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Dra. Pilar Martín Escudero Escuela Profesional de Medicina de la Educación Física y el Deporte
Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid
UCM www.pilarmartinescudero.es
ESTEROIDES
2015
1. AGENTES ANABOLIIZANTES: 2. HORMONAS PEPTIDICAS Y FACTORES DE
CRECIMIENTO Y SUSTANCIAS AFINES: 3.- BETA 2 AGONISTAS: 4.- MODULADORES DE HORMONAS Y DEL
METABOLISMO: 5.- DIURETICOS Y OTROS AGENTES ENMASCARANTES: 6.- MANIPULACION DE LA SANGRE Y DE
COMPONENTES SANGUÍNEOS: 7.- MANIPULACIÓN QUÍMICA Y FÍSICA: 8.- DOPAJE GENETICO:
SUSTANCIAS PROHIBIDAS
METODOS PROHIBIDOS
Lista de sustancias prohibidas AMA 2015 (Tanto en Competición como Entrenamiento)
1. AGENTES ANABOLICOS: EXÓGENOS: ENDÓGENOS:
T/E relación mayor de (4) Se tiende a buscar perfil esteroideo
OTROS: Clenbuterol, moduladores selectivos del receptor de andrógeno (SARMs), tibolona, zeranol, zilpaterol.
Lista dLista de sustancias prohibidas AMA 2015 (Tanto en Competición como Entrenamiento)
1-androstenediol (5α-androst-1-en-3β,17β-diol); 1-androstenediona (5α-androst-1-en-3,17-diona); bolandiol (estr-4-en-3β,17β-diol); bolasterona; boldenona; boldiona (androsta-1,4-dieno-3,17-diona); calusterona; clostebol; danazol ([1,2]oxazolo[4',5':2,3]pregna-4-en-20-in-17 α -ol); dehidroclorometiltestosterona (4-cloro-17β-hidroxi-17α-metilandrosta-1,4-dien-3-ona); desoximetiltestosterona (17α-metil-5α-androst-2-en-17β-ol); drostanolona; estanozolol; estenbolona; etilestrenol (19-norpregna-4-en-17 α-ol); fluoximesterona; formebolona; furazabol (17α-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3',4':2,3]-5α-androstan-17β-ol); gestrinona; 4-hidroxitestosterona (4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona); mestanolona; mesterolona; metandienona (17β-hidroxi-17α-metilandrosta-1,4-dien-3-ona); metandriol; metasterona (17β-hidroxi 2α, 17α-dimetil-5α-androstan-3-ona-); metenolona; metildienolona (17β-hidroxi-17α-metilestra-4,9-dien-3-ona); metil-1-testosterona (17β-hidroxi-17α-metil-5α-androst-1-en-3-ona); metilnortestosterona (17β-hidroxi-17α-metilestr-4-en-3-ona); metiltestosterona; metribolona (metiltrienolona, 17β-hidroxi-17α-metilestra-4,9,11-trien-3-ona); mibolerona; nandrolona; 19-norandrostendiona (ester-4-en-3,17-diona); norboletona; norclostebol; noretandrolona; oxabolona; oxandrolona; oximesterona; oximetolona; prostanozol (17β-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]-1'H-pirazolo[3,4:2,3]-5α-androstan); quimbolona; 1-testosterona (17β-hidroxi-5α-androst-1-en-3-ona); tetrahidrogestrinona (17-hidroxi-18a-homo-19-nor-17α pregna-4,9,11-trien -3-ona); trembolona (17β-hidroxiestr-4,9,11-trien-3-ona); y otras sustancias con estructura química o efectos biológicos similares.
androstendiol (androst-5-en-3β,17β-diol); androstendiona (androst-4-en-3,17-diona); dihidrotestosterona (17β-hidroxi-5α-androstan-3-ona); prasterona (dehidroepiandrosterona, DHEA, 3β-hidroxiandrost-5-en-17-ona); testosterona y sus metabolitos e isómeros, que incluyen pero no se limitan a: 5α-androstan-3α,17α-diol; 5α-androstan-3α,17β-diol; 5α-androstan-3β,17α-diol; 5α-androstan-3β,17β-diol; androst-4-en-3α,17α-diol; androst-4-en-3α,17β-diol; androst-4-en-3β,17α-diol; androst-5-en-3α,17α-diol; androst-5-en-3α,17β-diol; androst-5-en-3β,17α-diol; 4-androstendiol (androst-4-en-3β,17β-diol); 5-androstendiona (androst-5-en-3,17-diona); epi-dihidrotestosterona; epitestosterona; etiocolanolona; 3α-hidroxi-5α-androstan-17-ona; 3β-hidroxi-5α-androstan-17-ona; 7 α -hidroxi-DHEA; 7 β -hidroxi-DHEA; 7-ceto-DHEA;19-norandrosterona; 19-noretiocolanolona.
• El conocimiento de su empleo en el Deporte se remonta a los
años cincuenta. • Si bien hasta la década de los ochenta no pudo ser detectado
en el laboratorio. • Muy extendido su uso entre los deportistas de fuerza. • El año 2000, fue denominado “El año de la Nandrolona” Aparte del Canadiense Ben Jhonson, Linford Christie, los
también británicos Walker y Cadigan, la plusmarquista Griega de los 10.00 m. Alejandra Tziuouti, el Americano C.J.Hunter esposo de Marion Jones, etc. fueron atletas en los que se demostró su utilización.
Historia de los esteroides:
Historia del dopaje por esteroides:
En la Edad Antigua (Grecia), los atletas olímpicos, tomaban la testosterona extraída de la orina de animales, antes de las competiciones e incluso durante épocas prolongadas antes de la competición.
A principios del siglo XX, los científicos empiezan a producir las primeras inyecciones experimentales de andrógenos obtenidas a través de la filtración de grandes cantidades de orina o extrayendo testosterona de los testículos de los animales.
