PRIMJENA HIPERIMUNOG ANTI-D IMUNOGLOBULINA

KOD RHD NEGATIVNIH ŽENA U REPRODUKTIVNOM PERIODU

Hundrić Hašpl Željka, HZTM

Imuni odgovor na D antigen

Primarna imunizacija 0,5-1mL eritrocita 50% a ~100mL eritrocita 85%

imunizacija Jači stimulacijski učinak ccDEE (23000-31000) u

odnosu na CcDee (9900-14000) fenotip Polagani razvoj protutijela od 4 tjedna do 5 mjeseci

Sekundarna imunizacija Dostatno 0,05 mL eritrocita Isti stimulacijski učinak ccDEE (23000-31000) i

CcDee (9900-14000) fenotip Nagli razvoj protutijela unutar 48 sati, maksimum

unutar 3 tjedna

Anti-D protutijela

Karakteristike U cirkulaciji mogu biti prisutna 30 do 40 godina Količina im se u cirkulaciji ciklički mijenja u

intervalima od 7 dana Razlike u količini su 20 do 30%

Dugoživuće stanice pamćenja (doživotno)

Preporuka Ukoliko je moguće RhD negativne žene neovisno o

dobnoj grupi trebale bi biti transfundirane RhD negativnim pripravcima

Hiperimuni anti-D imunoglobulin

Humana plazma s visokom koncentracijom anti-D protutijela Jačina se određuje u internacionalnim jedinicama

1µg=5IU

Pakovanja 120µg(600 IU) 300µg(1500 IU) 1000µg(5000 IU)

300µg (1500 IU) dostatno za prevenciju imunizacije s:

15mL eritrocita (50 mL pune krvi)

Mehanizam djelovanja

AMIS (antibody-mediated immune supression)

Protutijelima uvjetovana imuna supresija

Hipoteza maskiranja epitopa D antigena (pro) Sposobnost prevencije imunizacije upravno je proporcionalna

količini anti-D protutijela vezanih na D antigen. Heyman i sur, J Immunol, 1984

Hipoteza maskiranja epitopa D antigena (kontra) Terapijska koncentracija anti-D protutijela nije dostatna za

saturaciju svih epitopa D antigena na fetalnim eritrocitima.

Brinc i sur, haematology, 2009

Mehanizam djelovanja

AMIS (antibody-mediated immune supression) Protutijelima uvjetovana imuna supresija

Hipoteza uklanjanja antigena (pro) Anti-D posreduje brzom uklanjanju D antigena vezivanjem na D

antigen, aktivacijom receptora makrofaga i poticanjem fagocitoze a posljedica je supresija B limfocita.

(Kumpel, Transfusion, 2006)

Hipoteza uklanjanja antigena (kontra) Odstranjivanje eritrocita u makrofagima nije dostatno za

prevenciju imunizacije jer i dendritične stanice fagocitiraju opsonizirane eritrocite, prezentiraju ih T limfocitima i jako potiču imuni odgovor.

Brinc i sur, Br J Haematol, 2007

Mehanizam djelovanja

AMIS (antibody-mediated immune supression) Protutijelima uvjetovana imuna supresija

Najnovija predložena hipoteza Nedostatak imunog odgovora nije uzrokovan aktivnom

supresijom T ili B limfocita anti-D protutijelima uzrokovan je blokadom T i B limfocita u prisustvu eritrocita

djelomično obloženih anti-D protutijelima. B limfociti se vezuju za kompleks anti-D+D Ag na eritrocitima B limfocitu se prezentira anti-D protutijelo, dok je D antigen

skriven Posljedica:

stvaranje nefunkcionalnih B limfocita koji sintiziraju protutijela s inhibitornim Fc peptidima pa je onemogućeno prepoznavanje D antigena

