iciar.martinez@ssib.esCurso de Metodología de Evaluación de nuevos Curso de Metodología de Evaluación de nuevos

fármacosfármacosBilbao 1-2 Jun 2012Bilbao 1-2 Jun 2012

Organizado por la delegación de la SEFH del País VascoOrganizado por la delegación de la SEFH del País Vasco

POSICIONAMIENTOPOSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO DE TERAPÉUTICO DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTESLOS NUEVOS ANTICOAGULANTES

¿POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO?¿POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO?

• Toma de decisión de qué lugar debe ocupar un

medicamento para una indicación concreta

• Para una Guía,

• Para un protocolo,…

¿QUÉ CRITERIOS SE DEBEN ¿QUÉ CRITERIOS SE DEBEN SEGUIR?SEGUIR?

Criterios de evidencia científica

•Los pasos a seguir:

1. Identificar la indicación a estudiar2. Identificar todos los fármacos disponibles para esa

indicación• El gold standard• Las alternativas terapéuticas

3. ¿Qué aporta el nuevo fármaco?4. ¿Qué subgrupo de paciente se va a ver más

beneficiado?

¿QUÉ APORTA EL NUEVO FÁRMACO?¿QUÉ APORTA EL NUEVO FÁRMACO?

• La utilidad de un nuevo fármaco debe compararse con las alternativas en base a criterios:

De Vries TP, Henning RH, Hogerzailm HV, Fresl DA. Guía de la Buena prescripción. Ginebra OMS 1998

Criterios secundarios:

•CONVENIENCIA

•COSTE

Criterios primarios:

•EFICACIA

•SEGURIDAD

Relación Beneficio-Relación Beneficio-RiesgoRiesgo

Relación Coste-Relación Coste-efectividadefectividad

¿QUÉ APORTA EL NUEVO FÁRMACO?¿QUÉ APORTA EL NUEVO FÁRMACO?

• La utilidad de un nuevo fármaco debe compararse con las alternativas en base a criterios:

Modificado De Vries TP, Henning RH, Hogerzailm HV, Fresl DA. Guía de la Buena prescripción. Ginebra OMS 1998

Criterios secundarios:

•CONVENIENCIA

Criterios primarios:

•EFICACIA

•SEGURIDAD

•COSTERelación Beneficio-Relación Beneficio-RiesgoRiesgo

Relación Coste-Relación Coste-efectividadefectividad

¿CUÁL ES NUESTRA INDICACIÓN? ¿CUÁL ES NUESTRA INDICACIÓN? ¿CUÁL ES EL GOLD STANDARD ?¿CUÁL ES EL GOLD STANDARD ?

• Indicación: Fibrilación auricular no valvular

• Warfarina/acenocumarol para conseguir estar >65% del tiempo en un rango de INR= 2-3

¿QUÉ APORTAN LOS NUEVOS ¿QUÉ APORTAN LOS NUEVOS ACOS?ACOS?

Prevención del tromboembolismo en pacientes con

FA no valvular eficaz y segura sin requerir control

analítico

PANORAMA PARA POSICIONAR…PANORAMA PARA POSICIONAR…

Nombre Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Acenocumarol WarfarinaPresentación 

Comprimidos 5mg

Comprimidos 10mg

Cápsulas de 75 mg, 110 mg y

150 mg.

Comprimidos de 1 mg y 4 mg

Comprimidos de 1 mg, 3

mg, 5 mg y 10 mg

Posología 

Vía oral.En ensayo

ARISTOTLE: 5mg/12h o

2,5mg/12 h.No precisa

monitorización

Vía oral.En ensayo

ROCKET AF: 20mg/24h o 15mg/24 h.No precisa

monitorización

Vía oral.En ensayo

RE-LY: 150mg/12 h

o .110 mg/12h o

No precisa monitorización

Vía oralPauta diaria variable 1 a

4mg, en ocasiones más

alta. Pauta según INR.

Via oral Pauta diaria variable 2 a 10mg, en

ocasiones más alta. Pauta según INR.

Nombre Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Acenocumarol

Warfarina

Presentación 

Comprimidos 5mg Comprimidos 10mg Cápsulas de 75 mg, 110 mg y

150 mg.

Comprimidos de 1 mg y 4

mg

Comprimidos de 1 mg, 3 mg, 5 mg y

10 mgEnsayo 

ARISTOTLE: 5mg/12h o

2,5mg/12 h.

