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QUINOLONAS Y
FLUOROQUINOLONAS
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE FARMACIA Y
BIOQUIMICA
Material 08:
Mg. William A. Sagástegui G.
CATEDRA FARMACOQUIMICA
Mg. W. SAGASTEGUI G. 2
QUINOLONAS: Origen
A principios de la Dec. 60´
Se observó su actividad antibacteriana.
En los líquidos de purificación de la
síntesis de la Cloroquina (Antipalúdico).
1962, se aisló el AC. NALIDIXICO.
NH
N
N
Cl
CH3
CH3
CH3
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QUINOLONAS:
NN
O
O
OH
CH3
CH3
NH
N
N
Cl
OHCH3
CH3
CLOROQUINA
AC. NALIDIXICO
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QUINOLONAS: Estruct. básica
N
OO
OH
R1R8
R7
R6
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QUINOLONAS: Grupo farmacóforo
NH
OO
OH
RAcido 1-alquil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxílico
1
3
4
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QUINOLONAS: REA
La estructura Ac.-4-quinolona-3-carboxólico constituye la
estructura básica.
El átomo de oxígeno contiguo al ácido carboxílico es
esencial para la actividad antibacteriana.
La introducción de un átomo de “F” en posición 6,
incrementa la estabilidad y espectro antibacteriano.
L aintroducción de un anillo piperazina en c7, confiere
actividad antipseudomona.
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QUINOLONAS: REA
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QUINOLONAS: Importancia
Se conocen unos 5.000 antibióticos distintos, y cada año se descubre unos 300 nuevos,
pero en clínica solo se usa un 1% de los descubiertos.
Su importancia económica se pone de manifiesto al pensar en las 100.000 Tm. de antibióticos producidas al año, por un valor equivalente a 3.000 millones de euros,
lo cual representa una de las industrias biotecnológicas más Importantes
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QUINOLONAS: Mecanismo de
acción
Consiste fundamentalmente en la inhibición de
la síntesis de DNA bacteriano, provocada por el
bloqueo selectivo de la Subunidad A de la DNA
girasa (Topoisomerasa II), enzima perteneciente
al grupo de las Topoisomerasas, las cuales en
número de 4, son esenciales para la duplicación
del DNA bacteriano.
A concentraciones 0.1 a 10 g/mL.
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QUINOLONAS: Mecanismo de
acción
Las células eucarióticas no contienen DNA
girasa. Sin embargo, incluyen una DNA
topoisomerasa de tipo II, desde el punto de vista
teórico y mecánico, similar, que elimina los
súper enrollamientos positivos del DNA de
eucariotes para evitar su enrollamiento durante
la réplica. Pero las Quinolonas inhiben la
topoisomerasa de tipo II de eucariotes sólo a
concentraciones mucho mayores ( 100 a 1000
g/mL ).
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QUINOLONAS: Mecanismo de
acción
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Clasificación y Espectro
Antibacteriano
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Espectro Antibacteriano
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QUINOLONAS: Clasificación
Quinolonas de 1º Generación( 60 Y 70)
Ac. Nalidíxico
Ac. Oxolínico
Ac. Pipemídico
Ac. Piromídico
Cinoxacina
Rosoxacina
Quinolonas de 2º Generación (Mono-fluoroquinolonas) ( 80 )
Norfloxacino
Ciprofloxacino
Enoxacina
Pefloxacina
Ofloxacina
Quinolonas de 3º Generación(90):
Levofloxacina
Quinolonas de 4º Generación: (Di-fluoroquinolonas) ( 95 )
Se caracterizan por alcanzar mayor tiempo de vida media y mayor espectro antibacteriano en relación a las anteriores:.
Lomefloxacina
Esparfloxacina
Fleroxacina
Trovafloxacino
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QUINOLONAS: 1º Generación
NN
O
O
OH
CH3
CH3
NO
O
O
O
OH
CH3
Ac. Nalidíxico
Ac. Oxolínico
N N
N
N
O
NH
O
OH
CH3
N
NO
O
O
O
OH
CH3
Ac. PipemídicoCinoxacina
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QUINOLONAS: 1º Generación
Son de utilidad terapéutica limitada:
Su excreción rápida ( no alcanzan
concentraciones eficaces en organismo.)
Pueden producir resistencia bacterina.
No activa contra Pseudomona.
Poca acción sobre Gram (+).
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QUINOLONAS: 2º Generación
NN
O
NH
O
F
OH
CH3
NN
O
NH
O
F
OH
NORFLOXACINOCIPROFLOXACINO
N NN
O
NH
O
F
OH
CH3
NN
N
O
O
F
OH
CH3 CH3
N
O
N
N
O
O
F
OH
CH3 CH3
ENOXACINA PEFLOXACINO OFLOXACINA
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QUINOLONAS: 2º Generación
Son Fluoroquinolonas
Se sintetizaron mediante análisis QSAR (Diseño de fármacos).
Se consideró espectro, toxicidad y costo
Los mejores sustituyentes resultaron: R1 = Et, R6 = F o Cl,
R7 = Piperazinil o N´-metilpiperazinil
R8 = Cl o Me
Se seleccionó al Norfloxacino: 16 – 500 vecesmás activo que Ac. Nalidíxico.
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QUINOLONAS: 2º Generación
Quimioterápicos más importantes de la
Déc. 80.
Mayor actividad antibacteriana
Baja resistencia bacteriana
Mayor duración en el organismo
Baja toxicidad.
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QUINOLONAS: 3º Generación
NN
N
O
O
F
F
OH
F
CH3
FLEROXACINA
NN
O
NH
O
F
OH
CH3
CH3
F
ESPARFLOXACINA
N
O
N
N
O
O
F
OH
CH3
CH3
H
NN
O
NH
O
F
F
OH
CH3
CH3
LEVOFLOXACINA LOMEFLOXACINA
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QUINOLONAS: 3º Generación
Son generalmente difluorquinolonas
F en C8, prolonga la V½
Se usa una dosis al día
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QUINOLONAS: 4º Generación
Trovafloxacina:
Mayor espectro contra anaerobios
Efectos adversos a nivel hepático.
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QUINOLONAS:
