PCOS (Polycystic Ovarian Syndrome)Polycystic ovarian syndrome (PCOS) adalah endocrinopathy umum ditandai oleh oligo-ovulasi atau anovulasi, tanda-tanda kelebihan androgen, dan kista ovarium multiple kecil. Tanda-tanda dan gejala dapat sangat bervariasi antar perempuan maupun dalam diri seseorang dari waktu ke waktu. Akibatnya, wanita dengan PCOS dapat dating ke berbagai dokter spesialis, termasuk ginekolog, spesialis interna, ahli endokrinologi, atau dermatologists.

INSIDENSI Sindrom ovarian polikistik adalah gangguan endokrin yang paling umum pada wanita usia reproduksi dan insidennya sekitar 4-12 %.(Asunci n, 2000; Diamanti-Kandarakis, 1999; Farah, 1999: Knochenhauer, 1998). Meskipun gejala kelebihan androgen dapat bervariasi antara etnis, PCOS tampaknya sama mempengaruhi semua ras dan bangsa.

DEFINISI The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group tahun 2004 mendefinisikan ulang PCOS (Tabel 17-1). Individu yang terkena harus memiliki dua dari tiga kriteria berikut: (1) oligo-dan / atau anovulasi (2) hiperandrogenisme (klinis dan / atau biokimia), dan (3) ovarium polikistik pada pemeriksaan sonografi Namun, karena etiologi lain, seperti hiperplasia adrenal kongenital, tumor pensekresi androgen, dan hiperprolaktinemia, juga dapat menyebabkan oligo-ovulasi dan / atau kelebihan androgen, maka penyakit-penyakit ini harus dieksklusi. Dengan demikian, PCOS pada saat ini sebuah diagnosis eksklusi.

ETIOLOGY Penyebab yang mendasari terjadinya PCOS belum diketahui. Akan tetapi, dasar genetic baik multifaktorial dan poligenik dicurigai menjadi penyebabnya, dimana adanya dukomentasi bahwa sindrom ini banyak ditemukan pada keluarga yang sama. Secara spesifik, peningkatan prevalensi tercatat pada individu yang terkena dan saudaranya (32-66 %) dan ibunya (24-52 %). Studi klinis dan in vitro pada sel teka ovarium manusia memberi kesan adanya disregulasi dari gen CYP11a pada pasien dengan PCOS. Gen ini mengkode cholesterol side-chain cleavage enzyme, enzim yang mengatur kecepatan pada biosintesis steroid. Bukti lain juga menunjukkan upregulasi dari enzim lain pada tahapan biosintesis androgen. Ditambah lagi, gen reseptor insulin pada kromosom 19p13.2 mungkin juga terlibat. Investigasi lebih jauh diperlukan untuk mengetahui dengan jelas peran dari produk gen ini dalam pathogenesis PCOS

PATOFISIOLOGI Gonadotropin Anovulasi pada wanita dengan PCOS dicirikan dengan sekresi gonadotropin yang tidak memadai. Perubahan pada pulsatiliti GnRH memicu produksi yang berlebihan dari LH dibandingkan dengan FSH. Rasio LH: FSH meningkat menjadi diatas 2 pada sekitar 60% pasien dengan PCOS.

Insulin Resistance Wanita dengan PCOS juga menunjukkan derajat yang lebih besar untuk resistensi insulin dan kompensasi hiperinsulinemia dibandingkan dengan wanita yang tidak terkena PCOS. Mekanisme penurunan sensitivitas insulin ini dikarenakan abnormalitas postbinding pada reseptor insulin yang dimediasi transduksi sinyal. Resistensi insulin telah dikaitkan dengan peningkatan berbagai kelainan termasuk diabetes mellitus tipe 2, hipertensi, dislipidemia, dan penyakit kardiovaskular. Untuk itu, PCOS tidak hanya memiliki konsekuensi jangka pendek, melainkan juga konsekuensi/ komplikasi jangka panjang.

Androgens Insulin dan LH keduanya menstimulasi produksi androgen dari sel teka ovarium. Sebagai akibatnnya, ovarium yang dipengaruhi mensekresikan testosterone dan arostenedione pada level yang meningkat. Secara spesifik, peningkatan free testosterone tercatat terjadi pada 70-80% wanita dengan PCOS, dan 25-65% menunjukkan peningkatan level DHEAS. Pada gilirannya, peningkatan level andostenedione berkontribusi pada peningkatan elevel estron melalui konversi dari ansrogen menjadi estrogen oleh aromatase.

Sex Hormone-Binding Globulin Wanita dengan PCOS menunjukkan penurunan level dari SHBG. Glikoprotein ini diproduksi di hati, dan mengikat banyak sex steroid. Hanya sekitar 1 % dari steroid ini yang tidak terikat dan menjadi bebas dan bioavailable. Sintesis SHBG ditekan oleh insulin sebaik androgen, kortikoid, progestin, dan growth hormone. Karena supresi produksi SHBG, terjadi penurunan jumlah androgen yang terikat, dan menyebabkan banyak androgen yang dapat berikatan dengan reseptor akhir organ. Karena alas an ini wanita dengan PCOS akan memiliki level testosterone pada batas normal, namun secara klinis hiperandrogen karena peningkatan level testosterone bebas.

Anovulation Meskipun level androgen meningkat pada wanita dengan PCOS, namun level progesterone rendah dikarenakan tidak adanya ovulasi. Mekanisme tepat yang menyebabkan anovulasi ini masih belum diketahui jelas, namun hipersekresi LH yang dicurigai sebagai alasannya karena dapat berakibat pada irregular menstruasi. Ditambah lagi, anovulasi juga dapat menjadi akibat dari resistensi insulin, banyak pasien anovulatosi dengan PCOS ketika diobati dengan metformin (insulin sensitizer) dapat melanjutkan siklus ovulasinya.

TANDA DAN GEJALA Wanita dengan PCOS seringkali mengeluhkan berbagai efek endokrin diantaranya menstruasi tidak teratur, infertilitas, manifestasi akibat kelebihan androgen, dan disfungsi endrokrin lainnya. Gejala secara klasik jelas terlihat dalam beberapa tahun setelah pubertas.

Disfungsi menstruasi Disfungsi menstruasi pada wanita dengan PCOS dapat diurutkan dari amenorrheaoligomenorrhea- sampai menometrorrhagia episodic dengan anemia. Paparan estrogen yang berlangsung lama tanpa adanya efek dari progesterone, menghasilkan stimulasi mitogenik konstan pada endometrium. Instabilitas dari endometrium yang menebal menghasilkan perdarahan yang didak diperkirakan. Dari catatan, androgen dapat menetralkan estrogen untuk menghasilkan atrofi endometrium. Oleh karena itu tidak jarang dapat diamati amenore dan endometrium tipis pada pasien PCOS dengan kadar androgen tinggi. Khas, oligomenore (kurang dari delapan periode menstruasi dalam 1 tahun) atau amenore (tidak adanya mens selama 3 atau lebih bulan secara berturut-turut) dengan PCOS dimulai dengan menarche. Namun demikian, sekitar 50 persen dari semua gadis postmenarchal memiliki periode yang tidak teratur sampai 2 tahun karena ketidakmatangan poros hipotalamus-hipofisis-ovarium. Pada anak perempuan dengan PCOS, siklus bulanan menstruasi ovulasi tidak dimulai pada tahun tengah remaja, dan mereka sering terus mengalami siklus tidak teratur. Bukti menunjukkan bahwa pasien PCOS dengan interval siklus tidak teratur sebelumnya dapat mengembangkan pola siklus yang teratur dengan bertambahnya usia mereka. Penurunan folikel antral kohort pada perempuan yang memasuki usia 30-an dan 40-an dapat menyebabkan penurunan produksi androgen pula secara bersamaan.

Hyperandrogenism Hiperandogenism bermanifestasi klinis dengan hirsutism, acne, dan /atau alopesia androgenic. Sebaliknya, tanda-tanda virilisasi seperti peningkatan massa otot, Hyperandrogenism is typically manifested clinically by hirsutism, acne, and/or androgenic alopecia. In contrast, signs of virilization, suara yang mendalam, dan klitoromegali bukan merupakan cirri dari PCOS.

Disfungsi Endokrin Lain Resistensi Insulin Walaupun bukan merupakan cirri khusus, namun hubungan antara resistensi insulin, hiperandrogenism, dan PCOS telah sejak lama disadari. Suatu studi klasik memperlihatkan

bahwa wanita kurus dan obesitas dengan PCOS keduanya mengalami peningkatan resistensi insulin dan DM tipe 2 dibandingkan dengan control yang berat badannya sesuai tanpa PCOS.

