Presentación de PowerPoint · •10% de los tumores cerebrales pediátricos •5-10% Supervivencia a 5 años •Clínica de corta duración. •Cefaleas, cambios cognitivos y de

Papel de la cirugía en el abordaje de los principales

tumores del SNC en edad pediátrica

B. Rivero Martin

https://www.seom.org/avances-en-tumores-del-sistema-nervioso-central-snc

Tumores pediátricos de sistema nervioso


• Incidencia USA – 5,57 por 100,000

• Supervivencia global a 5 años - 73,6%



DISCAPACIDAD / ALTERACION NEURODESARROLLO TUMOR / HIDROCEFALIA

CIRUGÍA TOXICIDAD FARMACOLÓGICA

TOXICIDAD DE LA RADIOTERAPIA SEGUNDOS TUMORES

< 19 años

tumores sistemicos tumores SNC

< 2 AÑOS

• Vómitos

• Inclinación cefálica

• Cambios de conducta

• Regresión Psico Motora

• Crisis

< 3 AÑOS

• Anorexia

• Somnolencia

> 2 AÑOS

• Cefalea

• Vómitos

• Cambios de conducta

• Diplopia

• Ataxia

• Crisis

• Retraso escolar

• Depresión

• Ansiedad

17% 17% 11% 10%

Intervalo inicio de clínica – diagnostico

• Histórico

• 1935-59: 50% > 6 meses

• 1990’s: 5 meses

• 2005 - : 7 – 230 días (SD 16.7)

Løhmann DJ, Sørensen P, Jørgensen J, et al.. Dan Med J 2014 Duffner PK. Expert Rev Neurother 2007

Wilne SH, Ferris RC, Nathwani A, et al. Arch Dis Child 2006 Mehta V, Chapman A, McNeely PD, et al. Neurosurgery 2002

Intervalo inicio de clínica – diagnostico

• Histórico

• 1935-59: 50% > 6 meses

• 1990’s: 5 meses

• 2005 - : 7 – 230 días (SD 16.7)

Løhmann DJ, Sørensen P, Jørgensen J, et al.. Dan Med J 2014 Duffner PK. Expert Rev Neurother 2007

Wilne SH, Ferris RC, Nathwani A, et al. Arch Dis Child 2006 Mehta V, Chapman A, McNeely PD, et al. Neurosurgery 2002

• Demora

• Detección parental – consulta: 7 días (0-365d)

• Consulta - especialista : 9 días (0-730d)

• Especialista – diagnostico: 6 días (0-231d)

Demora en el diagnóstico – Alertar a los cuidadores

Demora en el diagnóstico – Recomendaciones de consenso

• Neuroimagen

• Cefalea persistente > 4 semanas

• Letargia / retraimiento > 4 semanas

• Nauseas y/o vómitos > 2 semanas

• Problemas de visión > 2 semanas

• Consulta con Neuropediatra

• Clínica persistente

• Semiología clínica –signos o síntomas- sugestivos

Wilne S, Koller K, Collier J, et al. Arch Dis Child 2010

Incluir en el diagnostico diferencial

los tumores del sistema nervioso

Demora en el diagnóstico – Recomendaciones de consenso

Incluir en el diagnostico diferencial

los tumores del sistema nervioso

Demora en el diagnóstico – Resultados del programa ingles

Segal D, Karajannis, MA. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 2016

Ostrom QT, Gittleman H,Fulop J,et al. Neuro Oncol 2015 Segal D, Karajannis, MA. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 2016

Louis DN,Ohgak iH ,Wiestler OD, et al. Acta Neuropathol 2007

Máxima resección Segura



Gliomas de bajo grado (I-II OMS)

• 24% de los tumores cerebrales pediátricos

• AP: fibras de Rosenthal intracelulares y astrocitos bipolares

• Cualquier localización

Gajjar A, et al. J Clin Oncol 2015 Buccoliero AM et al, Fetal PediatrPathol 2012

Bergthold G et al. Neuro Oncol 2015





• Se asocian a:

• NF 1 – glioma de vía óptica

• ET – SGCA







• Se asocian a:

• NF 1 – glioma de vía óptica

• ET – SGCA

A. Pilocitico – Alteración de kinasas / BRAF → Activación vía MAPK NF 1 - Mutación supresor de neurofibromina → Activación vía MAPK ET – Mutación de tuberina o hamartina → Activación via mTOR en SGCA Excepcionalmente tienen degeneración maligna expresión de mutaciones IDH1 ó IDH2



→ Resección completa – Curativa

→ Quimioterapia (carboplatino / vincristina)

→ Radioterapia

• Tumores operables

• Tumores:

• Recurrentes

• Diseminados al diagnostico

• En área elocuente funcional

• Refractarios

• Pacientes mayores

Gliomas de bajo grado (I-II OMS) - Tratamiento

Maximum safe resection






• Tumores:

• Recurrentes



• Refractarios




→ Radioterapia





• Tumores:

• Recurrentes



• Refractarios




→ Braquiterapia estereotaxica

→ Radioterapia





NF 1 - Radioterapia





NF 1 - Radioterapia Terapias dirigidas a dianas moleculares: - Inhibidores MEK - BRAF V600E – mTOR


Gajjar A, et al J ClinOncol 2015 Krueger DA et al. Neurology 2013


NF 1 - Radioterapia Terapias dirigidas a dianas moleculares: - Inhibidores MEK - BRAF V600E – mTOR

- Everolimus - Ttº en SGCA - Ensayos en gliomas de bajo grado


Gajjar A, et al J ClinOncol 2015 Krueger DA et al. Neurology 2013




Gliomas de alto grado (III-IV OMS) y difusos de tronco


• 5-10% Supervivencia a 5 años

• Clínica de corta duración. • Cefaleas, cambios cognitivos y de conducta, vómitos

• Paresia de pp. Craneales y vías largas

• AP:

• Heterogénea.

• DIPG: biopsias de glioma de bajo grado PERO comportamiento de alto grado

Sturm D,et al. Nat Rev Cancer 2014 Korshunov A, et al. Acta Neuropathol 2015

Pollack IF et al. Childs Nerv Syst 2011






• AP:

• Heterogénea.


• Hallazgos moleculares:

• Gliomas alto grado – Mutaciones: proteína p53, histona H3 en posición K27, ATRX…

• Gliomas de alto grado talámicos - Mutación FGFR1 y de la histona H3.3








• AP:

• Heterogénea.



• Gliomas alto grado – Mutaciones: proteína p53, histona H3 en posición K27, ATRX…

• Gliomas de alto grado talámicos - Mutación FGFR1 y de la histona H3.3

• Pronostico “Mejor” - Mutaciones IDH1 Peor - Amplificación de oncogenes EGFR, MYCN /Mutaciones K27 ↓ Tumor línea media




Mutaciones asociadas según la localizacion tumoral

Gliomas difusos de tronco

• AP DIPG: biopsias de glioma de bajo grado PERO comportamiento de alto grado


• Mutación de la histona H3.3 o H3.1 casi constante

• Tipos de DIPG

– Mutación H3-K27M → mal pronóstico

– H3-K27 “wid-type” → mayor supervivencia

Buczkowicz P, et al Front Oncol 2015 Fontebasso AM, et al Nat Genet 2014

Wu G, et al. Nat Genet 2014

Gliomas de alto grado (III-IV OMS) y difusos de tronco - Tratamiento


• Tumores abordables

• Tumores áreas elocuentes

• Diseminados / bihemisféricos

→ Resección agresiva segura – Mayor supervivencia

→ Máxima resección segura – Menor supervivencia

→ Biopsia

C

I

R

U

G

Í

A








→ Biopsia

• Radioterapia – Aumenta la supervivencia +/- mejoría clínica

C

I

R

U

G

Í

A








→ Biopsia

• Radioterapia – Aumenta la supervivencia +/- mejoría clínica

• Quimioterapia – PCV / Temodal útil con metilación MGMT

C

I

R

U

G

Í

A


Dado que se trata de tumores infiltrativos, la cirugía no es curativa








• Tumor mas frecuente de fosa posterior

• Tumor SNC maligno pediátrico mas frecuente

• Localizado en IVv y cerebelo

• Clínica de HIC y cerebelosa

• Puede asociarse a Sd como Li-Fraumeni, Turcot o Gorlin

• Diseminan x LCR (40% al dx)

• Supervivencia a 5 años 60-70%

• Clasificación: standard o alto riesgo

• Tipo histológico, resto quirúrgico, diseminación y edad

• 70% de los niños con MDB están incluidos en ensayos clínicos

Meduloblastoma

Kool M , Acta Neuropathol 2012

Meduloblastoma • Hallazgos moleculares

• Identificación de grupos moleculares de MDB

• WNT (Wingless)

• SHH (Sonic Hedgehog)