En 1930, se sintetiza por primera vez la Testosterona y alteran su estructura molecular variando su actividad androgénica,
estrogénica y anabólica, lo que indirectamente produce un aumento de su interés sobre su uso terapéutico y su aplicación en
el deporte. Esto facilitó el desarrollo de esteroides con alta actividad anabólica y muy poca actividad
androgénica/estrogénica.
www.nida.nih.gov/InfoFacts/Steroids-Sp.html
En 1935 Ruzicka, junto con Butenandt compusieron el primer grupo de sintéticos de la testosterona. El descubrimiento tuvo tanto impacto, que tanto Butenandt como Ruzicka en 1939 fueron galardonados con el Premio Nobel por su trabajo en química. A mediados de 1950, ya se habían producido más de 1000 análogos de la testosterona, nandrolona y dihidrotestosterona, pero ninguno probó ser un compuesto puramente anabólico.
En los juegos olímpicos de Seúl en el año 1988, se descubrió que Ben Johnson había consumido esteroides anabólicos como parte de su entrenamiento. Fue
despojado de su oro y se convierte en un punto de ejemplo para muchos como el principio del fin al uso de esteroides en el deporte
George M. Astaphan, “trabajó” con él y también con otro grupo de atletas canadienses que también dieron positivos como:
M. MacKoy, Desai Williams y Angella Issajenko entre otros.
El Médico que dopó a Ben Johnson
Durante los años 90 hasta el 2000 se incrementa la lucha contra el dopaje y en el año 1999, se crea la WADA. En el año 2005 se observa que el 43% de los
resultados adversos en los controles de dopaje corresponden a esteroides anabolizantes, siendo los más predominantes testosterona, nandrolona y
estanozolol.
A partir del año 2000 se empieza a tenerse en cuenta la relación Testosterona/Epitestosterona. Que en un primer momento era de seis y luego
fue de cuatro.
Administración y Preparados. • La administración es por vía oral, parches
subcutáneos o parenteral. • La duración de los efectos varía en función
de la dosis y la forma de administración. • Desde las 24 hasta las 72 h. • O entre las 3 y 6 semanas.
• Los efectos de preparados “depot” pueden
llegar hasta los 3-4 meses.
• Hay “Ciclos de carga” y de “Limpieza o lavado” alternativos.
Empleo Terapéutico y Contraindicaciones
Indicaciones Terapéuticas
• Deficiencias de Testosterona • Osteoporosis.
Contraindicaciones.
• Cáncer de Próstata. • Enfermedades Hepáticas. • Embarazo. • Nefrosis. • Cáncer de mama
Características Químicas:
Esteroides Androgénicos
(Producidos en el Ovario,
Testículo y Corteza Suprarrenal)
• Testosterona. • Dehidro-testosterona. • Nandrolona.
Su control secretorio se efectúa en la hipófisis.
Bioquímica:
• La transformación de
Testost. y D.H. Testost. a Nandrolona es hepática.
• Esta es la 19-Nortestosterona, que carece del grupo metilo en el carbono 19.
• La eliminación se hace por vía renal en forma de 17 cetosteroides.
14
Modificaciones de los esteroides
Testosterona: Androst-4-en 17b ol 3 ona
12
3
45
6
7
89
10
11
12
13
1415
16
17
18
19
A B
C D
O
O H Dotar actividad vía oral.
O
OH
Metiltest.: 17 a metil androst-4-en 17b ol 3 ona
Disminuir en el efecto androgenico
O
OH
Nandrolona: estran-4-en 17b ol 3 ona
Enmascarar.
1-Metiltest.: 17 a metil androst-1,4-dien 17b ol 3 ona
O
O H
Prolongar el efecto anabolizante.
CH3
OH
HNH
N
Estanozolol
Efectos que producen estas modificaciones bioquímicas
15
Pregnenolona
PERFIL ESTEROIDEO: Biosíntesis de esteroides endógenos.
OH
Colesterol
5-Androsten 3β,17β-diol
O H
O H
5α DHT 5β DHT
OH
OH
O H
O H
Testosterona
C H 3
C H 3
O
O H
Epitestosterona C H 3
C H 3
O
O H
17α-Hidroxipregnenolona
DHEA
O H
O
DHEA
Androsterona Etiocolanolona
OH
O
HOH
O
HOH
OH
HOH
OH
H
5α-Androstan-3α,17β-diol 5β-Androstan-3α,17β-diol
O
O4-Androstendiona
UGT2B17
UGT2B15
UGT2B7
UGT2A1
UGT2B7
UGT2B7
UGT2B7
UGT2B1
UGT2A1
UGT2A1
UGT2A1
UGT2A1
UGT2B15
UGT2B17
UGT2B17
UGT2B17
UGT2B7
16
Factores que influyen en el Perfil Esteroideo.
DHEA [A], [Etio], [3α,5-ciclo-DHEA] , [5-androsten-3β,17β-diol], [DHEA]
DHT [DHT], [5αA], [A], DHT/Etio, DHT/E, 5αA/5βA, A/Etio
4 ANDROSTENDIONA [T], [E], [A], [Etio], [DHT], (T/E)
5 ANDROSTENDIOL [T], [E], [A], [DHT], (T/E), LH
EPITESTOSTERONA [ Epi ], (T/E)
TESTOSTERONA (gel) [ T ], [5αA], (T/E), (5αA/E), (A/E) [E], LH
TESTOSTERONA (oral o inyectada) [ T ],(T/E) A/T
OTROS Supresión del perfil esteroideo (Ej. Probenecida, Ketoconazol) Etanol: [T], (T/E) [A], (A/T) Anticonceptivos orales: (T/E) [E] Actividad bacteriana: 5α-Androstandiona y 5β-Androstandiona [T]libre, (T/E)
17
Procedimientos de control para esteroides endógenos.
La caracterización del perfil esteroideo en el ámbito del control del dopaje se lleva a cabo con técnicas de alta selectividad, como es la cromatografía de gases acoplada con la espectrometría de masas.
Inicialmente se determina la concentración de ciertos compuestos característicos y algunas relaciones entre ellos.
