Possibili eziologie del parto pretermine spontaneo · Goldenberg RL, Culhane JF, Romero R. Lancet 2008;371:75-84 Precursori ostetrici del parto pretermine • Preeclampsia 43% •

Possibili eziologie del parto

pretermine spontaneo

Dott.ssa Francesca Götsch

Ostetricia e Ginecologia

Direttore Prof. Massimo Franchi

Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona

Goldenberg RL, Culhane JF, Romero R. Lancet 2008;371:75-84

Precursori ostetrici del parto pretermine

• Preeclampsia 43%

• Fetal distress 28%

• IUGR 10%

• Abruption 7%

• Fetal demise 7%

Parto pretermine

spontaneo Indicazione

materna/fetale

PPROM

45 %

30 %

25 %

Preterm parturition syndrome

Romero R et al. BJOG 2006;113(Suppl. 3):17–42.

Sovradistensione

uterina Patologia

cervicale


Infezione Deficit

progesterone

Allergia, allograph

reaction

Disordini

endocrini

Eventi

vascolari


Sovradistensione

uterina Patologia

cervicale

Predisposizione genetica

Membrane

activation

Cervical

dilatation

Uterine

contractility

The common pathway

of term and preterm parturition

Romero R, Gomez R, Mazor M, Ghezzi F, Yoon BH. The preterm labor syndrome. In: Elder MG, Romero R, Lamont RF, editors. Preterm labor. New York, NY: Churchill Livingstone; 1997. p. 29–49.

Parto pretermine: prematura attivazione dei

sistemi/meccanismi che conducono al parto

Proteasi

PARTO

PRETERMINE

Contrazioni

uterine

Modificazioni

cervicali

• Infezione - Corio deciduale - Sistemica

Emorragia deciduale

CRH

E1-E3

Thrombin

Thrombin Rc

Sovradistensione uterina

• gemelli

• polidramnios

• anomalie uterine

Infiammazione

• stress materno • onset

prematuro mediatori fisiologici del parto

Attivazione

asse

Ipotalamo-

ipofisi-

surrene

CRH +

Chorion

Decidua

Prostaglandine

Stretch meccanico Gap jct

PG synthase

Oxt recep

PPROM

Ils, Fas L

TNF

+

Distacco

Pathways to Preterm Birth


Le implicazioni…

• non una sola strategia preventiva

• non un solo test diagnostico

• non un solo trattamento

Evidence

Based

Medicine

Medicina

personalizzata


Infezione Deficit

progesterone

Allergia, allograph

reaction

Disordini

endocrini

Eventi

vascolari


Sovradistensione

uterina Patologia

cervicale


Quali sono le evidenze che infezione causa

parto pretermine?

• Plausibilità biologica

• Consistenza di associazione

• Relazione temporale

• Specificità

• Strength of association

• Gradiente dose-risposta

• Sperimentazione umana

Criteri per

attribuzione

di causalità

Plausibilità biologica

Sperimentazione animale

• Prodotti microbici:

– Endotossina

– Heat killed bacteria

• Microrganismsi:

– Somministrazione sistemica

– Intrauterina

Consistenza di associazione:

Corioamniosite istologica

Weeks

gestation N Total Percent

21-24 17 18 94.4

25-28 19 48 39.6

29-32 34 96 35.4

33-36 53 497 10.7

37-40 233 6139 3.8

41-44 36 707 5.1

Total 392 7505 5.2

Peter Reussell. Am J Diagn Gynecol Obstet 1979;1:127.

Prevalenza di corioamniosite istologica a

diverse epoche gestazionali

Consistenza di associazione:

Microrganismi nel liquido amniotico e sangue

cordonale

Su un totale di 100

parti pretermine %

Infezione

intra-amniotica n

Parto pretermine

spontaneo 1/3 20% 7

PPROM 1/3 55% 18

Indicazioni

materne/fetali 1/3 0% 0

Total 25

Relazione temporale

Possibile cronicità dell’infezione

16 sett 25 sett

Gray DJ. Prenat Diagn 1992;12:111

• 2461 amniocentesi II trimestre

• 9 pazienti con U. urealyticum

• 8 gravidanza prosegue

• 6 aborti spontanei entro 4

settimane

• 2 parti pretermine

• 8 corioamniositi istologiche

Gradiente

Dose-Risposta

Inoculum Size

105 CFU

Not in

labor 14.6% (6/41)

Labor 41.6%

(10/24)

p = 0.03

Romero R et al. AJOG 1988;159:661.