• Grupo 3

• Grupo 4

Pietsch T, Clin Neuropathol 2016


• Identificación de grupos moleculares de MDB – clasificación

• Hallazgos moleculares

• Identificación de grupos moleculares de MDB – situación anatómica

Meduloblastoma

Ramaswamy V et al, NeuroOncol 2016


• Identificación de grupos moleculares de MDB – supervivencia


• Identificación de grupos moleculares de MDB – supervivencia

Ramaswamy V et al, NeuroOncol 2016

Pfister S, JCO 2009


• Identificación de grupos moleculares de MDB - citogenetica


• Identificación de grupos moleculares de MDB


• Identificación de grupos moleculares de MDB – correlación con histología

Neurol Med Chir Tokyo, 2016


• Identificación de grupos moleculares de MDB - prevalencia



• Identificación de grupos moleculares de MDB - sexo


• WNT (10%) – 90% vivos tras 5 años • Nunca en < 3años

• SHH (30%) - 75% vivos tras 5 años • <3 y >16 años

• Grupo 3 (25%) - 50% vivos tras 5 años • Nunca en adultos

• Metástasis muy frecuentes

• Grupo 4 (35%) - 75% vivos tras 5 años • Todas las edades

• Metástasis


• Identificación de grupos moleculares de MDB - resumen


• Identificación de grupos moleculares de MDB – estratificación x supervivencia

Ramaswamy V et al, Acta Neuropathol 2016

OS 5y

>90%

75-90%

75-50%

<50%

Meduloblastoma - Tratamiento







• WNT – Cirugía + Quimioterapia

• SHH – Cirugía + RT focal

• Grupo 3 – Cirugía + RT + QT + TMO

• Grupo 4 – Cirugía + RT + QT

Meduloblastoma – Tratamiento. El futuro






Alt genéticas

Ttº especifico

+






Alt genéticas

Ttº especifico

+

Biopsia QT específica

RM QT específica



Ependimoma • Niños < 5 años / 50% mortalidad en < 2 años

• Espinales en NF-2

• AP – 3 grados SIN buena correlación con la evolución clínica


Pajtler KW et al. Cancer Cell 2015 Parker M et al Nature 2014

Witt H et al Cancer Cell 2011



• AP – 3 grados SIN correlación con la evolución clínica


• FOSA POSTERIOR - GRUPO A • Niños, sin alteraciones cromosómicas, activación de vías VEGF y MAPK

• Islas de metilación CpG y disregulación de genes de diferenciación

• MAL PRONOSTICO

• FOSA POSTERIOR - GRUPO B • Adolescentes (y adulto joven), alteraciones genómicas mayores

• Escasas islas de metilación CpG

• BUEN PRONOSTICO – 88% supervivencia a 1 año

Pajtler KW et al. Cancer Cell 2015 Parker M et al Nature 2014




• AP – 3 grados SIN correlación con la evolución clínica


• FOSA POSTERIOR - GRUPO A • Niños, sin alteraciones cromosómicas, activación de vías VEGF y MAPK

• Islas de metilación CpG y disregulación de genes de diferenciación

• MAL PRONOSTICO

• FOSA POSTERIOR - GRUPO B • Adolescentes (y adulto joven), alteraciones genómicas mayores

• Escasas islas de metilación CpG

• BUEN PRONOSTICO – 88% supervivencia a 1 año

• SUPRATENTORIALES • Infantiles

• Expresan cr11q C11orf95-RELA gene fusión

• MAL PRONOSTICO Pajtler KW et al. Cancer Cell 2015 Parker M et al Nature 2014


Ependimoma - Tratamiento

Resección quirúrgica – Tratamiento de elección

Supervivencia a 5 años - 66-75% RESECCION COMPLETA

- 0-11% RESECCION SUBTOTAL





Radioterapia focal – independientemente del grado de resección

Niños mayores

Ependimomas grado II o III

80% supervivencia con resección completa + RT





Radioterapia focal – independientemente del grado de resección

Niños mayores

Ependimomas grado II o III

80% supervivencia con resección completa + RT

Quimioterapia

Niños pequeños

Mala supervivencia

Terapias dirigidas a dianas moleculares


Hidrocefalia - Tratamiento


Canadian Preoperative Prediction Rule for Hydrocephalus





Nota técnica: prono vs sentado

CONCLUSIONES

• El papel de la cirugía es conseguir la máxima resección tumoral pero

está limitada por la preservación funcional y las complicaciones quirúrgicas

• La morbilidad funcional y sistémica de los supervivientes a tumores

cerebrales pediátricos es relevante y en parte se debe al tratamiento • La resección completa es curativa en los gliomas de bajo grado • La resección completa establece el pronostico en los ependimomas • La cirugía mejora la supervivencia pero no es un factor determinante en gliomas de alto grado y meduloblastomas

CONCLUSIONES



• La morbilidad funcional y sistémica de los supervivientes a tumores cerebrales pediátricos es relevante y en parte se debe al tratamiento

• La resección completa es curativa en los gliomas de bajo grado • La resección completa establece el pronostico en los ependimomas • La cirugía mejora la supervivencia pero no es un factor determinante en gliomas de alto grado y meduloblastomas

CONCLUSIONES









CONCLUSIONES

• El conocimiento de la biología molecular tumoral y de su significación

pronostica hace que la interrelación entre especialistas sea la que determine el plan de tratamiento

CONCLUSIONES

• El conocimiento de la biología molecular tumoral y de su significación

pronostica hace que la interrelación entre especialistas sea la que determine el plan de tratamiento

• La escala canadiense predictiva de hidrocefalia preoperatoria, puede ser una herramienta para establecer el plan de tratamiento

CONCLUSIONES

Muchas Gracias

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Presentación de PowerPoint · •10% de los tumores cerebrales pediátricos •5-10% Supervivencia a 5 años •Clínica de corta duración. •Cefaleas, cambios cognitivos y de