La Agencia Mundial Antidopaje establece los siguientes criterios de evaluación para determinar que el resultado puede ser NO NEGATIVO:
O H
O DHEA
C H 3
C H 3
O
O H Testosterona
C H 3
C H 3
O
O H
Epitestosterona
O H
O H
5α DHT
OH
O
H
Androsterona
OH
O
HEtiocolanolona
OH
OH
H5β-Androstan-3α,17β-diol
OH
OH
H
5α-Androstan-3α,17β-diol
Relaciones: T/E, A/Etio, 5aDiol/5bDiol, A/T, A/E y 5aDiol/E
• T/E > 4. •Concentración Eti ó A > 10000 ng/ml. •Concentración T ó E > 200 ng/ml. •Concentración DHEA > 100 ng/ml..
CRITERIOS VIGENTES: TD2004EAAS
Seguimiento longitudinal del deportista.
Análisis de la muestra mediante cromatografía de gases con celda de combustión y espectrometría de masas de relaciones isotópicas (GC/C/IRMS), para la confirmación de aportes exógenos de esteroides.
De modo, que en caso de que se cumplan alguno de estos criterios (muestras sospechosas), se pueden requerir posteriores investigaciones tales como:
EFECTOS SECUNDARIOS DEL USO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES:
EFECTOS SECUNDARIOS DEL USO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES:
EFECTOS SECUNDARIOS DEL USO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES:
Efectos en la Mujer
CLINICA. • Acné. • Hirsutismo. • Voz Ronca. • Caída de cabello. • Hipertrofia del Clítoris. • Disminución de las mamas. • Masculinización. • E idénticos efectos negativos
a nivel hepático y cardíaco que en el varón.
Aumento de Musculación en la mujer
en el Deporte.
EFECTOS SECUNDARIOS DEL USO DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES:
Efectos Clínicos:
Efectos Androgénicos y efectos
Anabolizantes. • Invierte el efecto catabólico tras el ejercicio intenso. • Aumenta la masa y la fuerza
muscular.
• Disminuye la sensación de fatiga.
• Aumenta la lipólisis y la agresividad competitiva.
• Eleva el hematocrito y la liberación de la GH.
Efectos Androgénicos:
• Favorece la aparición de los caracteres sex. secundarios
• En el niño produce el cierre precoz de los cartílagos de crecimiento,(Dismin. Talla).
• Hiperplasia prostática. • Alopecia Androgénica. • Aumento de la coagulación. • Disminuye el HDL. • Presenta toxicidad hepática. • Produce Hipogonadismo y
Ginecomastia. • Hipertrofia Miocárdica.
Esteroides Anabolizantes:
EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos secundarios de los esteroides anabolizantes son distintos en el hombre que en la mujer.
Desde cuadros leves y reversibles
hasta procesos muy graves que afectan a la vida del sujeto.
Los efectos secundarios de los Esteroides anabolizantes:
• Riesgo de lesiones neoplásicas
en hígado, páncreas y próstata.
• Alteraciones en el metabolismo de fijación del calcio y que afectan a los cartílagos de crecimiento de los adolescentes.
Alteraciones Metabólicas:
Ciertas disfunciones a nivel
metabólico alteran las fracciones de colesterol y triglicéridos.
También los efectos pueden repercutir negativamente en el área psíquica: cambios del carácter inicialmente y cuadros psicopáticos posteriormente.
El Desarrollo Muscular:
• Uno de los elemento más apreciables a simple vista es la hipertrofia de la masa muscular.
• La generación de la actividad de la mitocondria muscular mediante la adicción de los esteroides anabolizantes determina un incremento en la masa o del volumen.
• La Próstata, glándula de secreción interna y externa se localiza en torno a la uretra, a la salida de esta de la vejiga urinaria. Por efecto de los esteroides anabolizantes experimenta inicialmente un aumento de tamaño + 40 gr.(incremento de testosterona).
• Posteriormente este aumento genera la elevación del PSA en varones jóvenes (30-40 años).
• Y el riesgo de aparición de adenocarcinoma, generalmente en la zona periférica de la glándula.
El Cáncer de Próstata:
Florence Grifith (Murió a los 38 años de un ataque
cardiaco...anabolizantes.?)
Florence Griffith falleció el 1 de septiembre de 1998 en su casa de Misión Viejo, California, mientras dormía. La causa oficial de su muerte fue asfixia (con una almohada), tras sufrir una apoplejía.
Su temprana muerte disparó los rumores de que se debió al consumo de sustancias dopantes durante su carrera (un rumor que siempre la persiguió por su extraordinaria musculatura),
aunque según la autopsia, Griffith sufría un mal congénito en el cerebro que le causó la apoplejía.
Detección:
• Se detecta en muestras biológicas de orina.
• La producción endógena obliga a la valoración cuantitativa.
Nandrolona. • Dosis máximas de 2 mg.
Para varones y 5 para mujeres.
Testosterona. • Cociente Testosterona/
Epitestosterona superior a 4.
F.Belinchón. Escu.M.E.Física y Deportes.
Los Análisis por Sorpresa.
Criterios Actuales.
• Tomas de muestras fuera de competición “Por sorpresa”.
• Evitando así la táctica de los ciclos de “limpieza” o “aclaramiento”.
• El caballo de batalla de la llamada secreción endógena obliga a la toma seriada de muestras.
• Y aún así siguen las dudas... (Caso Gurpegui en el club
Atlético de Bilbao).
37
Procedimientos de control para esteroides endógenos.
La caracterización del perfil esteroideo en el ámbito del control del dopaje se lleva a cabo con técnicas de alta selectividad, como es la cromatografía de gases acoplada con la espectrometría de masas.
Inicialmente se determina la concentración de ciertos compuestos característicos y algunas relaciones entre ellos.
La Agencia Mundial Antidopaje establece los siguientes criterios de evaluación para determinar que el resultado puede ser NO NEGATIVO:
O H
O DHEA
C H 3
C H 3
O
O H Testosterona
C H 3
C H 3
O
O H
Epitestosterona
O H
O H
5α DHT
OH
O
H
Androsterona
OH
O
HEtiocolanolona
OH
OH
H5β-Androstan-3α,17β-diol
OH
OH
H
5α-Androstan-3α,17β-diol
Relaciones: T/E, A/Etio, 5aDiol/5bDiol, A/T, A/E y 5aDiol/E
• T/E > 4. •Concentración Eti ó A > 10000 ng/ml. •Concentración T ó E > 200 ng/ml. •Concentración DHEA > 100 ng/ml..
