Presentación status epileptico

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL

ESTATUS EPILÉPTICO

Lizeth K. Barrera ClavijoResidente de Primer año

Farmacología Clínica

Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica

Universidad de La Sabana

Contexto Epidemiológico

Incidencia en EEUU: 50-200 mil casos por año (más frecuente durante la infancia).

Tasas de prevalencia en América Latina: con estudios publicados entre 1974 y 1998 mostró una amplia variabilidad 5,8 por 1 000 habitantes, hasta un máximo de 57 por 1 000 habitantes

Aproximadamente 1-5% de los epilépticos y 16% de los niños epilépticos presentarán status epiléptico en algún momento de su vida.

Contexto Epidemiológico

• SE Convulsivo:– Mortalidad:

• Alta hospitalaria: 9-21%

• A 30 días: 19-27%

• A 90 días 19%

– Morbilidad: • Secuelas cognitivas o neurológicas severas: 11-16%

• Deterioro estado funcional: 23-26%

• SE No convulsivo:– Mortalidad:

• Alta hospitalaria: 23-61%

• A 90 días: 39%

Definición

• Guía: 5 min o más de actividad convulsivaclínica continua y/o electrográfica óactividad convulsiva recurrente sinrecuperación entre convulsiones.

Definición y ClasificaciónSE Convulsivo

• Convulsiones asociadas amovimientos rítmicos de lasextremidades

• Hallazgos característicos de GCSE:

– Movimientos tónico-clónicos generalizados de las extremidades

– Alteración estado de consciencia

– Puede haber déficit neurológico focal en periodo post ictal

SE No Convulsivo

• Actividad convulsiva detectada en EEGsin hallazgos clínicos de GCSE

• Espectro semiológico no convulsivo:– Síntomas (+): agitación, agresión,

automatismos, llanto, delirium, risa excesiva,náuseas, vómito, nistagmos, psicosis.

– Síntomas (-): anorexia, afasia, mutismo,amnesia, catatonia, coma, confusión.

• Tiene 2 fenotipos:– Paciente confundido que se presenta a

urgencias con pronóstico relativamente buenoó con síndrome epiléptico crónico.

– Paciente con estado mental gravementeafectado, con o sin movimientos motores sutiles(contracciones musculares rítmicas odesviación ocular

Causas

• Procesos agudos:

– Alteraciones metabólicas: electrolitos, hipoglicemia, falla renal

– Infecciones SNC

– ACV

– Trauma

– Medicamentos: toxicidad, retiro de opioides, BZD, barbitúricos, noadherencia a tratamiento AC

– Hipoxia, paro cardiaco, encefalopatía hipertensiva

• Procesos crónicos:

– Epilepsia

– Abuso de OH: Intoxicación por etanol o síndrome de abstinencia

– Tumores SNC

Fisiopatología

Desequilibrio en sistema GABAérgico

Aumento de descargas neurales endógenas mediadas por Ca y Na

Desequilibrio en mecanismos excitatorios sinápticos mediados por Glutamato y Acetilcolina

Fisiopatología

Disminución de péptidos inhibitorios o anticonvulsivos endógenos: galanina

Aumento de péptidos pro convulsivantes: Sustancia P, neuroquininas, taquininas

Diagnóstico

Tratamiento

Objetivo primario: detener actividad convulsiva

clínica y electrográfica

Control definitivo de SE debe ser establecido en los

primeros 60 minutos de su comienzo

Estrategias:

A: Valoración y manejo de vía aérea

B: Garantizar respiración

C: Circulación acceso IV

Tratamiento farmacológico

Detectar causa de SE

Tratamiento

Tratamiento

• Terapia Inicial Emergente

– Benzodiacepinas

– Vía de administración:• IV: Lorazepam

• IM: Midazolam

• Rectal: Diazepam

– Estudios controlados evaluaron uso de Lorazepam vsDiazepam, Fenobarbital, Fenitoina y Midazolam IM

– Midazolam IM: Igual de efectivo a Lorazepam

Tratamiento

• Terapia de control Urgente

– El tratamiento con BZD de control urgente después de la administración de BDZ decorta acción se requiere en todos los pacientes con SE, a menos que la causainmediata del SE se conozca y sea corregida.

Tratamiento

Pacientes que respondieron aterapia inicial emergente y quetienen resolución del SE

Meta: lograr niveles terapéuticos de medicamentos anticonvulsivantes (MAC) y dar dosis de mantenimiento

Pacientes que NO respondieron aterapia inicial emergente

Meta: detener SE Fenitoína,valproato de Na, fenobarbital,infusión continua de midazolam

Pacientes con epilepsia conocida:Bolo de su MAC

Tratamiento

• Presentaciones incluidas en el POS:– Tabletas 1 mg

– Tabletas 2 mg

• Ampollas: 4 mg/ml

• Mecanismo de Acción:– BZD de corta acción

– Se une al sitio alostérico sobre los receptores GABA-A potencia actividad de GABA genera apertura de canales de Cl hiperpolarización

• Dosis: – 0.1 mg/kg IV, se puede repetir después de 5–10 min

• Categoría en Embarazo: DC15H10N2Cl2O2

Pka: 11.5

LORAZEPAM

(Ativan)

LORAZEPAM

(Ativan)

• Absorción:

– BD: 90%

– Comienzo de acción: 1-3 min (IV)

– Pico plasmático: VO: 2 horas; IM: < 3 horas

• Distribución:

– Unión a proteínas: 85-93%

– Vd: 1.3 L/Kg en adultos

• Metabolismo

– Conjugación con ácido glucorónido

• Excreción:

– Vida ½: 14 horas en adultos; IRC terminal: 18 horas

– Orina 88% (metabolitos inactivos); heces 7%.

FARMACOCINÉTICA:

• Interacciones mayores:

– Incremento acción sedante: Dexmedetomidina, BZD, etanol,fenobarbital, propofol

• Interacciones menores:– Omeprazol y Esomeprazol: aumenta niveles de Lorazepam por

disminución de su metabolismo (CYP2C19)

– Acetaminofén: Lorazepam disminuye niveles de acetaminofénporque aumenta su metabolismo (CYP2E1)

LORAZEPAM

(Ativan)

• Reacciones Adversas:

– Sedación

– Mareo

– Depresión respiratoria Propilenglicol

– Hipotensión

– Amnesia proceso de consolidación de memoria

– Desorientación

– Confusión

– Ataxia

– Astenia

LORAZEPAM

(Ativan)

GABA

MIDAZOLAM

(Dormicum)

C18H13CLFN3

Pka: 6.15

• Presentaciones incluidas en el POS:– Ampollas 1 mg/ml

– Ampollas 5 mg/5 ml

– Tabletas 7,5 mg

• Mecanismo de Acción:– BZD de corta acción


• Dosis: 0.2 mg/kg IM

• Categoría en Embarazo: C

• Absorción:

– BD: VO 40-50%; IM > 90%

– Comienzo de acción: 3-5 min (IV); 15-20 min (VO, IM)

– Pico plasmático: IM 30 min

• Distribución:

– Unión a proteínas: 97%

– Vd: 1.0 - 3.1 L/Kg en adultos

• Metabolismo

– Hepático: CYP3A4

– Metabolitos: 1-hidroximetilmidazolam

• Excreción:

– Vida ½: 2-6 horas

– Aclaramiento: 0.25-0.54 L/hr/kg

– Orina 90%; heces 2%.

MIDAZOLAM

(Dormicum)FARMACOCINÉTICA:

• Interacciones:

– Carbamazepina, Rifampicina, dexametasona, metilprednisolona:disminuye efecto de midazolam porque interactúa conmetabolismo de CYP3A4

– Claritromicina: aumenta efectos de midazolam por interacción demetabolismo de CYP3A4


MIDAZOLAM

(Dormicum)


– Bradipnea (23%)

– Apnea (15%)

– Dolor en sitio de aplicación (4-5%)

– Sedación

– Desorientación

– Confusión

GABA

MIDAZOLAM

(Dormicum)

DIAZEPAM

(Valium)• Presentaciones incluidas en el POS:

– Ampollas 5 mg/ml

– Tabletas 10 mg

– Cápsulas 5 y 10 mg

• Mecanismo de Acción:– BZD de acción prolongada


• Dosis: 0.15 mg/kg IV, máximo 10 mg/dosis, se puede

repetir después de 5 min.

• Categoría en Embarazo: D

C16H13CLN2O

PKb: 3.3

BD

• Absorción:

– BD: 90% Rectal

– Pico plasmático: VO: 30-90 min; Rectal: 5-90 min

• Distribución:


– Vd: 0.8-1 L/kg en adultos

• Metabolismo

– Hepático: CYP3A4, CYP2C19

– Metabolitos: N-desmetildiazepam, 3-hidroxdiazepam, oxazepam

• Excreción:


– Aclaramiento: 20-30 ml/min

– Orina

FARMACOCINÉTICA:

DIAZEPAM

(Valium)

• Interacciones:

– Claritromicina: aumenta niveles de diazepamCYP3A4


– Carbamazepina: disminuye niveles de diazepamCYP3A4

DIAZEPAM

(Valium)


– Euforia (3%)

– Ataxia (3%)

– Incoordinación (3%)

– Somnolencia (1%)

– Diarrea (4%)

– Hipotensión

– Depresión respiratoria

DIAZEPAM

(Valium)

FENITOÍNA

(Epamin)

C15H12N2O2

Pka: 8.3

• Presentaciones incluidas en el POS:– Ampollas 50 mg/ml

– Tabletas 100 mg

– Suspensión 125/5ml

• Mecanismo de Acción:– Bloquea canales de Na en las neuronas de la corteza cerebral motora

efecto sobre las corrientes de calcio. Inhibe la liberación de NT’sde AcH y Glutamato.

• Dosis: 20 mg/kg IV, se puede dar adicional 5–10 mg/kg

– Mantenimiento 100 mg IV/VO cada 6-8 horas

– Rango terapéutico: 10-20 mcg/L (total) o 1-2 mcg/L(medicamento libre)


• Absorción:

– BD: varía según manufactura

– Comienzo de acción: 0.5 – 1 Hora (IV); 2-24 horas (VO con dosis de carga)

– Pico plasmático: 1.5 – 3 horas

• Distribución:


– Vd: 0.6-0.7 L/kg en adultos

• Metabolismo

– Hepático Citocromo P450 CYP2C9

– Inductor de CYP3A4

• Excreción:

– Vida ½: 10-15 Horas IV; 22 horas en adultos VO

– Orina

FARMACOCINÉTICA:

FENITOÍNA

(Epamin)

INTERACCIONES:

Es inductor de casi todas las isoenzimas microsomales del citocromo

hepático P450, en particular las CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9

y CYP2C19 acelera metabolismo de los fármacos

Amiodarona, atorvastatina, Clopidogrel CYP3A4

Carvedilol, Metoprolol CYP2D6

Acetaminofén CYP1A2

Losartán, Valsartán, ibuprofeno CYP2C9

Warfarina, Omeprazol CYP 2C19

RAM’S: Fatiga, ataxia, cefalea, ansiedad, vértigo, hipotensión, arritmias,

toxicidad local en sitio de infusión (extravasación?)

FENITOÍNA

(Epamin)

FENOBARBITAL

C12H12N2O3

Pka: 7.5

• Presentaciones incluidas en el POS:– Ampollas 40 y 200 mg/ml

– Tabletas 10, 15, 50 y 100 mg

• Mecanismo de Acción:– Actúan uniéndose al receptor GABAA facilitando la

neurotransmisión inhibidora.

• Dosis: 20 mg/kg IV, se puede dar adicional 5–10 mg/kg


• Absorción:

– BD: 70-90%

– Comienzo de acción: 5 min IV

– Pico plasmático: 8 horas VO

– Rango terapéutico por VO: 3-4 semanas 10-40 mcg/ml

• Distribución:


– Vd: 0.5 L/kg en adultos

• Metabolismo

– Hepático Citocromo P450 induce CYP1A2, CYP2C6, CYP2C19, CYP2C9/10, CYP3A4

• Excreción:


– Orina

FARMACOCINÉTICA:

FENOBARBITAL

• Interacciones:

– Warfarina: CYP3A4 disminuye actividad anticoagulante

– Hidrocortosona-Dexametasona: aumenta metabolismo de corticoides por inducciónde CYP2D6, CYP3A4

– Doxiciclina: Fenobarbital disminuye la vida media, ya que induce CYP3A4

– BZD, etanol, antihistamínicos H1 efectos aditivos depresivos


– Depresión respiratoria IV

– Ataxia

– Mareo

– Disartria

– Cefalea

FENOBARBITAL

ÁCIDO VALPROICO

(Depakene)

• Presentaciones incluidas en el POS:– Tabletas 200 y 400 mg

– Jarabe 250 mg/5 ml

• Mecanismo de Acción:– Aumenta niveles de GABA en receptores postsinápticos

– Inhibe canales de Na y Ca.

• Dosis: : 20–40 mg/kg IV, puede darse adicional de 20 mg/kg


C8H16O2

Pka: 4.8

• Absorción:

– BD: 81-89%

– Pico plasmático: 2 horas VO

• Distribución:


– Vd: 0,15 a 0,29 L/kg

• Metabolismo

– Hepático: oxidación mitocondrial

– CYP2C9, CYP2A6, CYP2B6

• Excreción:


– Orina 30-50%

FARMACOCINÉTICA:

ÁCIDO VALPROICO

(Depakene)

• Interacciones:

– Warfarina: CYP2C9 disminuye actividad anticoagulante

– Depresión SNC: Dexmedetomidina, BZD, etanol, fenobarbital

– Fenitoína: compiten por la unión a proteínastoxicidad por fenitoína

– Disminuye metabolismo de AINES inhibición de CYP2C9

– Disminuye metabolismo de ARA II inhibición de CYP2C9


– Náuseas (31%)

– Cefalea (< 31%)

– Trombocitopenia (26-30%) por supresión en médula ósea, efecto tóxico en precursores hematopoyéticos

– Alopecia (24%) ocurre porque el 85% de los pelos está en Fase Anágeno (índice mitótico alto y más sensible a noxas)

ÁCIDO VALPROICO

(Depakene)

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Presentación status epileptico