Polisitemia VeraSuatu penyakit kelainan pada system mieloproliferatif di mana terjadi

klon abnormal pada hemopoetik sel induk (hematopoietic stem cells)

dengan peningkatan sensitivitas pada growth factors yang berbeda

untuk terjadinya maturasi yang berakibat terjadi peningkatan banyak

sel.

Polisitemia : peningkatan dari total kuantitas atau volum dari sel darah

pada tubuh tanpa mempedulikan jumlah leukosit atau trombosit.

Eritrositosis : peningkatan jumlah dan volume hitung eritrosit,

hemoglobin dan hematokrit

Klasifikasi dan Pendekatan pada Pasien dengan eritrositosis:

Eritrositosis relative atau polisitemia (pseudoertrositosis),

berhubungan dengan penurunan volume plasma.

o Hemokonsentrasi

o Polisitemia spurious (sindrom gaisbok)

Polisitemia (eritrositosis absolute)

o Polisitemia primer

- Polisitemia vera

- Polisitemia FaMilial primer

o Polisitemia sekunder

-Sekunder oleh karena penurunan oksigenasi pada jaringan

(Physiologically appropriate polycytemia atau hypoxia

erytrhosytosis).

High-altitude erytrhosytosis (Monge disease)

Penyakit paru (kor pulmonal kronik, sindrom Ayerza)

Cyanotic congenital heart disease

Sindrom hipoventilasi

Hemoglobin abnormal

Polisitemia FaMilial

- Sekunder oleh karena penyimpangan respon atau produksi

eritropoetin

o Polisitemia idiopatik

Etiologi

Penyebab dari polisitemia vera belum diketahui. Hipotesis awal

penyakit ini disebabkan oleh kompensasi terhadap anoksemia yang

terjadi pada sumsum tulang. Hipotesis ini berdasarkan adanya

penebalan kapiler dan fibrosis pada subintimal dan adventisia dari

pembuluh darah kecil pada sumsum tulang. Namun pengukuran

langsung terhadap saturasi oksigen sumsum tulang yang

memberikan nilai normal dan tidak ditemukannya peningkatan

eritropoietin serum atau urin menimbulkan kontra terhadap

hipotesis ini.

Ditinjau dari terdapatnya peningkatan produksi dan turn-over dari

eritrosit, neutrofil, dan trombosit serta hiperselularitas sumsum

tulang, dapat disimpulkan bahwa abnormalitas produksi sel pada

polisitemia vera terletak pada level sel stem. Terbentuk suatu klon

abnormal stem sel dengan peningkatan sensitivitas terhadap

berbagai growth factor, seperti eritropoietin, insulin growth factor-

1, IL-3, hematopoietic growth factor, granulocyte-monocyte colony

stimulating factor, dan lain sebagainya, yang berakibatnya

terjadinya peningkatan jumlah produksi sel.

Hipersensitivitas terhadap berbagai growth factor ini ditunjukkan

dengan terbentuknya koloni progenitor eritroid in vitro tanpa

penambahan eritropoietin eksogen, Fenomena ini disebut

endogenous erythroid colonies (EEC) atau erythropoietin-

independent colony formation.

Pada akhir 2004, kelompok William Vainchenker di Prancis

menemukan mutasi somatic pada gen di kromosom 9p pada

mayoritas pasien polisitemia vera. Gen ini mengkode tirosin kinase,

JAK (Janus Kinase) yang normalnya diaktivasi oleh aktivasi

eritropoietin pada reseptor eritropoietin, yang berfungsi dalam

pengaturan sinyal pertumbuhan. Substitusi valin menjadi fenilalanin

pada kodon 617 (JAK2V617F) mengubah protein ini menjadi

bentuk aktif terus menerus.

Kariotip abnormal ditemukan pada kurang lebih 20% pasien pada

saat awal diagnosis, penemuan kariotip abnormal ini meningkat

menjadi 80% setelah diikuti selama 10 tahun. Abnormalitas kariotip

yang sering ditemukan antara lain trisomi 8, 9, 1q, delesi Y, 5q, 6q,

7q, 11 q, 13 q, 20 q, monosomi 5 dan monosomi 7.

Penyebab dari mutasi dan abnormalitas kromosom didapat belum

diketahui sampai saat ini.

