ALLMÄN FARMAKOLOGI

Gunnar TobinInstitutionen för fysiologi och farmakologi

Måltavlor för farmaka och dess öde i organismen. Principiella aspekter på biverkningar. Tolka dos/responskurvor och farmakokinetiska data.

Vilka basala egenskaper hos läkemedel som kan anses gynnsamma respektive ogynnsamma.

För- och nackdelar med att studera effekter av farmaka på cellulär nivå, i organsystem in vitro, på försöksdjur respektive i kliniska försök.

Utifrån Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningssätt, effekt och biverkningar för ett tidigare okänt farmakon. 

Introduktion i samhällsfarmaci. Aspekter på relationen kostnad / fördelar vid farmakoterapier. Principiella tillvägagångssätt vid läkemedelsutveckling. Förstå problem i samband med introduktion av nya, oprövade farmaka. 

 

Målbeskrivning (se hemsidan)

Farmakologin genom historienf. Kr. f. Kr. 4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter

e. Kr. e. Kr. 1000 Opiums effekter vid dysenteri beskrivs1000 Opiums effekter vid dysenteri beskrivs

1817 Morfin renframställs1817 Morfin renframställs

1875 Salicylsyra framställs ur bark från Salix alba1875 Salicylsyra framställs ur bark från Salix alba

1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och 1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och introducerasintroduceras

~~ 1900-1925 Barbiturater, sulfa, insulin 1900-1925 Barbiturater, sulfa, insulin

1928 Penicillinet upptäcks1928 Penicillinet upptäcks

~ ~ 1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel

Läkemedelslagen (1992:859)

1 § Med läkemedel avses i denna lag varor som är avsedda att tillföras människor eller djur för att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller att användas i likartat syfte.

Krav på läkemedel4 § Ett läkemedel skall vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt.

Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten.

Läkemedelslagen (1992:859)Hantering i övrigt19 § Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer, transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar läkemedel skall vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar människor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlens kvalitet inte försämras.

21 § Sådan information om läkemedel som har särskild betydelse för att förebygga skada eller för att främja en ändamålsenlig användning av läkemedel skall lämnas skriftligen när ett läkemedel tillhandahålls konsumenten.

Läkemedelslagen (1992:859)

Förordnande och utlämnande22 § Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel skall särskilt iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vård samt på upplysning till och samråd med patienten eller företrädare för denne.

DefinitionerFarmakologi - läran om läkemedel

Toxikologi - läran om substanser giftverkan

Farmaci - läran om läkemedelsberedning

Farmakognosi - läran om naturprodukter med användning som läkemedel

Läran om läkemedel1. Verkan på organismen: Farmakodynamik

2. Omsättning i kroppen: Farmakokinetik

3. Användning vid sjukdomsbehandling: Farmakoterapi

Nomenklatur

Läkemedel Kemiskt namn Generiskt namn Varumärkesnamn

Läkemedelsutveckling Prekliniska studier

Djurexperimentella modeller - in vivo Isolerade organ, celler - in vitro

Klinisk läkemedelsprövning Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik) Fas 2 - Terapeutiskt explorativ Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande Fas 4 - Registreringsfas

Fas 1Enkeldos och korttidstillförsel till friska frivilligaSäkerhet och dosering

Krav på genomförda prekliniska studier: SäkerhetsfarmakologiKinetikAkut och upprepad toxikologiGenotoxicitet in vitroFertilitetsstudier (på hondjur vid tillförsel till kvinnor)

Fas 2Begränsat antal patienterHumanfarmakodynamik och dosering

Krav på genomförda prekliniska studier: In vivo gen toxToxikokinetik (exponeringsdata)

Fas 3Ett större patientmaterialFungerar lm vid föreslagen dosering?