CRITERIOS VIGENTES: TD2004EAAS
Seguimiento longitudinal del deportista.
Análisis de la muestra mediante cromatografía de gases con celda de combustión y espectrometría de masas de relaciones isotópicas (GC/C/IRMS), para la confirmación de aportes exógenos de esteroides.
De modo, que en caso de que se cumplan alguno de estos criterios (muestras sospechosas), se pueden requerir posteriores investigaciones tales como:
El Fisioculturismo:
• Un deportes donde resulta evidente y casi obvio este empleo es en el Fisioculturismo.
• Los volumen de
masa muscular obtenida y la definición. son impensables con una simple rutina de trabajo de pesas en el gimnasio
La Mujer y el Fisioculturismo:
• Al igual que en el varón en el caso de la mujer el empleo similar de estrategias encaminadas a incrementar la masa muscular determina una imagen amén que virilizada, la presencia de un desarrollo muscular que nada tiene que ver con el somatotipo de la mujer.
F.Belinchón. 41 Escu.M.E.Física y Deportes.
Los más Populares:
• Clostebol. • Clembuterol. • Fluoximesterona. • Metandienona. • Nandrolona. • Norethandrolona. • Oximesterona. • Stanozolol. • Testosterona.
• Decanoato de Nandrolona. • Fenpropionato Nandrolona. • Ciclopentilpropionato de
Testosterona. • Cipionato de Testosterona. • Enantato de Testosterona. • Propionato de Testosterona.
DECADURABOLIN 50 (Decanoato de Nandrolona)
WINSTROL
Farmacocinética de los esteroides (1):
Farmacocinética de los esteroides (2): 1.- Las preparaciones de testosterona oral, bucal , inyectables , implantables subdérmica y transdérmicos están disponible para uso clínico . La mejor preparación es la que sustituye a los niveles séricos de testosterona en lo más cercano a las concentraciones fisiológicas como sea posible. 2.- La administración oral de los resultados de la preparación de undecanoato de testosterona disponibles actualmente en alta interindividual y la variabilidad intraindividual de los valores séricos de testosterona . 3.- Administración bucal diaria o dos veces al día de las tabletas de testosterona aumenta la testosterona sérica a el rango normal . La aceptabilidad de este formulario de solicitud aún no se ha determinado . 4.- La testosterona disponible ésteres para inyección intramuscular ( propionato de testosterona , enantato de testosterona, cipionato de testosterona, testosterona ciclohexanocarboxilato ) siguen siendo ampliamente utilizado pero subóptima para el tratamiento del hipogonadismo masculino . Las dosis y la inyección intervalos de uso más frecuente en cabeza clínica rubricar los niveles de testosterona suprafisiológicas y valores subnormales antes de la siguiente inyección . Para obtener las concentraciones séricas de testosterona de forma continua en el rango normal , pequeñas dosis inaceptablemente frecuentes tendrían que ser inyectado . 5.- La inyección intramuscular de 1000 mg de undecanoato de testosterona para hombres con hipogonadismo mantiene los niveles séricos de testosterona dentro del rango normal para un máximo de 12 semanas . Recientemente aprobado para uso clínico , el undecanoato de testosterona por vía intramuscular se convertirá en una preparación valiosa para la terapia de sustitución de depósito de hipogonadismo masculino y para la contracepción masculina . 6.-Un único procedimiento de implantación de gránulos de testosterona proporciona los niveles séricos de testosterona en el rango normal para un máximo de seis meses. Extrusión de pellets se produce en aproximadamente el 10 % de la implantación procedimientos . Debido al efecto de larga duración y el inconveniente de la eliminación , preferiblemente gránulos debe ser utilizado por hombres en los que los efectos beneficiosos y la tolerancia para el reemplazo de andrógenos La terapia ya ha sido establecida. 7.- La inyección subcutánea de microcápsulas de testosterona en hombres con hipogonadismo aumenta en suero los niveles de testosterona en el rango normal de cinco a siete semanas . Una desventaja de la formulación de microcápsulas de testosterona parece ser la liberación por reventamiento inicial de testosterona . 8.- La aplicación transdérmica de testosterona en parches escrotal o no escrotal aumenta los niveles séricos de la testosterona en el rango normal e incluso imita la testosterona circadiano fisiológico ritmo. Los parches de testosterona no escrotales causan irritaciones de la piel hasta en el 60 % de los pacientes , o fuerza tener problemas de adherencia . 9.- La administración diaria de gel de testosterona aumenta los niveles séricos de testosterona en hipogonadismo los pacientes dependiendo de la dosis a la gama normal. La aceptabilidad del gel es alta y se ha convertido una terapia estándar de reemplazo en los primeros años después de su aprobación .
Ciclos de esteroides: Para usuarios intermedios
Semana del ciclo Proviron mg / día
Boldenona mg / semana
Winstrol mg / EOD
Nolvadex mg / dia
Clomid mg / día
HCG U.I / E3D
1 400
2 50 400 10
3 50 400 10
4 50 300 10
5 50 300 50 10
6 50 300 50 10
7 50 200 50 10
8 50 200 50 10
9 50 10 1000
10 50 10 1000
11 30 100
12 20 50
13 20 50
Ciclos de esteroides: Para mujeres
Semana Oxandrolona (mg/ED) Primobolan (mg/sem) Winstrol Oral (mg/ED) Clomid (mg/ED)
1 10 50 - -
2 10 50 - -
3 10 50 8 -
4 10 50 8 -
5 10 50 8 -
6 10 50 8 -
7 - 50 8 -
8 - 50 8 -
9 - - - 25
Ciclos de esteroides: Para masa
Semana del ciclo
Boldenona mg / semana
Sustanon mg / semana
Dianabol mg / día
Proviron mg / diá
Nolvadex mg / día
Liv 52 tab / día
Serophene mg / día
HCG U.I / semana
1 200 250 25 6 2 250 250 25 25 10 6 3 300 500 30 25 20 9 4 350 500 30 50 20 9 5 350 500 30 50 20 9 6 250 500 30 50 20 9 7 200 500 30 50 20 9 8 100 250 25 50 20 9 9 25 20 9
10 25 10 9 100
2500
11 50
2500
12 50
2500
Medidas Coordinadas.