Epidemiologi

Data klinis Mayo mengungkapkan 2,8 per 100.000 laki-laki dan 1,3

per 100.000 wanita menderita polisitemia vera. Rasio penderita laki-

laki dibandingkan wanita berkisar antara 1,2-2,2. Dilaporkan

insidensi polisitemia vera 2,3 per 100.00 populasi dalam satu tahun.

Beberapa penelitian menyebutkan insidensi polisitemia vera

meningkat seiring dengan peningkatan usia. Usia puncak insiden

PV adalah 60 sampai 80 tahun.

PV lebih sering mengenai laki-laki berkulit putih dibandingkan laki-

laki berkulit hitam.

Faktor Risiko

Kategori Faktor Risiko Faktor Risiko

Risiko Rendah Umur muda-60 tahun dan tidak ada

riwayat trombosis dan jumlah trombosit

< 150.000/mm3

Risiko menengah Umur muda-60 tahun dan tidak ada

riwayat trombosis dan jumlah trombosit

> 150.000/mm3 atau ada risiko

kardiovaskular

Risiko tinggi Umur > 60 tahun atau ada risiko

kardiovaskular

Patogenesis

Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh

kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Selain

terdapat sel tunas normal pada sumsum tulang terdapat pula sel

tunas abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan

pertumbuhan dan pematangan sel normal. Bagaimana perubahan

sel tunas normal jadi abnormal masih belum diketahui.

Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal

terhadap faktor pertumbuhan. Hasil produksi eritrosit tidak

dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin. Kelainan-kelainan tersebut

dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang dikenal dengan

mutasi. Mutasi ini terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang

memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi darah.

Pada keadan normal, kelangsungan proses eritropoiesis dimulai

dengan ikatan antara ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya

(Epo-R). Setelah terjadi ikatan, terjadi fosforilasi pada protein

JAK. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi, kemudian

memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Akibatnya, terjadi

aktivasi signal transducers and activators of transcription (STAT).

Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus), lalu mengikat secara

spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi

proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor.

Pada penderita PV, terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617

dimana terjadi pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F),

dikenal dengan nama JAK2V617F. Hal ini menyebabkan aksi

autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2

berlangsung tak terkontrol. Oleh karena itu,  proses eritropoiesis

dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth

factor.

Terjadi peningkatan produksi semua macam sel, termasuk sel

darah merah, sel darah putih, dan platelet. Volume dan viskositas

darah meningkat. Penderita cenderung mengalami thrombosis dan

pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostatis

yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya

jumlah platelet. Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang

dapat menyebabkan stroke, pembuluh vena, arteri retinal atau

sindrom Budd-Chiari.

Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat

menyebabkan terjadinya pendarahan. Peningkatan pergantian sel

dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia, peningkatan

resiko pirai dan batu ginjal.

Manifestasi Klinik

Sign and symptom dari penyakit ini berkaitan dengan peningkatan

volume total darah dan perlambatan aliran darah akibat

meningkatnya viskositas. Gejala yang sering timbul pada penderita

polisitemia vera:

Physical Findings Frequency (%)

Splenomegaly 70

Skin plethora 67

Conjunctival plethora 59

Engorged vessels in the optic fluid 46

Hepatomegaly 40

Systolic blood pressure>140 mm Hg 72

Diastolic blood pressure>90 mm Hg 32

Symptoms  

   Headache 48

   Weakness 47

   Pruritus 43

   Dizziness 43

   Diaphoresis 33

   Visual disturbances 31

   Weight loss 29

   Paresthesias 29

   Dyspnea 26

   Joint symptoms 26

   Epigastric discomfort 24

 

Data from Berlin NI. Diagnosis and classification of the polycythemias.

Semin Haematol 1975;12:339–351.

Hiperviskositas

Penurunan shear rate gangguan fungsi hemostasis primer

abnormal bleeding

Splenomegali (75% kasus)

Hepatomegali (40% kasus)

Laju siklus sel yang tinggi sekuestrasi sel darah makin cepat

produksi asam urat meningkat ; GFR menurun karena

penurunan shear rate arthritis gout (5-10% kasus)

Trombositosis

Basofilia

Defisiensi B12 dan asam folat, UB-12 meningkat(protein

binding capacity)

Penatalaksanaan

Prinsip pengobatan:

Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus

(individual) dan mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi

Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/

polisitemia yang belum terkendali.

Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment)

Menghindari obat yang mutagenik, teragenik dan berefek

sterilisasi pada pasien usia muda

Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu

atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila

didapatkan

o Trombositosis persisten di atas 800.00/mL, terutama jika

disertai gejala thrombosis

o Leukositosis progresif

o Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia

problematik

Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang

sukar dikendalikan, penurunan berat badan atau

hiperurikosuria yang sulit diatasi.