Acanthosis Nigricans Merupakan keadaan kulit yang dicirikan dengan penebalan, plak velvety abu-abu sampai kecokelatan yang terlihat pada area-area yang lendur seperti belakang leher, axial, bagian bawah lipatan payudara, pinggang, dan paha. Acanthosis nigricans lebih sering ditemukan pada wanita obese dengan PCOS (insidensi 50%) dibandingkan wanita yang berat badannya normal dengan PCOS (5-10%). Lebih jarang, acantosis nigricans terlihat pada sindrom genetic atau keganasan pada gastrointestinal tract, seperti adenokarsinoma pada perut atau pancreas.

Gangguan lain yang dapat dijumpai Gangguan toleransi glukosa dan DM tipe 2, dislipidemia, obesitas, obstructive sleep apnea, sindrom metabolic dan penyakit kardiovaskular, neoplasma endometrium, infertilitas, kehilangan kehamilan.

DIAGNOSIS Polycystic ovarian syndrome sering disebut sebagai diagnosis eksklusi.

PENGOBATAN Pilihan pengobatan untuk masing-masing gejala dari PCOS bergantung pada tujuan wanita dan keparahan disfungsi endokrin.

Observasi Wanita dengan PCOS yang siklus menstruasi bulanannya masih wajar dengan interval (8-12 menstruasi per tahun) dan hiperandrogenism sedang boleh memilih untuk tidak diobati. Pada wanita ini, bagaimanapun, skrining periodic untuk dislipidemia dan DM dianjurkan.

Penurunan Berat Badan Untuk wanita obese dengan PCOS, perubahan gaya hidup difokuskan pada diet dan olahraga dan merupakan pengobatan yang terpenting. Bahkan penurunan berat badan dalam jumlah yang rendah (5 % dari BB) dapat menghasilkan perbaikan dari siklus ovulasi normal pada beberapa wanita. Olahraga juga diketahui memiliki efek yang baik untuk mengobati pasien dengan DM tipe 2.

Kombinasi Pil Kontrasepsi Oral Pengobatan first line untuk menstruasi yang tidak teratus adalah kombinasi pil kontrasepsi oral (combination oral contraceptive pills (COCs)), yang mana akan memicu siklus menstruasi regular. Ditambah lagi, COCs akan menurunkan level androgen. Secara spesifik, COCs menekan pelepasan gonadotropin, yang mana menghasilkan penurunan produksi androgen ovarium. Selain itu, komponen estrogen meningkatkan level SHBG. Komponen progestin akan menghambat efek proliferasi endometrium dari estrogen, sehingga mengurangi resiko hyperplasia endometrium. Pada terapi awal, jika menstruasi terakhir wanita baru 4 minggu, diindikasikan untuk tes kehamilan. Jika negative, dilakukan pemberian progesterone untuk menghasilkan perdarahan withdrawal lebih dahulu untuk kemudian inisiasi COC. Jenis regimen yang digunakan diantaranya: medroxyprogesterone acetate (MPA) (Provera, Pfizer, New York, NY), 10 mg secara oral perhari untuk 10 hari; MPA, 10 mg secara oral dua kali per hari untuk 5 hari; atau micronized progesterone (Prometrium, Solvay Pharmaceuticals, Marietta, GA), 200 mg secara oral perhari untuk 10 hari.

Cyclic Progestins Pada pasien yang tidak dapat diberikan kombinasi hormonal kontrasepsi, progesterone withdrawal direkomendasikan setiap 1 sampai 3 bulan. Contoh regimen yang dapat digunakan: MPA, 5 to 10 mg secara oral sekali perhari untuk 12 hari, atau micronized progesterone, 200 mg Secara oral setiap malam untuk 12 hari. Pemberian progestin secara intermiten ini tidak akan mengurangi gejala acne atau hirsutism.

Insulin-Sensitizing Agents Walaupun penggunaan insulin sensitizer pada PCOS tidak disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA), namun pengobatan ini ditemukan dapat meningkatkan keuntungan untuk permasalahan metabolic dan ginekologik. Sebagai contoh, metformin dapat digunakan untuk mengobati wanita dengan infertilitas dan PCOS. Obat ini meningkatkan sensitivitas insulin perifer dengan menurunkan produksi glukosa hepar dan meningkatkan sensitifitas jaringantarget terhadap insulin. Metformin menurunkan androgen pada wanita kurus dan obese, menimbulkan peningkatan kecepatan ovulasi secara spontan. SUMBER: Schorge, J.O., Schaffer, J.I., Halvorson, L.M., Hoffman, B.L., Bradshaw, K.D., Cunningham, F.G. 2008. Williams Gynecology. The Mcgraw-Hill Companies: USA. BAIQ TRISNA SATRIANA (H1A008042)