ROCKET AF: 20mg/24h o 15mg/24 h

RE-LY: 150mg/12 h o 110 mg/12h

Pauta diaria variable 1 a

4mg, en ocasiones más

alta

Pauta diaria variable 2 a 10mg, en ocasiones más alta

Monitorización No precisan monitorización Pauta según INR

Terapia estándarTerapias nuevas

EVALUACIÓN DE LA EVALUACIÓN DE LA EFICACIA/SEGURIDAD EN LOS EECCEFICACIA/SEGURIDAD EN LOS EECC

FUENTES DE INFORMACIÓNFUENTES DE INFORMACIÓNVARIABLES DE EFICACIA/SEGURIDADVARIABLES DE EFICACIA/SEGURIDAD

TIPOS DE ESTUDIOTIPOS DE ESTUDIO

¿DE DÓNDE SACAMOS LA INFORMACIÓN?¿DE DÓNDE SACAMOS LA INFORMACIÓN?

• Identificar las fuentes de información

Basada en Haynes RB, ACP J Club 2006;145(3):A8 y the Dartmouth/Yale EBM Page Generator

Fuentes de informaciónFuentes de información

11ERER ESCALÓN: ESCALÓN: FUENTES PRIMARIAS DE LOS NUEVOS FUENTES PRIMARIAS DE LOS NUEVOS

ACOACOARISTOTLE1) Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15; 365(11):981-92.

RE-LY2) Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17; 361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877.

ROCKET AF3) Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10):883-91.

Además de los ensayos pivotales se han empleado los informes de las agencias EMA, FDA y publicaciones en que se describen los resultados de los análisis de subgrupos de dichos ensayos clínicos

Fuentes de informaciónFuentes de información

¿QUÉ DEBEMOS MIRAR EN EFICACIA ¿QUÉ DEBEMOS MIRAR EN EFICACIA PARA POSICIONARNOS?PARA POSICIONARNOS?

Se debe elegir el fármaco/indicación con mejor balance beneficio/riesgo

•2 factores a considerar:• Tipo de variable (morbi-mortalidad)• Magnitud del resultado

Variables de eficacia/seguridadVariables de eficacia/seguridad

CADA RESULTADO NOS DA UNA CADA RESULTADO NOS DA UNA INTERPRETACIÓN…INTERPRETACIÓN…

• Resultados primarios• Variable simple• Variable compuesta: considerar los componentes de

forma disgregada

• Resultados secundarios

• Análisis de subgrupos

Variables de eficacia/seguridadVariables de eficacia/seguridad

¿CUÁLES SON LAS VARIABLES DE EFICACIA ¿CUÁLES SON LAS VARIABLES DE EFICACIA EVALUADAS EN LOS NUEVOS ACO?EVALUADAS EN LOS NUEVOS ACO?

• Variable principal de eficacia (compuesta):• Ictus o embolismo sistémico

• Variables secundarias de eficacia• Ictus total

• Ictus hemorrágico

• Ictus isquémico o de origen desconocido

• Embolismo sistémico

• Otras Variables secundarias de eficacia• Infarto de miocardio, Embolismo pulmonar, Muerte por cualquier causa , Muerte de causa

cardiovascular, Hospitalización

• Variables compuestas secundarias (ictus+ embolismo sistémico+ IAM+ muerte por cualquier causa)

Variables de eficacia/seguridadVariables de eficacia/seguridad

¿CUÁLES SON LAS VARIABLES DE ¿CUÁLES SON LAS VARIABLES DE SEGURIDAD EVALUADAS EN LOS NUEVOS SEGURIDAD EVALUADAS EN LOS NUEVOS

ACO?ACO?Clasificación TIMI • Hemorragia mayor • Hemorragia mayor intracraneal • Hemorragia mayor extracraneal • Hemorragia gastrointestinal• Hemorragia mayor fatal• Hemorragia no mayor, clínicamente relevante

Variables de eficacia/seguridadVariables de eficacia/seguridad

TIPOS DE ESTUDIOTIPOS DE ESTUDIO

Tipos de estudio Hipótesis a demostrarEnsayos de superioridad Fármaco experimental mejor que controlEnsayos de equivalencia La diferencia entre los tratamientos esta dentro

de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante

Ensayos de no-inferioridad La nueva intervención no es peor que el control, o mejor dicho, no es “inaceptablemente” peor que el control