Media pengobatan:

Flebotomi

Flebotomi dapat merupakan pengobatan yang adekuat bagi

seorang pasien polisitemia selama bertahun-tahun dan

merupakan pengobatan yang dianjurkan. Indikasi flebotomi:

o Polisitemia vera fase polisitemia

o Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht > 55

% (target Ht < 55%)

o Polisitemia sekunder nonfisiologis bergantung pada derajat

beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan

penurunan shear rate, atau sebagai penatalaksanaan terbatas

gawat darurat sindrom paraneoplastik.

Pada penderita polisitemia vera tujuan flebotomi adalah untuk

mempertahankan Ht 42% pada wanita, 47% pada pria. Prosedur :

pada permulaan 250-500 cc darah dikeluarkan dengan blood

donor collection set standar setiap 2 hari. Pada pasien lebih dari

55 tahun atau penyakt vaskular aterosklerotik harus ditambah

dengan plasma expander.

Fosfor radiaktif (32P). Dosis : 2-3 mCi/m2 i.v ,apabila diberikan

secara oral maka dosis dinaikkan menjadi 25%

.

Kemoterapi sitostatika

Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. Saat

ini lebih dianjurkan menggunakan hidroksiurea, salah satu

sitostatik golongan obat antimetabolik, sedangkan penggunaan

golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak

dianjurkan lagi karena efek leukemogenik dan mielosupresi yang

serius. Walaupun demikian, FDA masih membenarkan

klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV. Indikasi

penggunaan kemoterapi sitostatik :

o Hanya untuk polisitemia rubra primer (PV)

o Flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan dua kali sebulan

o Trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis

urtikaria berat yang tidak dapat diatasi dengan antihistamin

splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa

Hidroksiurea dosis : 800-1200 mg/m2/hari atau diberikan 1x2

dengan dosis 10-15 mg/kgBB/hari, jika telah tercapai target dapat

dilanjutkan dengan pemberian intermitten untuk pemeliharaan.

Kemoterapi biologi

o Interferon α, dosis : 2 juta lu/m2/sc atau i.m 3x seminggu

o Kombinasi dengan sitostatika siklofosfamid dosis : 100

mg/m2/hari selama 10-14 hari, dilanjutkan dengan dosis

pemeliharaan 100 mg/m2 1-2 kali seminggu

o Low dose acetyl salicylicacid

Pengobatan suportif:

o Hiperurisemia diobati dengan alopurinol 100-600 mg/hari oral

pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan

memperhatikan fungsi ginjal.

o Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin, ika

diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran

Ultraviolet range A (PUVA)

o Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor

H2

Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin

disebutkan juga dapat menekan trombopoesis.

Treatment Advantages Disadvantages

Phlebotomy Low risk. Simple to

perform.

Does not control

thrombocytosis or

leukocytosis.

Hydroxyurea Controls leukocytosis and

thrombocytosis. Low

leukemogenic risk.

Continuous therapy

required.

Busulfan Easy to administer.

Prolonged remissions. Risk

of leukemogenesis

probably not high.

Overdose produces

prolonged marrow

suppression. Risks

of leukemogenesis,

long-term

pulmonary and

cutaneous toxicity.32P

 

Patient compliance not

required. Prolonged control

of thrombocytosis and

leukocytosis.

Expensive and

relatively

inconvenient.

Moderate

leukemogenic risk.

Chlorambuci

l

Easy to administer. Good

control of thrombocytosis

and leukocytosis.

High risk of

leukemogenesis.

Interferon Low leukemogenic Inconvenient,

potential. Effect on

pruritus.

costly, frequent

side effects.

Anagrelide Selective effect on

platelets.

Selective effect on

platelets.

Pencegahan

Karena sampai saat ini etiologi polisitemia masih belum jelas dan

berkaitan dengan mutasi gen dan aberasi kromosom, maka

pencegahan tidak dapat dilakukan.

Komplikasi

Trombosis dan perdarahan adalah masalah klinis utama. Viskositas

yang meningkat, stasis vaskular dan jumlah trombosit yang banyak

dapat mendukung timbulnya trombosis, sedangkan gangguan fungsi

trombosit dapat menyebabkan perdarahan.

A sudden massive increase in spleen size can be associated with

splenic infarction

The increase in peptic ulcer disease and for the pruritus.