• Análisis con muestras sanguíneas.
• Controles por Sorpresa fuera de Competición.
• Concienciación o Educación Antidoping en la población deportista desde su inicio.
• Actuación conjunta a nivel Internacional WADA, CIO, Gobiernos. • Implicación de los Estados y modificaciones del Código Penal.
• Detección precoz e inmediata de nuevas sustancias enmascarantes como la
DMT Desoximetiltestosterona.
• Tener en cuenta la raza y la delección genética:
Resumen:
4.- MODULADORES DE HORMONAS Y DEL METABOLISMO:
Lista de sustancias prohibidas AMA 2015 (Tanto en Competición como Entrenamiento)
1. Inhibidores de la aromatasa, que incluyen pero no se limitan a: aminoglutetimida, androsta-1,4,6-trien-3,17-diona (androstatriendiona), 4-androsten-3,6,17 triona (6-oxo), anastrozol, exemestano, formestano, letrozol, testolactona.
2. Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMs), que incluyen pero no se limitan a: raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno.
3. Otras sustancias antiestrogénicas, que incluyen pero no se limitan a: clomifeno,
ciclofenil, fulvestrant. 4. Agentes modificadores de la(s) funcion(es) de la miostatina, que incluyen pero no se
limitan a: inhibidores de miostatina. 5. Moduladores Metabolicos: a) Insulinas b) Agonistas del Receptor Activado por Proliferadores de Peroxisomas δ (PPARδ) (p.ej.
GW 1516) y los agonistas del eje PPARδ-proteína kinasa activada por la AMP (AMPK) (p.ej. AICAR).
HAVOC: prohormonas
Las prohormonas ejercen sus efectos a través de muchos mecanismos diferentes, pero el más importante para la gente que considere su uso es su influencia sobre los receptores androgénicos, estrogénicos y progestogénicos del cuerpo. Se piensa que estos receptores son los principales mediadores de los efectos de las prohormonas, siendo el resto de vías de secundaria importancia. Las prohormonas, al igual que los esteroides anabólicos, son agonistas de los andrógenos, lo que significa que funcionan a través de los receptores androgénicos. Un agonista potente del receptor androgénico implica que los efectos relacionados con la hormona masculina testosterona serán especialmente prominentes. Esto incluye agresividad y motivación aumentadas, mayor impulso sexual, y características “macho alfa” en general, así como un riesgo aumentado de efectos secundarios relacionados con niveles altos de andrógenos como mayor susceptibilidad, pérdida del cabello y acné, aunque estos efectos secundarios son muy individuales y dependen de cada persona. Usualmente suelen ser un problema sólo para los que ya son propensos a este tipo de problemas. Debido a estos efectos androgénicos las hormonas pueden producir notables ganancias en fuerza y masa muscular, y un efecto “endurecedor” en los músculos, de modo que estos parecen más densos y sólidos. Las prohormonas que no se convierten a estrógenos, como Epistane o Havoc de RPN, suelen proporcionar este tipo de ganancias musculares sin retención de agua.
1,- Halodrol- 50(4-chloro-17a-methyl-1,4-diene-3,17 diol). 2,-Havoc/Epistane (2a-3a-epithio-17a-methyl-5a-androstan-17b-ol). 3,-Delta 2 (Delta-2 Androstenone),etc…
Influencia de la genética en el perfil esteroideo del deportista. Aplicaciones y consecuencias
MICINN I+D DEP2009-14788-C03-01 (subprograma DEPO)
• El marcador principal del consumo de prohormonas de testosterona es la relación urinaria de concentraciones entre testosterona/epitestosterona (T/E), cuando el valor es superior a 4, se considera que ha podido ocurrir una administración exógena. Agencia Mundial Antidopaje (WADA-AMA) Mayo 2004
• UGT2B7, UGT2B15 y UGT2B17 son los principales
catalizadores de la glucuronización de andrógenos y sus metabólitos en el ser humano.
Introducción
Glucuronidación.- La reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta enzima.
UGT2B17: la mayor enzima para la glucuronización de la testosterona
Será posible que el perfil esteroideo en deportistas tenga relación con parámetros fisiológicos y genéticos.
Se podrán desarrollar de modelos matemáticos para la determinación de niveles umbrales de esteroides en control de dopaje.
MICINN I+D DEP2009-14788-C03-01/02/03 (subprograma DEPO)
AEA-LCD: D. J. A. Muñóz-Guerra Revilla, Dña S. Vargas Gª-Tenorio, Dña E. Serrano Garde, Dña A. B. Soldevilla. EPMD: D Francisco Miguel Tobal, Dña Pilar Martín Escudero, Dña Mercedes Galindo Canales UAI-UG_HCSC: Dña. Cristina Fernández, Dña Náyade del Prado, D. Manuel Enrique Fuentes Ferrer, Dña. Laura Barreales Tolosa, Dña. Sara Cano Escudero. Dña. Mª Luisa Maestro de las Casas, Dña. Dña. Silvia Veganzones de Castro, Dña. Sara Rafael Fernández.
• Caracterizar el perfil esteroideo en deportistas y su relación con parámetros fisiológicos mediante la medición de la concentración en orina de: Testosterona, Epitestosterona, Androsterona, Etiocolanolona, Dehidrotestosterona y Dehidroepiandrosterona. Así mismo se medirá la variabilidad de una serie de relaciones entre anabolizantes (Testosterona / Epitestosterona) y la concentración de la hormona Hormona Luteneizante (LH) inductora de la síntesis de esteroides.
• Construir modelos matemáticos que permitan establecer intervalos de
confianza dentro del cual cualquier fluctuación de los parámetros característicos del perfil esteroideo será considera como “normal”.
• Estudio de la influencia genómica en la determinación del perfil esteroideo:
describir la frecuencia de aparición de la deleción polimórfica; UGT2B17. • Validar el modelo mediante el estudio longitudinal retrospectivo de
muestras de orina de deportistas de élite suministrados de modo anónimo por la Comisión de seguimiento y Salud del Deportista [CCSSD] dependiente del Consejo Superior de Deportes.
