Polgár Anna · 2016. 4. 17. · Cosgrove, S. B. et al.A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of the Janus kinase inhibitor oclacitinib (Apoquel®)

A JAK-gátlás alapjai és gyakorlati eredményei

Polgár Anna Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet

„Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén 2013-15”

2016. április 14-15.

• A biológiai terápiák (sejtgátlás, citokin gátlás) forradalmasították a gyulladásos reumatológiai betegségek kezelését

• De nem minden beteg reagál megfelelően a citokin gátlásra

• Jelátvitel gátlás?

DMARD új osztályozás DMARD-ok

sDMARDs (synthetic chemical

compounds)

csDMARDs

(Conventional sDMARDs)

MTX, SSZ, LEF

bDMARDs (biological agents)

tsDMARD (Targeted sDMARDs)

JAK-inhibitor tofacitinib

boDMARDs (Biological originator) TNF, IL-6, IL-1, B-sejt,

T-sejt gátló

bsDMARDs (Biosimilars)

INF, ETN

Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):3-5.

mRNS

sejtmembrán

IL-6

junB gén

transzkripció

mRNS fibrinogén gén

sejtmagmembrán

IL-6Rα

JAK

STAT

Az IL-6 jelátvitele

gp-130

Polgár A: Doktori értekezés 2001.

mRNS

sejtmembrán

IL-6

junB gén

transzkripció


dimerizáció

sejtmagmembrán

IL-6Rα

JAK

STAT


gp-130


mRNS

sejtmembrán

IL-6

junB gén

transzkripció


sejtmagmembrán

IL-6Rα

JAK

STAT


gp-130


mRNS

sejtmembrán

IL-6

junB gén

transzkripció


tirozin foszforiláció

dimerizáció

sejtmagmembrán

IL-6Rα

JAK

STAT


gp-130


C/EBP: CCAAT/enhancer binding protein β Co-SMAD: common-mediator SMAD CREB: cyclic AMP response element-binding protein DAG: diacylglycerol ERK: extracellular signal-regulated kinase GSK3β: glycogen synthase kinase 3β IκB: inhibitor of κB IKK: IκB kinase IP3: inositol 1,4,5-trisphosphate JAK: Janus kinase MAP: mitogen-activated protein NFκB: nuclear factor κB STAT: signal transducer and activator of transcription STF/RTK: stem cell factor /receptor tyrosine kinase

Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O'Shea JJ. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):25-36.

A különböző citokin családok jelátvitele

Az I/II típusú citokinek az autoimmun gyulladás (pl RA) fő mediátorai


I. típusú citokinek Az I/II típusú citokinek az autoimmun gyulladás (pl RA) fő mediátorai

Közös γ-lánc (IL-2R γ alegység): IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 → lymphocyta fejlődés Közös β-láncú család: IL-3, IL-5, GM-CSF → myeloid sejt fejlődés Gp130 család: IL-6 (→ haemopoesis, citokinek: IL-1, TNFα, IL-17); IL-11, IL-27 (Th17 gátlás), IL-31 dimér citokin család: IL-12, IL-23, IL-35 (→ Th17, SpA, psoriasis, IBD,) Hormon szerű CK család: EPO, thrombopoetin, G-CSF, GH, leptin

II. típusú citokinek Az I/II típusú citokinek az autoimmun gyulladás (pl RA) fő mediátorai I, II és III típusú IFN-ok: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-28, IL-29

szisztémás AIB pathomech, Th1 sejtek termelik IFN-β antiinflammmatorikus

IL-10-közeli citokinek: IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26

A keratinocyák, neutrophil és fibroblast-like synoviocyták által termelt IL-20 RA, Ps, PsA IL-10, IL-22, ‘good guy’ cytokinek

Higgs, B. W. et al.Patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann. Rheum. Dis. 70, 2029–2036 (2011). Ronnblom, L. & Eloranta, M. L. The interferon signature in autoimmune diseases. Curr. Opin. Rheumatol 25, 248–253 (2013). Crow, Y. J. Type I interferonopathies: a novel set of inborn errors of immunity. Ann. NY Acad. Sci. 1238, 91–98 (2011). Rutz, S., Wang, X. & Ouyang, W. The IL-20 subfamily of cytokines — from host defence to tissue homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 14, 783–795 (2014). Senolt, L. et al.Efficacy and safety of anti-interleukin-20 monoclonal antibody in patients with rheumatoid arthritis: a randomized Phase IIa trial. Arthritis Rheumatol. 67, 1438–1448 (2015).

A JAK/STAT jelátvitel • Extracelluláris CK kötő domén (α-lánc) • Intracelluláris JAK kötő lánc • 4 féle JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2):

foszfotranszferázok, auto és transzfoszforiláció

• 7 féle STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6: a JAK-ok által foszforilálódva dimerizálódnak, a magba jutnak, gént aktiválnak

• CK-JAK-STAT meghatározott • Funkcionális promiszkuitás • Az 1. generácós Jakinib-ek (tofacitinib,

ruxolitinib, baricitinib and oclacitinib) többféle JAK-ot gátolnak, de különböző erősséggel (kivéve TYK2)

O’Shea, J. J., Kontzias, A., Yamaoka, K., Tanaka, Y. & Laurence, A. Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. Ann. Rheum. Dis. 72, (2013) O’Shea, J. J. et al.The JAK–STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu. Rev. Med. 66, 311–328 (2015)

Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O'Shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):25-36.