Análisis secuencial Se define un valor delta de no-inferioridad y, si no lo supera, se realiza análisis superioridad

Tipos de estudioTipos de estudio

COMPARACIÓN GRÁFICA DE TIPOS DE COMPARACIÓN GRÁFICA DE TIPOS DE ENSAYOSENSAYOS

Tipos de estudioTipos de estudio

¿QUÉ TIPO DE ESTUDIO SON LOS ¿QUÉ TIPO DE ESTUDIO SON LOS ACOS?ACOS?

• Estudio secuencial

Tipos de estudioTipos de estudio

¿QUÉ TIPO DE ESTUDIO SON LOS ¿QUÉ TIPO DE ESTUDIO SON LOS ACOS?ACOS?

Tipos de estudioTipos de estudio

RELEVANCIA CLÍNICA DE LOS EECCRELEVANCIA CLÍNICA DE LOS EECC

RELEVANCIA CLÍNICARELEVANCIA CLÍNICASUBGRUPOS DE PACIENTES SUBGRUPOS DE PACIENTES

MAGNITUD DEL RESULTADO: MAGNITUD DEL RESULTADO: VALORACIÓN DE LA RELEVANCIA VALORACIÓN DE LA RELEVANCIA

CLÍNICACLÍNICA• ¿sólo miramos la p<0.05?• ¿Qué ocurre si p<0.05 pero no es relevante

clínicamente?

Relevancia clínica Relevancia clínica

¿CÓMO SE ESTABLECE LA RELEVANCIA ¿CÓMO SE ESTABLECE LA RELEVANCIA CLÍNICA? EL VALOR DELTACLÍNICA? EL VALOR DELTA

En base a la opinión de expertos/agencias

Si no hay ningún delta predefinido en la metodología del EECC debe estar justificado

Relevancia clínica Relevancia clínica

¿QUÉ DELTA SE HA EMPLEADO EN ¿QUÉ DELTA SE HA EMPLEADO EN NUEVOS ACO?NUEVOS ACO?

Relevancia clínica Relevancia clínica

¿Por qué emplean diferentes valores delta?

RE-LY y ROCKET AF, toma como referencia el resultado del

meta-análisis de Hart RG de warfarina frente a placebo,

mientras que ARISTOTLE, la referencia se extrae del ensayo de

ximelagatran

En el apartado de metodología

RE-LY y ROCKET AF (RR 1,46)

ARISTOTLE (RR 1,38)

COMPARACIÓN MÁRGENES DE RELEVANCIA COMPARACIÓN MÁRGENES DE RELEVANCIA CLÍNICA DEFINIDOS Y RESULTADOS DE EFICACIA CLÍNICA DEFINIDOS Y RESULTADOS DE EFICACIA

(VARIABLE PRINCIPAL (VARIABLE PRINCIPAL ICTUS / EMBOLISMO ICTUS / EMBOLISMO SISTÉMICO)SISTÉMICO)

Relevancia clínica Relevancia clínica

Resultados principales de los ensayos y valor delta de no inferioridad Ensayo y duración del mismo RR (IC95%) HR (IC95%) Delta RR ARISTOTLE ITT Apixa 1,8 años 0,80 (0,67-0,95) 0,79 (0,66-0,95) <1,38 RE-LY ITT Dabi 150 2 años 0,66 (0,53-0,82) 0,65 (0,52- 0,81) <1,46 ROCKET FA ITT Rivaroxa 1,94 años 0,88 (0,75-1,03) 0,88 (0,75-1,03) <1,46 ROCKET FA PP Rivaroxa 1,6 años 0,79 (0,65-0,95) 0,79 (0,65-0,95) <1,46 Los valores de RR y de HR són muy similares dada las bajas incidencias

¿QUÉ SUBGRUPOS SE DEBEN ¿QUÉ SUBGRUPOS SE DEBEN CONSIDERAR?CONSIDERAR?

Se han estudiado: edad, sexo, etnia, peso, IMC,

función renal, IC, HTA, DM, IAM previo, uso previo

AAS, AVK o IBP, CHADS2 y TTR

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

Subgrupos según la clasificación CHADS2

Subgrupos según edad

Subgrupos según TTR

SUBGRUPOS SEGÚN LA CLASIFICACIÓN SUBGRUPOS SEGÚN LA CLASIFICACIÓN CHADSCHADS22

Bajo-

Bajo-

moderado

moderado

Alto-

Alto-

moderado

moderado

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

SUBGRUPOS SEGÚN LA SUBGRUPOS SEGÚN LA CLASIFICACIÓN CHADSCLASIFICACIÓN CHADS2 2 ARISTOTLEARISTOTLE

Variable evaluada en el estudio

ApixabanN (9.120)

WarfarinaN (9.081)

 RAR (IC95%)a 1,8 años

 

 NNT (IC95%)A 1,8 años

 NNT (IC95%)

Pacientes-año

Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =0-1Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =2Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 ≥3

 44/3.100 (0,9%) 

 74/3.262 (2,3%) 

 94/2.758 (1,9%)

 

 51/3.083 (1,6%)

  82/3.254

(2,5%)

 132/2.744

(2,8%)

NS  

 NS  

 1,4% (0,4% a 2,5%)

 

NA  

 NA 

 71 (41 a

283) 

NA  

 NA 

148(92-742)

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

Los pacientes con elevado riesgo tromboembólico (CHADS2 > 3) se benefician de emplear apixaban en lugar de warfarina

SUBGRUPOS SEGÚN LA SUBGRUPOS SEGÚN LA CLASIFICACIÓN CHADSCLASIFICACIÓN CHADS2 2 RE-LYRE-LY

        D110mg vs W D150mg vs WVariable D110mg

N (6.015)

D150mgN

(6.076)

WN

(6.022)

A 2 años*Por

pacientes año a partir

de HR**A 2 años*

Por pacientes

año a partir de HR**

 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =0-1 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =2 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 ≥3

 41/1.958 (1,06%)

  

 

60/2.088 (1,45%)

   

83/1.968 2,12%)

 

 25/1.95

8 (0,65%)

   

36/2.137

(0,84%)   

74/1.981

(1,88%) 

 39/1.8

59 (1,08%

)  

61/2.230

(1,38%) 

104/1.933(2,73%)

 

 NS   

 NS  

  

NS

 NA    

NA   

 NA

 NA    

NA  

  

NA

 NS 

   

1,1% (0,2% a 1,9%)

  

 1,6%

(0,34% a

2,95%)

 NA

  

  

95 (52 a 552)

  

 61 (34 a 296)

 HR:0,61(0,37-

0,99)NNT:238(147-

9309) 

 HR:0,61(0,40-

0,92)NNT:187(121-

912)

  HR:0,69(0,51-

0,93)NNT:119(75-

530)

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

Pacientes con CHADS2 > 2 el dabigatrán a dosis de 150 mg tiene beneficio un poco superior con menor riesgo hemorrágico

SUBGRUPOS SEGÚN LA SUBGRUPOS SEGÚN LA CLASIFICACIÓN CHADSCLASIFICACIÓN CHADS2 2 ROCKET AFROCKET AF

Variable evaluada en el estudio

RivaroxabanN (7.081)

WarfarinaN (7.090)

RAR (IC95%) NNT (IC95%)

 

 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =2 Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 ≥3

 30/925

(No disp %) 

 239/6.156 (No disp %)

 

 36/934

(No disp %) 

 270/6.156

(No disp %) 

 NS   

NS

 NA   

NA

 HR 0,85(0,52-

1,38)NNT: NA

  

HR: No disponible

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

No se observan diferencias según CHADS2

SUBGRUPOS SEGÚN TTR: SUBGRUPOS SEGÚN TTR: CONCEPTO TTRCONCEPTO TTR

El 60% de los pacientes tratados con AVK presenta un INR con valores dentro del rango establecido, el 25-30% muestra valores inferiores y el 10-15%, superiores

Menke J, Lutje L, Kastrup A, Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am Jcardiol 2010; 105: 502-10.

“Time in Therapeutic Range” o porcentaje del tiempo con valores INR en rango terapéutico (para FA 2-3). La correlación entre TTR y riesgo de ictus aunque controvertida1, se ha empleado en la evaluación de eficacia de los nuevos anticoagulantes2 , siguiendo el criterio del NHS3:

paciente anticoagulado correctamente: TTR >65% paciente no anticoagulado : TTR < 65%

1 Thompson A, M: NDA 22-512 Dabigatran Efficacy Review. FDA, Cardio-Renal Advisory Committee Meeting September 20, 2010)2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. New identified events in the RE-LY Trial. N Eng J Med 2010; 363: 1875-6.3 William Horsley. Dabigatran for the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation: A cost analysis for NHS North East.

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

SUBGRUPOS SEGÚN TTR: SUBGRUPOS SEGÚN TTR: ARISTOTLEARISTOTLE

TTRc HR (IC 95%) p

Todos los pacientesTodos los pacientes 0,79 (0,66 – 0,95) < 0,001<58,0%<58,0% 0,77 (0,56 – 1,06)  

58,0% – 65,7%58,0% – 65,7% 0,80 (0,56 – 1,15)  65,7% – 72,2%65,7% – 72,2% 0,79 (0,54 – 1,13)  

>72,2%>72,2% 0,81 (0,52 – 1,26)  valor p intercuartilesvalor p intercuartiles   >0,05

El resultado en la variable principal fue consistente para todos los grupos de TTRc. No se observaron diferencias intercuartiles

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

Eficacia según TTRc. RE-LY post hoc Wallentin L. 2010 Datos publicados HR (IC 95%) de ictus o embolismo sistémico de Dabigatrán vs. Warfarina. Basados en TTRc (% de tiempo con el tratamiento en rango de INR según centros). Sin diferencias significativas de interacción intercuartiles.

TTRc Dabigatrán 110 mg HR (IC95%) p Dabigatrán 150 mg

HR (IC95%) p

Todos los pacientes 64,4% 0,90 (0,74 -- 1,11) 0,29 0,65 (0,52 -- 0,81) 0,0001 <57,1% 1,00 (0,68 – 1,45)

0,57 (0,37 – 0,88)

57,1% – 65,5% 0,81 (0,56 – 1,17) 0,50 (0,33 – 0,77) 65,5% –72,6% 0,89 (0,58 – 1,36) 0,69 (0,44 – 1,09)

>72,6% 0,92 (0,59 – 1,45) 0,95 (0,61 – 1,48) interacción intercuartiles 0,89 0,2

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

SUBGRUPOS SEGÚN TTR: RE-LYSUBGRUPOS SEGÚN TTR: RE-LY

SUBGRUPOS SEGÚN TTR: ROCKET SUBGRUPOS SEGÚN TTR: ROCKET AFAF

TTRc HR (IC 95%) p

Todos los pacientes TTRc 55% 0,88 (0,75 – 1,03) 0,12

<50,6% 0,70 (0,48 – 1,03)  

50,7% – 58,5% 0,89 (0,62 – 1,29)  

58,6% – 65,7% 0,89 (0,62 – 1,28)  

>65,7% 0,74 (0,49 – 1,12)  

valor p interacción   0,736

Pese a que los TTR son inferiores no se ha podido demostrar que rivaroxaban fuera superior

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

SUBGRUPOS SEGÚN EDAD Y SUBGRUPOS SEGÚN EDAD Y FUNCIÓN RENAL: RE-LYFUNCIÓN RENAL: RE-LY

RE-LY: 7.528 pacientes > 75 años y 3.505 pacientes con Clcr 30-50ml/min

Diferencias en seguridad: los pacientes con Clcr 30-50ml/min en tratamiento con dabigatran mostraron altas tasas de hemorragia grave,

independientemente de las dosis

(Informe de expertos de la FDA e informe Haley)

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

SUBGRUPOS SEGÚN EDAD: SUBGRUPOS SEGÚN EDAD: ARISTOTLEARISTOTLE

Variable evaluada en el estudio

ApixabanN

(9.120)

WarfarinaN (9.081)

 RAR (IC95%)a 1,8 años

 

 NNT (IC95%)

A 1,8 años

 NNT (IC95%)Por

Pacientes-año

Ictus y embolismo sistémico en pacientes con edad <65 años Ictus y embolismo sistémico en pacientes con edad ≥65 años

51/2.833 (1,8%)

 

161/6.340 (2,5%)

 

44/2.640 (1,7%)

 

221/6.390 (3,5%)

 

NS 

 

0,9% (0,3% a 1,5%)

 NA  

109 (66 a 306)

NA  

Pendiente disponer datos HR

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

¿SE PARECE MI POBLACIÓN A LA DE LOS ¿SE PARECE MI POBLACIÓN A LA DE LOS EECC?EECC?