Objetivos:
• Estimar la prevalencia de las diferentes formas de
expresión del gen UGT2B17 en deportistas
• Estudiar como su mutación afecta a los valores urinarios del perfil esteroideo.
Objetivos principales:
• Cohorte prospectiva
• Ámbito: Población deportista, de 16 a 55 años, de ambos sexos y diferentes modalidades deportivas.
• Población muestreada: 141 deportistas estratificados por edades El tamaño de muestra se justifica por la variabiliadad observada en
muestras pilotos obtenidas en una población similar al conjunto de muestras que debe procesar el LCD durante un periodo de tiempo aproximado de tres meses, encontrándose una variación de la relación testosterona / epitestosterona de 0.15 con un nivel de confianza del 95% y un error de precisión de 0,01.
Diseño del estudio (1):
• Criterios de inclusión; deportistas sanos de 16 a 55 años de ambos sexos, de diferentes especialidades deportivas y que hayan firmado previamente al estudio un consentimiento informado de someterse a dicho estudio (los menores de 18 años dicho consentimiento será firmado por su tutor legal y por el mismo).
Diseño del estudio (2):
• Variables dependientes de estudio:
• Concentración en orina de • Testosterona • Epitestosterona,
• Testosterona /
Epitestosterona
Diseño del estudio (3):
Variables independientes: Cuestionario Edad, sexo, raza, estado
civil, nivel de estudios Números de horas de
entrenamiento día/semana, tipo de deporte realizado
Genéticos (polimorfismo de deleción UGT2B17)
Reclutamiento Contacto
Federaciones
Consentimiento escrito
Cuestionario Estudio nutricional
Estudio antropométrico
Muestra sanguínea (1 muestra, 15mml)
Parámetros sanguíneos, bioquímicos
Genética
Muestras orina 10 muestras
(50mm durante 48 horas consecutivas, respetando
el descanso nocturno). de 7 a 9h, 10 a 11h, de 13 a14h,
de 15 a 18h y de 21 a 22 h de cada día.
Seguimiento 3 meses (1 por mes)
LIAC-HCSC AEA-LCD
Base de datos anonimizada
• Informe de un Comité de Ética e Investigación Clínica independiente para la realización del estudio (HCSC).
• En todo momento los investigadores cumplieron con las normativas nacionales e internacionales de investigación en humanos y se aseguró el anonimato de los voluntarios sometidos a estudio y los datos solo son utilizados para los objetivos de este estudio.
CONSIDERACIONES ÉTICAS DEL ESTUDIO:
• Las variables cualitativas se presentan con su distribución de frecuencias.
• Las variables cuantitativas se resumen en su media y su desviación estándar (DE) y, las variables asimétricas se expresan con mediana y rango intercuartil (RIQ = P25 - P75).
• Se evaluó la asociación entre la raza y el tipo de genotipo mediante el test exacto de Fisher.
• La comparación de los niveles medianos de T/E se realizó mediante el test no paramétrico de la mediana.
• Para todas las pruebas se aceptó un valor de significación del 5%. • El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico STATA
11.0.
ANALISIS ESTADISTICO:
• Se estudió el efecto independiente de las variables explicativas (sexo, edad, tipo de deporte y genotipo) con la variable niveles de T/E en orina a través de un modelo de regresión lineal múltiple modelado a través de ecuaciones de estimación generalizadas (GEE).
• En el modelo se introdujo la variable dependiente trasformada logarítmicamente.
• Se presentan las razones de medias ajustadas junto a sus intervalos de confianza al 95%.
ANALISIS ESTADISTICO:
RESULTADOS
Características socio-demográficas (N=141) n (%)
Edad media (DE) 29,3 (11,5) Sexo
Hombres 88 (62,4) Mujeres 53 (37,6)
Nacionalidad
Española 125 (93,3) Raza
Caucasiana 130 (92,2) Asiática 10 (7,1)
Negra 1 (0,7)
n=4
n=5
n=5
n=8
n=8
n=9
n=9
n=11
n=16
n=25
n=41
0 5 10 15 20 25 30
Lucha libre olimpica
Atletismo
Trialtlón
Artes marciales
Voleibol
Otros
Halterofilia
Ciclismo
Rugby
Montaña
Baloncesto
Nº de deportistas
Distribución de deportistas por especialidades deportivas
n=29
n=65
n=47
05
101520253035404550
Anaerobico Mixta Areóbico
%
Tipo de deporte
Tabla. Características antropométricas (N=141) Media (DE)
Índice cintura cadera* 0,80 (0,73-0,84)
Peso 71,0 (12,2)
Talla 172,3 (9,0)
Índice de masa corporal 23,8 (2,9)
Componente endomorfo 4,2 (1,4)
Componente mesomorfo 23,3 (5,8)
Componente ectomorfo 4,3 (2,2)
* Mediana y rango intercuartílico
Resultados descriptivos 3:
Polimorfismo39,72
12,06
48,23heterocigoto
homo mutado
homo w t
Resultados genéticos:
Homocigoto mutado
Heterocigoto
Homocigoto Wt
Individuo 1 ID DEPORTISTA 0deporte Baloncesto RAZA: 1 (cauc), 2 (negro), 3 (asiatico) 1 sexo (1 hombre) 2 (mujer) 1 edad 24 polimorfismo heterocigoto
media CV
Testosterona 28,3 22%Epitestosterona 80,1 32%Androsterona 4194,2 26%Etiocolanolona 2506,3 28%5a-androstan-3a,17b-diol 121,8 22%5b-androstan-3a,17b-diol 272,9 20%Testosterona / Epitestosterona 0,5 22%5aDiol / 5bDiol 0,4 13%Androsterona / Etiocolanolona 1,7 20%5aDiol / Epitestosterona 1,6 20%Androsterona / Testosterona 149,6 20%
0
20
40
60
80
100
120
140
23:30 7:45 10:30 12:40 17:40 21:30 9:00 11:00 13:50 17:30
Seguimiento Testosterona y Epitestosterona
Testosterona Epitestosterona
0
50
100
150
200
250
300
350
23:30 7:45 10:30 12:40 17:40 21:30 9:00 11:00 13:50 17:30
Seguimiento 5aA diol y 5bAdiol
5a-androstan-3a,17b-diol 5b-androstan-3a,17b-diol
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
23:30 7:45 10:30 12:40 17:40 21:30 9:00 11:00 13:50 17:30
Seguimiento androsterona y etiocolanolona
Androsterona Etiocolanolona
0,00
0,10
0,20
0,30
0,40
0,50
0,60
0,70
23:30 7:45 10:30 12:40 17:40 21:30 9:00 11:00 13:50 17:30
relacion Testosterona/Epitestosterona
Testosterona / Epitestosterona
0,00
0,10
0,20
0,30
0,40
0,50
0,60
23:30 7:45 10:30 12:40 17:40 21:30 9:00 11:00 13:50 17:30
relacion 5aAdiol/5bAdiol
5aDiol / 5bDiol
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
23:30 7:45 10:30 12:40 17:40 21:30 9:00 11:00 13:50 17:30
relacion androsterona/etiocolanolona
Androsterona / Etiocolanolona
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
23:30 7:45 10:30 12:40 17:40 21:30 9:00 11:00 13:50 17:30
relacion 5aAdiol/epitestosterona
5aDiol / Epitestosterona
0,00
50,00
100,00
150,00
200,00
250,00
23:30 7:45 10:30 12:40 17:40 21:30 9:00 11:00 13:50 17:30
relacion androsterona/testosterona
Androsterona / Testosterona
Resultados analíticos 1:
Individuo 2 ID DEPORTISTA 0deporte Baloncesto RAZA: 1 (cauc), 2 (negro), 3 (asiatico) 1 sexo (1 hombre) 2 (mujer) 1 edad 32 polimorfismo homo. Wt
media CV
Testosterona 51,7 35%Epitestosterona 45,1 37%Androsterona 5114,2 39%Etiocolanolona 2899,3 41%5a-androstan-3a,17b-diol 116,5 39%5b-androstan-3a,17b-diol 305,0 39%Testosterona / Epitestosterona 1,4 10%5aDiol / 5bDiol 0,4 8%Androsterona / Etiocolanolona 1,8 22%5aDiol / Epitestosterona 2,5 12%Androsterona / Testosterona 97,4 22%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
23:00 8:00 10:30 12:35 17:00 21:30 9:00 11:00 13:30 17:30
Seguimiento Testosterona y Epitestosterona
Testosterona Epitestosterona
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
23:00 8:00 10:30 12:35 17:00 21:30 9:00 11:00 13:30 17:30
Seguimiento 5aA diol y 5bAdiol
5a-androstan-3a,17b-diol 5b-androstan-3a,17b-diol
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
23:00 8:00 10:30 12:35 17:00 21:30 9:00 11:00 13:30 17:30
Seguimiento androsterona y etiocolanolona
Androsterona Etiocolanolona
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
1,80
23:00 8:00 10:30 12:35 17:00 21:30 9:00 11:00 13:30 17:30
relacion Testosterona/Epitestosterona
Testosterona / Epitestosterona
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,35
0,40
0,45
0,50
23:00 8:00 10:30 12:35 17:00 21:30 9:00 11:00 13:30 17:30
relacion 5aAdiol/5bAdiol
5aDiol / 5bDiol
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
23:00 8:00 10:30 12:35 17:00 21:30 9:00 11:00 13:30 17:30
relacion androsterona/etiocolanolona
Androsterona / Etiocolanolona
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
23:00 8:00 10:30 12:35 17:00 21:30 9:00 11:00 13:30 17:30
relacion 5aAdiol/epitestosterona
5aDiol / Epitestosterona
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
140,00
23:00 8:00 10:30 12:35 17:00 21:30 9:00 11:00 13:30 17:30
relacion androsterona/testosterona
Androsterona / Testosterona
Resultados analíticos 2:
Resultados analíticos 3:
HETEROCIGOTO HOMOCIGOTO WT HOMOCIGOTO MUTADO
Relación del genotipo con la raza de los deportistas.
Heterocigoto (ins/del)
Homocigoto mutado (del/del)
Homocigoto wt (ins/ins) Total
n (%) n (%) n (%) n (%) Caucásica 53
(40,8) 9
(6,9) 68
(52,3) 130
(100,0) Otras 1
(100,0) 0
(0,0) 0
(0,0) 1
(100,0) Asiática
2 (20,0) 8 (80,0) 0 (0,0) 10
(100,0) Total 56
(39,7) 17
(12,1) 68
(48,2) 141
(100,0)
P<0,001
Tabla. Modelo de regresión lineal múltiple (GEE). Razón de medias
IC 95% p
Sexo Hombres 1
Mujeres 0,89 0,71 1,12 0,325
Edad cuartiles (años) <21 1
21-27 0,89 0,66 1,19 0,429 28-35 0,89 0,65 1,20 0,439
>35 1,08 0,74 1,58 0,685 Polimorfismo
Heterocigoto 1 Homo mutado 0,17 0,12 0,25 <0,001
Homo wt 1,53 1,22 1,91 <0,001 Tipo de deporte
Anaeróbico 1 Mixto 1,02 0,76 1,37 0,886
Aeróbico 0,95 0,67 1,35 0,772
Resultados estadísticos:
Significa que los homocigotos mutados presentan una
reducción relativa del 83% en los niveles medios de testo /epi
frente a los heterocigotos, ajustado a las variables incluidas en el modelo.
Significa que los homocigotos wt presentan un aumento del 53 % en los niveles medios de
testo /epi frente a los heterocigotos, ajustado a las
variables incluidas en el modelo.
epitestosterona en función del polimorfismo de
deleción UGT2B17
P<0,001
Modelo de regresión lineal múltiple (GEE). Relación del sexo, edad, tipo de deporte y genotipo con el índice de testosterona/epitestosterona en orina.
Razón de medias
Límite inferior IC 95%
Límite superior IC95%
p
Sexo Hombres 1 Mujeres 0,89 0,71 1,12 0,325
Edad cuartiles (años) <21 1
21-27 0,89 0,66 1,19 0,429 28-35 0,89 0,65 1,20 0,439
>35 1,08 0,74 1,58 0,685 Polimorfismo
Heterocigoto 1 Homocigoto mutado 0,17 0,12 0,25 <0,001
Homocigoto wt 1,53 1,22 1,91 <0,001 Tipo de deporte
Anaeróbico 1 Mixto 1,02 0,76 1,37 0,886
Aeróbico 0,95 0,67 1,35 0,772 IC: intervalo de confianza 95%
• Los deportistas que son homocigotos mutados (del/del) según el estudio realizado muestran una reducción relativa de los niveles medianos de testosterona /epitestosterona (T/E) frente a los heterocigotos (ins/del) y a los homocigotos (ins/ins).
• Esto quiere decir que los deportistas que presentan esta mutación y que suponen, en nuestra muestra, el 80% de los deportistas de raza oriental analizados en nuestra serie, presentan una clara ventaja frente a otros deportistas de otras razas como la caucasiana, en los márgenes de no detección de abuso del consumo de esteroides.
CONCLUSIONES:
Ensayo clínico cruzado en población deportiva según polimorfismoUGT2B17. Impacto en el perfil esteroideo
Proyecto subvencionado por plan nacional I+D+I (DEP2012-40156) Los objetivos concretos del estudio son: 1.- Contrastar de la variabilidad del perfil esteroideo durante periodos prolongados de dos meses frente a la variabilidad observada durante el periodo de 2 días consecutivos, evaluada con anterioridad en el desarrollo del estudio descrito anteriormente 2.- Continuar con el desarrollo de un modelo matemático válido para caracterizar el perfil esteroideo durante periodos de tiempo prolongados. 3.- Caracterizar la alteración del perfil esteroideo cuando se administra Testosterona 4.- Desarrollar y validar un procedimiento de trabajo de análisis que permita minimizar la incertidumbre de medida en la estimación del perfil esteroideo en aquellos casos en que el rango de concentración de los compuestos determinados sean del orden de 10ng/mL o inferiores. 5.- Determinar los parámetros del perfil esteroideo que sean más estables y sensibles a la administración exógena de esteroides anabolizantes de carácter endógeno, de manera que la ventana de detección de la administración sea máxima 6.- Estudiar la influencia genómica sobre el perfil esteroideo cuando se efectúa una administración exógena, estudiando el comportamiento de las variables del perfil esteroideo en función del polimorfismo de UGT2B17. 7.- Evaluar la eficacia del análisis CIRMS en la población seleccionada (consumo de esteroides) en función del genotipo Contrastar la eficacia del análisis CIRMS con la eficacia del modelo matemático desarrollado para la detección del consumo de sustancias dopantes. 8.- Identificar otros metabolitos de testosterona que no se vean alterados por la deleción genética pero sí se vean alterados de forma significativa por la administración exógena de esteroides anabolizantes.
Programación de la administración y toma de muestras:
Muestras de orina: por individuo se recopilarán un total de 40 determinaciones de orina (10 más si el sujeto no participaba en el estudio anterior) que se extenderán al menos durante 7 meses. La distribución de las recolecciones se muestra en la figura adjunta. Todas las muestras, excepto las diez primeras (se toman en dos días) se tomarán en la primera micción del día.
Análisis de sangre: se realizará un análisis de sangre antes de la primera administración, en caso de que el deportista no haya participado en el estudio anterior también se realizará la determinación del polimorfismo UGT2B17. Se realizará dos análisis de seguridad uno a los 20 días de cada una de las administraciones para observar alteraciones y modificaciones sugerentes de inadecuación a la medicación inyectada. Finalmente se realizará un último análisis tras tres meses después de la última administración (ver figura más abajo).
Previa a la administración
Día 20 post-administración
Día 20 post-administración 20 días 3 meses post-adminstración
ADMINISTRACIÓN ADMINISTRACIÓN
9/29/2015 Footer Text 83
RESULTADOS (1):
Determinaciones de la relación T/E a lo largo del estudio para los deportistas homocigoto wt. Los periodos c1 y c2 se han intercambiado por los periodos c3 y c4 en aquellos deportistas cuya secuencia de aleatorización comenzaba por Testex Elmu prolongatum para poder realizar la comparación de los niveles de la relación T/E tras la administración del Testex Elmu prolongatum.
Determinaciones de la relación TE a lo largo del estudio para los deportistas heterocigoto.L os periodos c1 y c2 se han intercambiado por los periodos c3 y c4 en aquellos deportistas cuya secuencia de aleatorización comenzaba por Testex Elmu prolongatum para poder realizar la comparación de los niveles de la relación T/E tras la administración del Testex Elmu prolongatum.
Determinaciones de la relación TE a lo largo del estudio para los deportistas homocigoto mutado. Los periodos c1 y c2 se han intercambiado por los periodos c3 y c4 en aquellos deportistas cuya secuencia de aleatorización comenzaba por Testex Elmu prolongatum para poder realizar la comparación de los niveles de la relación T/E tras la administración del Testex Elmu prolongatum.
9/29/2015 Footer Text 84
RESULTADOS (2):
Se observa que durante estos periodos los valores medianos de T/E son, de manera constante, superiores en el grupo homocigoto wt (periodo b: 1,21 RIC: 1,16-1,85; periodo d: 1,39 RIC:1,3-2,48) frente al grupo heterocigoto mutado (periodo b: 0,85 RIC: 0,62-0,92; periodo d: 0,98 RIC:0,73-1,11) y el grupo homocigoto mutado (periodo b: 0,09 RIC: 0,07-0,12); periodo d: 0,11 RIC:0,07-0,14).
9/29/2015 Footer Text 85
NUEVO MÉTODO Y SISTEMA PARA LA DETERMINACIÓN DE TESTOSTERONA LIBRE A TRAVÉS DE RECEPTORES
ANDROGENICOS. IMPACTO EN LA DELECCIÓN UGT2B17.
9/29/2015 Footer Text 86
NUEVO MÉTODO Y SISTEMA PARA LA DETERMINACIÓN DE TESTOSTERONA LIBRE A TRAVÉS DE RECEPTORES
ANDROGENICOS. IMPACTO EN LA DELECCIÓN UGT2B17.