Sperimentazione

umana

• Infezione sperimentale:

non possibile

• Trattamento di infezioni

(RCT)

- Batteriuria asintomatica

- SI

- Vaginosi batterica - NO

- Streptococco B - NO

Plausibilità biologica SI

Consistenza di

associazione SI

Relazione temporale SI

Specificità NO

Strength of the association SI

Gradiente dose-risposta SI

Sperimentazione umana ?

I criteri di causalità sono soddisfatti?

Quali sono i microrganismi identificati nella

cavità amniotica in caso di parto pretermine

spontaneo?

• Ureaplasma urealyticum

• Mycoplasma hominis

• Fusobacterium species

• “Mixed anaerobic flora” 35% casi

Infezioni polimicrobiche

Goldenberg RL, Culhane JF, Romero R. Lancet 2008;371:75-84

Ascendente dalla

vagina

Amniocentesi Ematogena

trans-placentare

Retrograda da

cavità addominale

Quali sono le Vie di infezione intra-amniotica?

I

II

III IV

Come può evolvere dell’infezione?

Cortesia Dr Romero,

Perinatology Research Branch, NIH,

NICHD

Infezione e sepsi

fetale

FIRS

Fetal inflammatory

Response Syndrome

Travaglio di parto

pretermine

Morbidità neonatale

severa, danno SNC

Sepsi e danno fetale

multiorgano

Quali conseguenze dell’infezione?

Perchè importante conoscere l’eziologia del

parto pretermine?

…cambiamento “epocale” nel management clinico…

Strategie

preventive

Management di

attesa versus

deliver

Trattamento

medico

Parto pretermine se contesto di infezione, rappresenta

un meccanismo di salvaguardia per il benessere del

feto e della madre


Infezione Deficit

progesterone

Allergia, allograph

reaction

Disordini

endocrini

Eventi

vascolari


Sovradistensione

uterina Patologia

cervicale


Eventi vascolari: emorragie coriodeciduali


Emorragie coriodeciduali in

25% dei parti pretermine, soprattutto se PPROM

Sanguinamento corio-

deciduale

Generazione

Trombina

Attivazione

proteasi

(MMPs) Cervical ripening Contrazioni


Infezione Deficit

progesterone

Allergia, allograph

reaction

Disordini

endocrini

Eventi

vascolari


Sovradistensione

uterina Patologia

cervicale


Stress, asse ipotalamo-ipofisi-surrene, disordini

endocrini

“Placenta clock”

30% dei parti pretermine

Indicatori materni di stress sono associati al parto

pretermine

Smith R. New Engl J Med 2007;356:271-83

Interazione endocrina madre-feto causa progressivo

aumento della produzine di CRH placentare

Aumento di CRH placentare stimola

• cortisolo fetale

• maturazione polmonare fetale

• proteine del liquido amniotico

• fosfolipidi

• espressione recettori miometriali

travaglio di

parto

“Placenta clock”

Alterazioni endocrine a

carico della madre, del feto

e della placenta, possono

causare un parto

pretermine


Infezione Deficit

progesterone

Allergia, allograph

reaction

Disordini

endocrini

Eventi

vascolari


Sovradistensione

uterina Patologia

cervicale


Allergia e attivazione del sistema

immunitario non su base infettiva può

determinare parto pretermine….

Romero R et al. J Matern Fetal Neonat Med 2010; 23(4): 351–359

Contrazioni uterine regolari

interrotte con assunzione di

antistaminici e steroidi


Infezione Deficit

progesterone

Allergia, allograph

reaction

Disordini

endocrini

Eventi

vascolari


Sovradistensione

uterina Patologia

cervicale


Corpus Luteum e progesterone…la storia

Marcello Malpighi, 1681

Descrizione del

corpo luteo

Fisiologia del corpo luteo:

Reazione deciduale

Corner GW e Allen WM

USA 1929

Butenandt A, Ruzicka L

NOBEL chimica, 1939

Isolamento del

progesterone

= Progesterone

20 mg

50,000 Pigs

www.tannadicefarms.com

O

C

CH3

O

Tre differenti composti progestinici

O

17-alpha Hydroxyprogesterone Caproate

C=O

CH3

OCO(CH2)4CH3

O

17-alpha Hydroxyprogesterone

C=O

CH3

OH

O

C

CH3

O

Progesterone

(Bioequivalent to natural progesterone)

P4 17-OHP 17-OHP-C

Naturali Sintetici

Progesterone is

“indispensable” for normal human pregnancy

Progesterone withdrawal is a

prerequisite for pregnancy termination

Arpad Csapo, 1970

Prostaglandin

Oxytocin

Stretch

Estradiol

Fetus

Progesterone

Chwalisz K et al. Basic Mechanisms Controlling Term and Preterm Birth. 1994

Ruolo del progesterone

nel mantenimento della gravidanza

Mantiene quiescenza

miometrio

Inibisce/rallenta le

modificazioni cervicali

Azione su canali ionici (Ca2+, Na+, Cl-)

Inibizione adenilato ciclasi (↓cAMP)

Azione su Phospholipase C signalling

Inibizione recettori ossitocina

↓ Oxytocin Receptor

↓ Gap Junctions

Enzimi sintesi prostaglandine

Effetto

Infiammazione

Attivazione

metalloproteinasi

Rimodellamento

tissutale

Azioni non genomiche: rapide

Mesiano S. Semin Reprod Med 2007;2005:5-13.

mPRa mPRb mPRg

PGRMC-1 PGRMC-2

Outside

Inside

• Azione su canali ionici (Ca2+, Na+, Cl-)

• Inibizione adenilato ciclasi (↓cAMP)

• Azione su Phospholipase C signalling

• Inibizione recettori ossitocina

Recettore

transmembrana

G-Protein

Leonhardt SA et al. Steroids 2003;68:761-70.

Inactive complex

Cytoplasm

hsp90

Nucleus

p23

p59

Coactivator Basal

Transcription

Apparatus

Progesterone Response Element

Progesterone

• Oxytocin Receptor

• Gap Junctions

• Prostaglandin Enzymes

Progesterone

Receptors

RNA

Azioni genomiche: lente

Ruolo del progesterone

nel mantenimento della gravidanza

Inibisce/rallenta le

modificazioni cervicali

Le modificazioni cervicali

sono su base infiammatoria

Oxford 1980 Sir Graham “Mont” Liggins FRS

Unripe Cervix Riped Cervix

Dense organized collagen bundles

Dispersed collagen bundles

Increase hydrophilic

glycosaminoglycans

Inflammatory cells

I macrofagi sono coinvolti

nel rimodellamento cervicale

Unripe cervix

Bishop score ≤ 4

Ripe cervix

Bishop score ≥ 4 Post partum

Sakamoto Y, Moran P, Bulmer J.N., Searle R.F., Robson S.C.: J. Reprod. Immunol., 2005, 66, 161.

CD14 staining

Modified from Uldjberg N.

stabilized collagen

Collagenase, elastase

Macrophage Matrix Metalloproteinases

Ripe Dysorganized

collagen

Modified from Uldjberg N.

Cortesia Dr Romero, PRB, NICHD

Danforth et al. Am J Obstet Gynecol 80:939, 1960; Maillot KV et al. Arch Gynakol 1976 Apr

29;220(4):275-80; Liggans GC et al. Churchill Livingstone;1981.p.1-9; Leppert PC. Gynecol

Obstet Invest 1994;37(3):150-4;Sennstrom MKB et al. Eur J Obstet Gynecol 1997;74:89-92;

Winkler et al. Microsc Res Tech. 2003 Mar 1;60(4):430-44; Collins et al. Peptides 2002;23:167-83

Unripe Organized

collagen

Azione macrofagi

Proposta di regolazione della funzione cervicale

duante gravidanza e parto

Competenza cervicale

Word RA, Li XH Preterm Birth Mechanisms, Mediators, Prediction Prevention and Intervention; Informa UK Ltd:2007