Progressive cachexia.

Attendant increase in uric acid.

Intravascular thrombosis involving vital organs such as the liver,

heart, brain, or lungs.

Congestive failure.

Myeloid metaplasia can also develop with transfusion dependent

anemia.

Myelofibrosis.

Acute leukemia.

Some of the central nervous system symptoms observed in

patients with polycythemia. vera may represent a variant of

erythromelalgia.

Intermittent Headache dan Vertigo

a. Produksi berlebihan sel hematopoietic matur terutama

peningkatan jumlah sel darah merah Hiperviskositas

penurunan laju transportasi oksigen ke jaringan gangguan

oksigenasi target organ (otak) sakit kepala dan vertigo

Berkeringat di Malam Hari dan Pruritus

Generalisata

a. Proliferasi progenitor sumsum tulang neoplastik→ Pembentukan

sel-sel darah berlebihan → Hipermetabolisme→ Keringat malam

b. Proliferasi progenitor sumsum tulang neoplastik dgn mempertahankan

kemampuan diferensiasi terminal→ ↑ granulosit termasuk basofil→

↑Pelepasan histamin→ Pruritus di seluruh tubuh

a. Pemeriksaan Lanjutan

Pemeriksaan Kasus Nilai

Normal

Interpretasi

RBC mass 38 ml/kg Pria:25-35

ml/kg

Wanita: 22-32

ml/kg

Meningkat

Saturasi Oksigen 98% >92% Normal

Kadar

Eritropoietin

Menurun

Leucocyte

Alkaline

Phospatase

(LAP)

<100 mU Meningkat

Bone Marrow Hypercelullar,

normal

maturation

Cytogenetics 46 XX,

normal

46 XX,

normal

Normal

RBC mass

Peningkatan volume eritrosit total merupakan criteria mayor dari

criteria diagnosis PVSG (Polycythemia Vera Study Group).

Pemeriksaan volume eritrosit total ini menggunakan 51Cr.

Saturasi Oksigen

Pengukuran kadar saturasi oksigen diperlukan untuk

menyingkirkan kemungkinan polisitemia sekunder fisiologis

(appropriate polycythemia). Pada penderita polisitemia vera,

saturasi oksigen normal atau diatas normal. Penurunan kadar

saturasi oksigen dapat menunjukkan polisitemia sekunder yang

disebabkan oleh hipoksia.

Kadar Eritropoietin

Pengukuran eritropoietin juga diperlukan untuk menyingkirkan

kemungkinan polisitemia sekunder. Pada penderita polisitemia

primer, kadar eritropoietin dalam serum menurun (<4 mU/ml).

LAP

Merupakan isoenzim alkali fosfatase yang terdapat pada leukosit.

Peningkatan jumlah leukosit, terutama pada neutrofil,

menyebabkan peningkatan LAP. Peningkatan LAP juga dapat

dijumpai pada kasus neutrofilia dan penurunan LAP ditemukan

pada CML.

Pemeriksaan Sumsum Tulang

Pemeriksaan ini tidak diperlukan untuk diagnostik, kecuali bila

ada kecurigaan terhadap penyakit mieloproliferatif lainnya

seperti adanya sel blas dalam hitung jenis leukosit. Sitologi

sumsum tulang menunjukkan peningkatan selularitas

normoblastik berupa hiperplasi trilinier seri eritrosit,

megakariosit, dan mielosit. Sedangkan dari gambaran

histopatologi sumsum tulang adanya bentuk morfologi

megakariosit yang patologis/abnormal dan sedikit fibrosis

merupakan petanda patognomonik PV.

Jumlah cadangan besi dalam sumsum tulang dapat berkurang

atau bahkan menghilang.

Morfologi sumsum tulang termasuk salah satu criteria diagnosis

PV oleh WHO.

Sitogenetik

Pada pasien PV yang belum mendapat pengobatan P53 atau

kemoterapi sitostatik dapat dijumpai kariotip trisomi 8, 9, 1q,

delesi Y, 5q, 6q, 7q, 11 q, 13 q, 20 q, monosomi 5 dan monosomi

7 Variasi abnormalitas sitogenetik dapat dijumpai selain bentuk

tersebut di atas terutama jika pasien telah mendapatkan

pengobatan P53 atau kemoterapi sitostatik sebelumnya. Kelainan

sitogenetik ini dijumpai pada kurang dari 20% pasien pada saat

diagnosis.