NICE indica que la población es representativa en RE-LYY que Aristotle es semejante a RE-LY

Rocket: pacientes más ancianos y con CHADS2 elevado

Ruiz Ortiz M et al. Score CHADS2 en una población mediterránea con fibrilación auricular. Rev Esp Cardiol. 2008;61(1):29-35

¿Qué media de CHADS2 tiene mi población?

En el 2008 sobre población con FA que acudía a consultas externas de cardiología se objetivo un CHADS2 medio de 1,49 ± 1,16

¿Y NUESTRA VALORACIÓN DE LA RELEVANCIA CLÍNICA?

2 METAANÁLISIS

Gráfica 4. Metanálisis resultados. Tajer CD 2011 ( 31)

-Según su autor se basa en los datos crudos publicados y no en su ajuste actuarial, y considera como dos ensayos independientes los resultados del dabigatrán dosis alta y baja cuando en realidad ambos se compararon con un solo grupo tratado con warfarina. Se ha corregido la errata del original en el texto de Dabigatran baja y alta, que estaban intercambiados en al figura de la izquierda.

Am J Cardiol 2012Am J Cardiol 2012

Miller Am J Cardiol 2012Miller Am J Cardiol 2012

METAANÁLISIS DE EFICACIAMETAANÁLISIS DE EFICACIA

Miller Am J Cardiol 2012Miller Am J Cardiol 2012

METAANÁLISIS DE SEGURIDADMETAANÁLISIS DE SEGURIDAD

PARA DEMOSTRAR QUE… PARA DEMOSTRAR QUE…

• Medicamentos con evidencias de

eficacia/seguridad equivalente

Medicamentos con evidencias de

eficacia/seguridad superior

EL 1EL 1ERER PUNTO CLAVE: ¿PARA QUÉ PUNTO CLAVE: ¿PARA QUÉ SE REALIZAN LOS EECC?SE REALIZAN LOS EECC?

CONCLUSIONES METAANÁLISISCONCLUSIONES METAANÁLISISMiller: “the new oral anticoagulants reduced the risk for a composite end point of stroke and systemic embolism compared to warfarin.”“The safety and efficacy profiles of the new agents relative to that of warfarin may therefore be augmented when used outside the controlled clinical trial setting.”Tajer:“El impacto mayor fue sobre el ictus hemorrágico [RR 0,45 (0,37-0,53)], sin heterogeneidad y con moderada inconsistencia, del 56%. En términos cuantitativos, la reducción fue en promedio de 0,3 episodios anuales cada 100 pacientes tratados, con un pico de 0,47 con el apixabán y la más baja, de 0,2, con el rivaroxabán”“Todas las ventajas observadas en los ensayos pueden desvanecerse con pequeños grados de incumplimiento.”

CRITERIOS SECUNDARIOSCRITERIOS SECUNDARIOS

CONVENIENCIACONVENIENCIACOSTECOSTE

CONVENIENCIACONVENIENCIA

• Las grandes ventajas de los ACO:

• Paciente correctamente descoagulado a dosis fijas

• No requieren monitorización (¿realmente es así?)

• Pero, hay potencial menor adherencia por:

• Apixaban y dabigatran requieren 2 tomas/día

• No hay seguimiento terapéutico por el médico prescriptor

COSTE INCREMENTALCOSTE INCREMENTALComparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Dabigatran

110 mg/150 mg (c)

Rivaroxaban 10 mg (a)

Apixaban 2,5 mg (b)

Acenocumarol 4 mg

Warfarina 5 mg

Precio unitario (PVP+IVA)