Progesterone

R-Smad

CTGP

VEGF

TSP-1

IL-8

Smad4

TGF-β receptors

TGF-β-1

PR

PR

R-Smad

R-Smad

R-Smad

Smad4

P

R-Smad

Chemokines

Inflammatory mediators

STRETCH

Myofibroblast activation

Chemoattraction of macrophages

Degranulation

Matrix degradation

Proinflammatory

monocytes Granulocytes IL-1

TNF-α

R-Smad

PR

P

P

R-Smad P

TGF-β receptors

TGF-β-1

Smad4

R-S

ma

d

R-S

ma

d

Sm

ad

4

P

CTGP

VEGF

TSP-1

IL-8

NFKB

IL-8 NFKB

P R-Smad


Proposta di regolazione della funzione cervicale

duante gravidanza e parto

Preparazione cervice al parto

“cervical ripening”

Progesterone

- Riduzione progesterone

NFkB

No

IL-8 IL-8

SLPI

Vasodilatazione

Infiltrazione cellulare

Attivazione neutrofili

Rilascio MMP

Rimodellamento

tissutale

Chemiotassi

neutrofila

Aumento

mediatori

infiammazione +

+

+

+

+

+ +

+

+ -

Denison FC et al AJOG 1999;180:614-20

Come agisce quindi il progesterone sulla

cervice?

Effetto

Infiammazione

Attivazione metalloproteinasi

Rimodellamento tissutale

12 16 18 22 26 28 32 36

Settimane gestazionali Travaglio

Dilatazione Raccorciamento

Cervical softening

Riparazione


12 16 18 22 26 28 32

Travaglio pretermine

La cervice uterina

12 16 18 22 26 28 32 36

Weeks of Gestation Labor

Dilatation Ripening Repair


Cervical softening

Begins in the first trimester

Slow and incremental

process

↑ compliance

= competence

Begins weeks or days preceding birth

More accelerated phase

Maximal loss of tissue compliance

and integrity

Cervical Remodeling During Pregnancy

12 16 18 22 26 28 32 36

Weeks of Gestation Contractions

Leukocytes

MMPs

Collagen

fragmentation

Chemokines

NFKB activation

TGF-ß responses

Proteoglycans

GAGs

Collagen solubility

Edema

Collagen

concentration

IL-8 macrophage

recruitment/

activation

Vascularity

Smooth muscle cell hypertrophy

Cellular hyplasia

Proliferation of glands

Collagen reorganization

Resolution of

inflammation

Collagen

reorganization

Protease

inhibitors

PR-A/PR-B

PGs

PGDH


Cervical Remodeling During Pregnancy

Cervical softening Ripening

Dilatation Repair

Una cervice corta può essere secondaria ad

un declino prematuro dell’azione del

progesterone che può rispondere a

trattamento

12 16 18 22 26 28 32

Sospensione della azione del progesterone

Travaglio pretermine

Settimane gestazionali

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Cervical length

Pe

rce

nt

risk

Hassan SS, Romero R, Berry SM, Dang K, Blackwell SC, Treadwell MC, Wolfe HM. Am J Obstet Gynecol 2000;182:1458

Cervicometria ecografica tra 14-24 settimane di

gestazione e rischio di parto pretermine < 32 settimane

TAKE HOME MESSAGES

Parto pretermine è sindrome dalle multiple eziologie

Infezione unico meccanismo che risponde criteri di causalità

Non unica strategia preventiva, non unico test diagnostico, non

unica terapia

O

C

CH3

O

Progesterone Raccorciamento della

cervice uterina

Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona Ginecologia e Ostetricia - Policlinico G Rossi


Cervical Effacement = T Y V U

T Y

U V Zilianti M et al. J Ultrasound Med 1995;14:719-24.


Stuart Campbell. Ultrasound Obstet Gynecol 2011;38:1-9


Cervicometria Transvaginale

Vescica vuota

Sonda transvaginale

Fornice vaginale anteriore

Ottimizzare la pressione

Scansione sagittale

Ingrandire immagine (75% dello schermo)

Orifizio interno/esterno

3 misurazioni in periodo di osservazione di 3 minuti

Scegliere misura più corta

Ultrasonography in Obstetrics and

Gynaecology, 4th ed., Callen PW, 2000


Cervicometria

Transvaginale

Ultrasonography in Obstetrics and

Gynaecology, 4th ed., Callen PW, 2000


Cervicometria Transvaginale

Vescica piena

Pressione eccessiva

Scansione non sagittale

Contrazione “post-minzionale” del segmento uterino inferiore

Cervice appare più lunga

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