Krav på genomförda prekliniska studier: Upprepad tox (minst 6 mån)Fertilitetsstudier

Fas 4

RegistreringsfasOvanliga biverkningar

Krav: Peri/postnatala effekter Carcinogenicitetsstudier

Farmakologisk mätmetodik

Statistisk signifikans Undvikande av ensidighet (bias)

Placebo Kontroll Randomisering

Läkemedelsverkets bedömning av läkemedel

Chemical/Pharmaceutical Issues

Preclinical Efficacy and Safety Issues

Human Efficacy and Safety Issues

Farmakologisk bedömning 2.2 Pharmacodynamics

2.3 Pharmacokinetics/Toxicokinetics

2.4 Single Dose Toxicity 2.5 Repeated Dose Toxicity 2.6 Reproduction Studies

2.7 Genotoxic Potential 2.8 Carcinogenic Potential 2.9 Local Tolerance 2.10 Special Toxicity Studies 2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment 2.13 Assessment

Biverkningar Farmakologisk mekanism (typ A)

Utan farmakologisk mekanism (typ B) Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner Idiosynkrasi

Toxikologi

Giftverkan vs biverkan Akut och kronisk exponering

® registrerat varumärke.

™ (Trade Mark) ett inarbetat varumärke.

är narkotikum enligt förteckningarna II eller III i Läkemedelsverkets narkotikaförteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.

anger att läkemedlet är narkotikum enligt förteckningarna IV eller V i Läkemedelverkets narkotikaförteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.

anger att preparatet bedömts av Läkemedelsverket som ett trafikfarligt läkemedel.

R anger att läkemedlet är receptbelagt.

och hänvisar till Interaktions- respektive Överdoseringskapitlet.

Begrepp i FASS

i ö

FASS text Farmors honung®

Bamses AB Anabol steroid A14A B01 Aktiv substans Dunderhonung

Deklaration Indikationer Dosering Hantering

Kontraindikationer Varningar och försiktighet Interaktioner Graviditet Amning Trafikvarning

Biverkningar Vanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) Sällsynta (<1/1000)

Överdosering

Farmakodynamik Farmakokinetik

Förpackningar och priser från produktregistret

Distributions/administreringsväg 1) Lokal - effekt på ”plats” 2) Resorptiv - via systemkretsloppet

Enteral Peroral, rektal

Parenteral Injektion, absorption via andra vägar än mag-tarm Inhalation

Galenisk utformning

Pulver och granulat Tabletter Kapslar Suppositorier

Injektionsvätskor Injektionslösningar

Iv Sc Im

Infusionsvätska (jmf bolus)

Diffusion och osmos

Biologiska membran

JonerStora polära

molekylerSmå polära molekyler Lipofila

Na+, K+, H+

Ca++, Mg++,Cl-, HCO3

-

GlukosSackaros

H2O, Urea

O2, N2,narkosmedel

Biologiska membran

Ammoniumföreningar

Syror och baser

Joniseringsreaktion Henderson-Hasselbalch ekvation

Svag syra HAA- + H+ pKa=pH + log[ HA]/[A-]

Svag bas BH+B + H+ pKa=pH + log[ BH+]/[B+]

Farmakokinetik

Absorption Distribution Elimination

Plasmakoncentration över tid Pl

asm

akon

cent

ratio

n (C

p)

Tid

EliminationDistribution

Abs

orpt

ion

AUC

Absorption Läkemedelsegenskaper

Löslighet, fettlöslighet Joniseringsgrad Partikel-, molekylstorlek Sönderfallshastighet

Applikationsställets egenskaper Blodgenomströmning pH Absorptionsytan Aktiva transporter

AbsorptionshastighetKa = -lutningskoefficienten för Cp teo - Cp uppmätt

Log Cp

Ka

Ka

Tid

Första passageeffekt

Biologisk tillgänglighetFörsta passageeffekt

Compartment

Fördelning

Skenbar fördelningsvolymDistributionsvolym (Vd) – förhållandet mellantotala mängden läkemedel i kroppen och desskoncentration i plasma vid samma tidpunkt

Vd=D/Cp

Distribution Fördelning

Blodflöde Bindning till vävnad, protein mm Ansamling till fett Barriärfunktion

Eliminering

Metabolism Lever Tarm, blod, hud, lungor, njure

Utsöndring Njure Andra organ

Enterohepatiskt kretslopp

Njure

Urin

Läkemedel

Lever

Ökad hydrofil metabolit

Konjugat

Galla

Feces

De-konjugering och återupptag

Metabolism Fas I

Oxidationer jmf CYP-komplexet Reduktion Hydrolys

Fas II Konjugering bl a glukuronider

Enzymsystem viktiga för lipofila läkemedels metabolism

Cytokrom P-540 systemet Flavininnehållande monooxygenaser Peroxidaser Reduktaser M fl