1,64 € 5,75 € 2,40 € 0,116 € 0,090 €

Posología 1 cápsula/12 horas

2 comp/ 24 horas

2 comp./ 12 horas

Variable 2 mg/día

Variable 5 mg/día

Coste día 3,28 € 11,50 € 9,60 € 0,058 € 0,090 € Coste tratamiento /año

1.197 € 4.197 € 2.336 € 21,17 € 33 €

Costes asociados No precisa INR No precisa INR No precisa INR 320 – 750 € monitorización

de INR

320 – 750 € monitorización

de INR Coste global o coste global tratamiento/año

1.197 € 4.197 €

2.336 € 341 € - 771 € 353 € - 783 €

(a)-Rivaroxaban (Xarelto): Los costes de Rivaroxaban son de la presentación disponible actualmente en España de 10 mg con indicación en prevención de TEV en cirugía de COT. En ficha técnica se contempla las presentaciones de 15 mg y de 20 mg para la indicación de FA. No se conoce el precio. Es previsible que se comercialicen a un precio inferior al de la tabla, de forma similar a como ocurrió con Dabigatran (Pradaxa). En Gran Bretaña se ha comercializado con un precio 17% inferior a dabigatrán.(b)-Apixaban (Eliquis): Los costes de Apixaban son de la presentación disponible actualmente en España de 2,5 mg con indicación en prevención de TEV en cirugía de COT. Es posible que se contemple comercializar la presentación de 5 mg para indicación de FA, pero todavía no se ha aprobado por la AEMPS. No se dispone de precio para ésta indicación(c)-Dabigatrán (Pradaxa): Cuando se aprobó su indicación en FA, se comercializaron nuevas presentaciones (150 mg) y un nuevo precio sustancialmente menor al disponible anteriormente

COSTE EFICACIA COSTE EFICACIA INCREMENTALINCREMENTAL

Referencia  

Tipo de resultado 

VARIABLE evaluada

Medicamentocomparador

NNT (IC 95%) por paciente / año de tratamiento

Coste incremental CEI (IC95%)

Connolly 2009 (RE-LY) 

Eficacia de Dabigatran 150 mg

Ictus y embolismo sistémico

Warfarina

168 (122-310)

+ 426 €a

+ 856 €

37.065 € (24.710 € a 75.833 €)

 74.475 € (49.650

€ a 152.373 €)

Subgrupo paciantes con CHADS2 ≥3

119 (75-530)

25.562 € (14.485 € a 126.105 €)

 52.362 € (29.105

€ a 253.385 €)

Granger, 2011 (ARISTOTLE)

Eficacia de Apixaban

 300 (185 a 1260)

127800€(78810-536760) € 256800 €(158360-1078560)€

Subgrupo pacientes con CHADS2 >2

148 (92-742) 

63048 €(39192-316092) € 126688 €(78752-635152) €

Dado que no se conocen los precios para Rivaroxaban y Apixaban en nuevas presentaciones indicadas en FA (31/05/2012), se han tomado los de Dabigatrán como referencia, asumiendo que el coste anual será el mismo para los tres fármacos

¿CUÁNTOS PACIENTES ¿CUÁNTOS PACIENTES ESTIMAMOS?ESTIMAMOS?

¿EN QUÉ NIVEL ASISTENCIAL?¿EN QUÉ NIVEL ASISTENCIAL?

NUEVOS ACONUEVOS ACO

Al ser fármaco para indicación crónica el impacto económico va a repercutir en el paciente ambulatorio

•La indicación: Fa no valvular •Número de pacientes: se estima 6/1000 (6000/millón)•Subgrupo más beneficiado: CHADS2> 3 y TTR < 65%

CON ESTAS PREMISAS…CON ESTAS PREMISAS…la la estimación del estimación del número de pacientes/año en atención primaria, el número de pacientes/año en atención primaria, el coste estimado anual y las unidades de eficacia coste estimado anual y las unidades de eficacia

anualesanualesDabigatran 150 mgNº anual de pacientes

Coste incremental por paciente

NNT Impacto economico anual

Unidades de eficacia anuales

6.000 + 426,03 € a + 856,03 €

87 + 2.556.180 € a + 5.136.180 €

69 ictus o embolismos sistémicos a los 2 años

2.000 (CHADS2 ≥3; 30% aprox.)

+ 426,03 € a + 856,03 €

60 + 852.060 € a + 1.712.060 €

33 ictus o embolismos sistémicos a los 2 años

Apixaban6.000   151   40 ictus o

embolismos sistémicos a los 2 años

2.000 (CHADS2 ≥3; 30% aprox.)

  63   32 ictus o embolismos sistémicos a los 2 años

AVK CORRECTOAVK CORRECTOMODIFICAR DOSISMODIFICAR DOSIS

¿NUEVO ANTICOAG?¿NUEVO ANTICOAG?

