• En 1962 Lesher y colaboradores identificaron de forma

fortuita la primera 4 – quinolona (acido nalidíxico) a partir de

la cloroquina.

• Década del 70 (siglo xx) aparecen otros miembros (acido

oxolínico, cinoxacino, acido pipemídinico.)

• En los 80 los derivados fluorados que son mas potentes y

menos tóxicos.

• 1984 aparecen las primeras 4 – fluorquinolonas

• En los 90 se realizan cambios que aumentas el espectro y

actividad, se desarrollaron las quinolonas de 3ºa G.

• Entre 1999 y los primeros años del s XXI se desarrollaron las quinolonas de 4ta G

QUINOLONAS

Las quinolonas importantes son análogos

clorados sintéticos del acido nalidíxico, con

actividad frente a bacterias G (+) y G (-).

Las quinolonas bloquean la síntesis de DNA

bacteriano por inhibición de la

topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y

la topoisomerasa IV.

Una de las características atractivas de las quinolonas es su capacidad para matar las bacterias rápidamente, una capacidad que varía ampliamente entre los diversos derivados.

QUINOLONAS

La girasa tiende a ser el objetivo principal en bacterias gram-negativas.

Ambas enzimas utilizan un mecanismo de paso de ADN de doble cadena, y es probable que las quinolonas bioquímica es similar para ambos. Sin embargo, existen diferencias fisiológicas entre las enzimas, algunos de los cuales pueden llevar en quinolona letalidad.

Los objetivos intracelulares de las quinolonas son dos topoisomerasas de ADN: girasa y topoisomerasa IV.

mientras que la topoisomerasa IV está preferentemente inhibida por la mayoría de las quinolonas en organismos gram-positivos

Mecanismo de acción: Inhiben la enzima DNA girasa bacteriana (topoisomerasa II), lo cual evita el super enrollamiento del DNA y consecuentemente los procesos de transcripción y translación.

LAS QUINOLONAS SE HAN DIVIDIDO EN 4 GENERACIONES

NCl

NH

N

N

CH3

O

Cl

COOH

N N

CH3

O

CH3

COOH

Cloroquina

1939

7-Cloroquinolona

1958

Posee actividad

antibacteriana

Ác. nalidíxico

1962

Como surgieron las quinolonas

•Reducido espectro de acción antibacteriana (Sólo efectivo para

infecciones provocadas por Enterobacterias).

• Tiempo de vida media corto (1,5 hs)

• Alto grado de unión a proteínas (90%).

• Rápida aparición de resistencia.

Tres posiciones (2, 3, y 4) no se pueden cambiar sin una pérdida significativa de actividad biológica.

un grupo ciclopropilo es óptima en la posición 1

Los sustituyentes en las posiciones 5 y 8 afectan configuración plana, y, o bien un grupo metilo o metoxi aparecen óptima en estos sitios

Hidrógeno y grupos amino han sido investigadas como útiles sustituyentes en la posición 6, en sustitución del flúor de las fluoroquinolonas.

Optimización de la configuración molecular global aumenta el número de dianas intracelulares para la acción antimicrobiana (I-8) e impide la eficacia de las proteínas de eflujo (R-7) que disminuyen la penetración intracelular.

los sustituyentes en las posiciones 7 y 8 son críticos para la actividad antimicrobiana potente.

Relación entre estructura química y efectos quinolonas

Relación entre estructura química y efectos adversos de las quinolonas

X8

N

R1

O

R7

R5

R6O

O

Dominios estructurales de quinolonas

Unión al DNA

Unión a la

enzima

Zona de

coordinación

Unión a la

enzima

Modificación estructural de quinolonas

Presenta menor unión a proteínas plasmáticas

Modo de asociación de las quinolonas en el sitio de unión con las cadenas de DNA

1. Mutación de la enzima. Se produce por producción de mutaciones cromosómicas que alteran la topoisomerasa del ADN bacteriano.

RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS

Los mecanismos de resistencia a las fluoroquinolonas se pueden resumir en tres principales:

2. Alteración de la permeabilidad. Se presenta como una disminución de la permeabilidad bacteriana por alteración de las porinas (poros).

3. Bomba de eflujo. Por un mecanismo de eflujo, mediante el cual se excreta de manera activa a las quinolonas hacia el exterior bacteriano como una bomba de agua que saca el liquido desde una inundación hacia fuera.

RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS

a inhibición de la síntesis de ADN por quinolonas exige la topoisomerasa objetivo de tener la capacidad de división del ADN y las colisiones del tenedor repeticiones con complejos de ADN-topoisomerasa quinolona reversibles a convertirlos en una forma irreversible. Sin embargo, los factores moleculares que posteriormente generan roturas de ADN doublestrand complejos irreversibles y que probablemente iniciará la muerte celular aún no se han definido.

De acuerdo con el estado actual de los conocimientos de lOS mecanismoS importante la Alteración de la ADN girasa y la topoisomerasa IV y la disminución de la acumulación intracelular de la droga debido a las modificaciones de las proteínas de membrana. único punto de mutación en gyr A que codifica para una topoisomerasa de tipo II subunidad A es más común . Reducción de la girasa afinidad por las drogas O Disminución de la penetración debido a la pérdida de proteínas clave de membrana resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas - Resistencia a una quinolona generalmente confiere resistencia a la clase entera.