CYP-systemet Kan induceras,

hämmas Familjerna CYP 1, 2,

3 av lm-intresse CYP 2A, B, C osv

anger underfamilj CYP 2C9, 19 anger

enzymuttryck

Exempel på lm och CYPar

Cytokrom P-450 systemet

Hem (Fe)

NADPH

NADP+

2 e-

2 e-

O2

R-H

O2-(=H2O)

R-OHCytokrom P450

NADPH NADP+

O2LM-R-H + H2OLM-R-OH+

O

NCH3

OHOO

OH

OH

OH

CO O

MorfinGlukuronat

Morfin + UDP-glukuronid

Morfin-glukuronid + UDP

Urin, galla

Hepatisk metabolism av morfin

Exempel på Fas I reaktioner Oxidationer

N- and O-dealkylering Alifatisk and aromatisk hydroxylering N-Oxidation and N-Hydroxylering Deamination Desulfurering

Hydrolys (Ester and amider) Reduktioner: Azo reduktion, kvävereduktion

Exempel på Fas II reaktioner Konjugation reaktioner

Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra) Acetylering (Acetyl-CoA) Konjugation med glycin Sulfat (PAPS) O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)

Metabolism Speciesvariation Intraspecievariation (individer) Enzyminduktion, inhibering Leversjukdomar Tolerans, korstolerans Läkemedelslatensering, prodrug

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Plasmakoncentration av lm (mg/l; 6h efter tillförsel)

Frek

vens

(ant

al in

divi

der)

Genetisk variation; betablockaresnabba metaboliserare

långsamma metaboliserare

Utsöndring

Urinbildning Glomerulusfiltration Tubulär sekretion Tubulär reabsorption

Halveringstid; 1:a och 0:e ordn.

Clearance Den vätskevolym som per tidsenhet befrias från ett ämne

L/h eller ml/min

T1/2=(Vd x ln2)/Cl

Jämviktskoncentration (Steady state; Css)

0.00 18.00 36.00 54.00 72.00Time 21:06 26/9/02Page 1

0.00

18.00

36.001: Plasma koncentration >11<

1

11 1

Css=F x D/Cl x

Toxikologi Akut toxicitet

LD50-värde Toxicitet vid upprepad dosering Reproduktionstoxicitet

Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt Genotoxicitet Carcinogenicitet

Teratogen effekt Missbildsframkallande

Anatomiska och kemiska

Dos och tidpunkt Genetiska faktorer Metaboliska faktorer

Mutagen och carcinogen effekt Genmutations test in vitro

Ames’ test Kromosomabberationstest in vitro

CHO-celler Kromosomabberationstest in vivo

Mikrokärntest Långtidsstudier (1.5 - 2 år) i gnagare

Terapeutisk bredd

Graviditet Kategori A

LM ntagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen Kategori B

LM som intagits av ett begränsat antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen Inplacering i någon av undergrupperna B:1, B:2 eller B:3.

Kategori B:1 Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på

reproduktionsprocessen. Kategori B:2

Reproduktionstoxikologiska studier på djur är bristfälliga eller saknas men tillgängliga data ger ej hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen.

Kategori B:3 Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter för skadliga effekter på

reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedömts vara oklar. Kategori C

Läkemedel som hos människa förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utan att vara direkt missbildningsframkallande.

Kategori D Läkemedel med primärt teratogena effekter.

Amning Grupp I: Passerar ej över i modersmjölk.

Grupp II: Passerar över i modersmjölk men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapevtiska doser.

Grupp III: Passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapevtiska doser.

Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk.

Grupp IVb: Uppgift om passage över i modersmjölk är otillräcklig för att bedöma risken för barnet.

Interaktioner Absorption Ex: Tvåvärt järn och antacida komplexbinder t.ex.

vissa antibiotika.

Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer plasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxin genom en bortträngning från vävnadsbindningsställen.

Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka kan påverka varandras binding till albumin.

Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande), ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin.

Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär sekretion av penicillin.

Klassificering av interaktionerA. Ingen klinisk betydelseB. Klinisk betydelse ej fastställdC. Effekter kan justeras genom

dosanpassningD. Kan leda till allvarliga konsekvenser

och bör undvikas