1.686 pacientes controlados por el Servicio de Hematología, tratados con AVK

¿QUÉ SITUACIÓN TENEMOS?¿QUÉ SITUACIÓN TENEMOS?¿QUÉ PACIENTES ESTÁN CON TTR <65?¿QUÉ PACIENTES ESTÁN CON TTR <65?

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

• 246 pacientes con TTR < 65 % y media INR<2

Dabigatran 150 mgNº anual de pacientes Son Espases

Coste incremental por paciente

NNT Impacto economico anual

246 + 426,03 € a + 856,03 €

162(122-310)

298.200 € a599.200 €

España tiene una población de 46 mill España tiene una población de 46 mill y aprox. 322.000 pacientes con FA no y aprox. 322.000 pacientes con FA no

valvular…valvular…

• Si todos los pacientes pasaran a nuevo anticoagulante, el coste anual adicional sería de 137.172.000 € a 275.632.000 € y se obtendría de 920 a 1.932 ictus o embolismos sistémicos, en el supuesto que las diferencias de eficacia entre los distintos anticoagulantes y AVK fueran relevantes

EN RESUMEN,EN RESUMEN,

RECORDANDO EL PANORAMA RECORDANDO EL PANORAMA PARA POSICIONAR…PARA POSICIONAR…

Nombre Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Acenocumarol WarfarinaPresentación 

Comprimidos 5mg

Comprimidos 10mg

Cápsulas de 75 mg, 110 mg y

150 mg.

Comprimidos de 1 mg y 4 mg

Comprimidos de 1 mg, 3

mg, 5 mg y 10 mg

Posología 

Vía oral.En ensayo

ARISTOTLE: 5mg/12h o

2,5mg/12 h.No precisa

monitorización

Vía oral.En ensayo

ROCKET AF: 20mg/24h o 15mg/24 h.No precisa

monitorización

Vía oral.En ensayo

RE-LY: 150mg/12 h

o .110 mg/12h o

No precisa monitorización

Vía oralPauta diaria variable 1 a

4mg, en ocasiones más

alta. Pauta según INR.

Via oral Pauta diaria variable 2 a 10mg, en

ocasiones más alta. Pauta según INR.

Nombre Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Acenocumarol

Warfarina

Presentación 

Comprimidos 5mg Comprimidos 10mg Cápsulas de 75 mg, 110 mg y

150 mg.

Comprimidos de 1 mg y 4

mg

Comprimidos de 1 mg, 3 mg, 5 mg y

10 mgEnsayo 

ARISTOTLE: 5mg/12h o

2,5mg/12 h.

ROCKET AF: 20mg/24h o 15mg/24 h

RE-LY: 150mg/12 h o 110 mg/12h

Pauta diaria variable 1 a

4mg, en ocasiones más

alta

Pauta diaria variable 2 a 10mg, en ocasiones más alta

Monitorización No precisan monitorización Pauta según INR

RIVAROXABAN PARA EL RIVAROXABAN PARA EL TRATAMIENTO FA NO VALVULARTRATAMIENTO FA NO VALVULAR

• Sólo ha demostrado ser no-inferior en análisis ITT a tratamiento con warfarina subóptimo (TTR<65%)

DABIGATRAN 150 mg Y APIXABAN DABIGATRAN 150 mg Y APIXABAN PARA EL TRATAMIENTO FA NO PARA EL TRATAMIENTO FA NO

VALVULARVALVULAR• Pacientes adherentes con CHADS2 ≥2 que no puedan

recibir tratamiento con AVK (intolerancia, problemas de monitorización del INR, interacciones farmacológicas) o que tras iniciar el tratamiento con AVK muestren un control del INR pobre (TTR <65%):

• segunda línea

• Dabigatran 150 mg y apixaban pueden entenderse como alternativas terapéuticas equivalentes

SUBGRUPOS DE MÉDICOS SUBGRUPOS DE MÉDICOS PRESCRIPTORESPRESCRIPTORES

• Los Servicios que pueden iniciar tratamiento serán cardiología, neurología, medicina interna y hematología

AVKAVK

¿CÓMO NOS POSICIONAMOS?¿CÓMO NOS POSICIONAMOS?

NUEVOSNUEVOSApix Apix Dabi 150Dabi 150

GRACIAS POR VUESTRA GRACIAS POR VUESTRA PACIENCIAPACIENCIA

iciar.martinez@ssib.es