Brinc D i sur, Transfusion, 2010

Terapeutska doza je ≥20µg po 1mL eritrocita

Srednje vrijednosti farmakokinetike jedne im doze od 300µg

Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) = 37,1

ng/mL Tmax (Vrijeme potrebno da se postigne Cmax) = 5 dana T½ (eliminacijsko poluvrijeme) = 24,2

dana

Osjetljivost testova 1ng/mL

Farmakokinetika

Primjena u trudnoći

Fetomaternalno krvarenje

Normalna trudnoća 8 do 28 tjedan

trudnoće 13% hemoragija

29-40 tjedan trudnoće 26% hemoragija

Normalni poroid 40% hemoragija

Arteficijelni pobačaj 17% hemoragija

Spontani pobačaj 35% hemoragija

Količina fetalnih eritrocita u cirkulaciji majke 92% do 0,05 mL 5% > 0,05% 2% > 0,5mL 1% > 1mL

300µg(1500 IU) dostatno za 15mL eritrocita

Fetomaternalno krvarenje

Amniocenteza i koriocenteza 40 % hemoragija

3% > 0,5 mL eritrocita Carski rez

63% hemoragija 11% > 0,5 mL eritrocita

Ručno ljuštenje posteljice 64% hemoragija

12% > 5 mL eritrocita 0,003% > 30 mL

eritrocita

Truma abdomena trudnice, placentarni horioangiom, intapartarna manipulacija s placentom previjom

100% hemoragija

98% < 2 mL eritrocita 1% od 5 do15 mL

eritrocita 1% >15 mL eritrocita 0,003% % > 30 mL

eritrocita

Terapija hiperimunim anti-D imunoglobulinom

Ništa Prijeteći pobačaj s

bezbolnim slabim kratkotrajnim vaginalnim krvarenjem <12 tjedna trudnoće

Spontani pobačaj bez manipulacije <12 tjedana trudnoće

Doziranje 300µg unutar 72 sata Namjerni pobačaj <12 Spontani pobačaj >12

tjedna trudnoće Nakon mtrtvorođenčeta Nakon poroda

Doziranje unutar 72 sata Amniocenteza, perkutano uzorkovanje fetalne

krvi, koriocenteza, prijeteći pobačaj s krvarenjem i trauma abdomena >12 tjedana trudnoće svakih 12 tjedana do poroda→300µg

Zaštita prije poroda idealno 28 tjedan trudnoće →300µg

Placentarni horioangiom, intapartalna ručna manipulacija posteljicom, placenta previa →2x300µg

Doziranje nakon 72 sata Uz 50% učinkovitost moguća je

primjena unutar 10 dana od imunizacijskog poticaja

Na što treba obratiti pažnju

Nakon primjene hiperimunog anti-D imunoglobulina moguće je! Slabo pozitivan DAT novorođenčeta bez kliničke slike

HBN Pozitivan IAT trudnice od 28 tjedna trudnoće

titar anti-D protutijela kreće se od 1:2 do1:8 prisustvo anti-C, -E,-G, -Fy, -Jk i -S protutijela Pozitivan IAT 1-2 mjeseca nakon primljene terapije

titar veći od 1:8 moguća aloimunizacija I pored sumnje na aloimunizaciju potrebno je

primijeniti hiperimuni anti-D

Učinkovitost primjene hiperimunog anti-D imunoglobulina

Učestalost imu-niziranih trudnica;

N=2763%

RhD negativne trudnice 1991-1999

N=8968 Učestalost imu-niziranih trudnica

N=1461,5%

RhD negativne trudnice2000-2011

N=9895

Način primjene hiperimunog anti-D imunoglobulina kod imuniziranih trudnica

Re-dovita

primjena14%

Neredovita

primjena44%

Ništa

42%

Imunizirane trudnice1991-1999

N=276

Redovita primjena

28%

Neredovita primjena25%

Ništa47%

Imunizirane trudnice2000-2011

N=146

Razlozi još uvijek prisutnih imunizacija

Anti-D imunoglobulin nije primljen jer:

nije ordiniran: nakon pobačaja, terapeutskih

postupaka tijekom trudnoće, nakon poroda

nije se posumnjalo na fetomaternalno krvarenje 50% FMF nepoznati “tihi” neotkriveni uzroci

ordinirana je nedovoljna količina anti-D imunoglobulina

RhD antigen rodilje nije određen

FMH

Primjena u transfuzijskoj terapiji

Učešće transfuzijske terapije na RhD imunizacije

Samo

trudnoće87%

Samo

transfuzije2%

Trudnoće i transfuzije

11%

Imunizirane trudnice1994-1999

N=188

Samo

trudnoće85%

Samo

transfuzije3,4%

Trudnoće i transfuzije

13,4%

Imunizirane trudnice2000-2011

N=146

RhD nepodudarne transfuzije

Koncentrat trombocita Imunizacijski poticaj 0,01-0,05mL eritrocita

PRP koncentrati 0,4 mL eritrocita/1 doza

20% bolesnika anti-DCid J i sur, Transfusion, 2002.

BCP koncentrati 0,03 mL eritrocita/ 1pul Trombafereza 0,0004 mL eritrocita/ 1

terapijski koncentrat 0 do 3,8% bolesnika

anti-D

Cid J i sur, Transfusion, 2011

Terapija hiperimunim anti-D imunoglobulinom

Britanski standardi 50 µg dovoljno za 5 odraslih terapeutskih doza

trombocita transfundiranih tijekom 6 tjedana Žene u reproduktivnom periodu trebale bi dobivati RhD neg

trombocitne pripravke Ordinira se samo do kraja reproduktivnog razdoblja Broj trombocita < 30x109/L , ordiniranje terapije subkutano

FDA 300 µg štiti tijekom jedne hospitalizacije

Koncentrat trombocita

RhD nepodudarne transfuzije

30% osoba transfundiranih s RhD poz pripravcima anti-D

Frohn i sur, Transfusion, 2003.

22% neonkoloških bolesnika anti-D

13% neonkoloških bolesnika anti-D (filtrirani priprci)

Yazer i sur, Transfusion, 2007.

Koncentrat eritrocita Imunizacijski poticaj 0,01-0,05mL eritrocita

Terapija hiperimunim anti-D imunoglobulinom

Britanski standardi 25µg za 1mL koncentrata eritrocita

dvije ili više RhD pozitivnih doza Jednostruka eksangvinotransfuzija - redukcija 65-70% Dvostruka eksangvinotransfuzija - redukcija 85-90% Određivanje ostatne količine RhD pozitivnih eritrocita protočnim citometrom

FDA 20µg za 1mL koncentrata eritrocita

ne preporučuju davanje nakon transfuzije eritrocita Odviše velika količina (200 mL E=treba 4 000 µg= 13,3 pakovanja) nema znanstvene potvrde učinkovitosti Iznimka: mlada žena koja je primila samo do 200 mL

Koncentrat eritrocita

RhD nepodudarne transfuzije

Svježe smrznuta plazma dobivena: plazmaferezom

0,002 mL eritrocita ~ 200mL

Iz CPD krvnog pripravka 0,005 mL eritrocita

~ 200mL Učestalost imunizacija

Sporadični slučajevi

Svježe smrznuta plazma Imunizacijski poticaj 0,01-0,05mL eritrocita

Terapija hiperimunim anti-D imunoglobulinom

Britanski standardi i FDA Nije potrebno ordiniranje anti-D imunoglobulina

KOMENTAR Mogući imunizacijski poticaj samo sekundarnog

imunog odgovora Više od 5 doza SSP dobivenih plazmaferezom Više od 2 doze SSP dobivene iz CPD pripravka

300 µg štiti tijekom jedne hospitalizacije

Svježa smrznuta plazma

Učestalost anti-D protutijela uzrokovana nepodudarnim transfuzijama

Količina eritrocita u pripravcima

ABO krvna grupa pripravka

Dijagnoza Terapija Stres i/ili velika

količina RhD pozitivnih eritrocita inducira imunosupresiju

Razlika u učestalosti Razlozi razlika učestalosti

Muška

rci

Žene

(Tr)

Žene

(Tr+

Trud

)

Žene

(Tru

d)

Zdrav

i vol

onte

ri

Multip

are

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

30%

16%

27%

81%

20%

7%11%

21%

85% 85%

1991-19992000-2007Series3

DRAGI KOLEGEHVALA NA PAŽNJI