Macchi, P. et al.Mutations of Jak-3 gene in patients with autosomal severe combined immune deficiency (SCID). Nature 377, 65–68 (1995).

Russell, S. M. et al.Mutation of Jak3 in a patient with SCID: essential role of Jak3 in lymphoid development. Science 270, 797–800 (1995).

Uzel, G. et al.Dominant gain-of-function STAT1 mutations in FOXP3wild-type immune ysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked-like syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. 131, 1611–1623 (2013).

Milner, J. D. et al.Early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-of-function mutations. Blood 125, 591–599 (2015).

JAK gátlás Jakinib

JAK gátlás, Jakinibek

Oclacitinib

Oclacitinib

Nonszelektív Jakinib Az FDA befogadta canin

atopiás dermatitisben Humán atopiás dermatitis (ClinicalTrials.gov NCT02001181).

Cosgrove, S. B. et al.A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of the Janus kinase inhibitor oclacitinib (Apoquel®) in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet. Dermatol. 24, 587–597 (2013). Gonzales, A. J. et al.Oclacitinib (APOQUEL®) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy. J. Vet. Pharmacol. Ther. 37, 317–324 (2014).

Tofacitinib

JAK1, JAK3 és kis mértékben JAK2 gátló 2012. óta humán vizsgálatok RA-ban hatékony Monoterápiaként vagy DMARD-dal kombinálva Kezeletlen, csDMARD vagy bDMARD refrakter betegeken

alkalmazva

Fleischmann, R. et al.Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 367, 495–507 (2012). Lee, E. B., Fleischmann, R. & Hall, S. Radiographic, clinical and functional comparison of tofacitinib monotherapy versus methotrexate in methotrexate-nai ̈ve patients with rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheum. 64 (Suppl. 10), S1049 (2012). Burmester, G. R. et al.Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised Phase 3 trial. Lancet 381, 451–460 (2013). van der Heijde, D. et al.Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month Phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 65, 559–570 (2013). van Vollenhoven, R. F. et al.Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 367, 508–519 (2012). Lee, E. B. et al.Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 370, 2377–2386 (2014).

ACR 20- 50- 70 változások bDMARD naiv és rezisztens betegek tofacitinib kezelése során

Charles-Schoeman C,et al. Ann Rheum Dis2015;0:1–9

Tofacitinib

• Csaknem 1000 beteg rtg és MR adatait elemezve megállította a strukturális károsodást és az erozív betegséget

• Kezeletlen betegeken MTX-tal összehasolítva szuperior • Adalimumabbal egyenértékű

Conaghan, P. G. et al. Effects of tofacitinib on MRI enpoints in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis: a Phase 2 MRI study with semi-quantitative and quantitative endpoints. Ann. Rheum. Dis. 74, 738 (2015). Lee, E. B., Fleischmann, R. & Hall, S. Radiographic, clinical and functional comparison of tofacitinib monotherapy versus methotrexate in methotrexate-nai ̈ve patients with rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheum. 64 (Suppl. 10), S1049 (2012). Burmester, G. R. et al.Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised Phase 3 trial. Lancet 381, 451–460 (2013). van der Heijde, D. et al.Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month Phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 65, 559–570 (2013). van Vollenhoven, R. F. et al.Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 367, 508–519 (2012). Lee, E. B. et al.Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 370, 2377–2386 (2014).

A rheumatoid arthritis MRI score (RAMRIS) és quantitative rheumatoid arthritis MRI score (RAMRIQ) csökkenése

tofacitinib vs MTX kezelés során

Conaghan PG,et al. Ann Rheum Dis2016;0:1–10.

dynamic contrast-enhanced MRI (DCE MRI) number of enhancing voxels (Nvox)

Tofacitinib psoriasisban • Psoriasis és arthritis psoriatica kezelésében is hatékony • Etanercepttel noninferior • Az RA-ban hatékony dózis (2x5mg) kétszerese (2x10mg) lenne

szükséges az optimális hatáshoz, ezt a FDA mellékhatások miatt nem engedélyezte

Conaghan, P. G. et al.Effects of tofacitinib on MRI enpoints in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis: a Phase 2 MRI study with semi-quantitative and quantitative endpoints. Ann. Rheum. Dis. 74, 738 (2015). Chiricozzi, A. et al.Tofacitinib for the treatment of moderate-to-severe psoriasis. Expert Rev. Clin. Immunol. 11, 443–455 (2015). Bachelez, H. et al.Tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a Phase 3 randomised non-inferiority trial. Lancet 386, 552–561 (2015). Pfizer. Pfizer announces oral tofacitinib meets primary endpoints in pivotal Phase 3 psoriasis trials. Pfizer [online], http://www.pfizer.com/news/press-release/ press-release-detail/pfizer_announces_oral_tofacitinib_meets_primary_endpoints_in_pivotal_ phase_3_psoriasis_trials(2015). Pfizer. Pfizer receives complete response letter from FDA for oral XELJANZ® (tofacitinib citrate) supplemental new drug application for moderate to severe chronic plaque psoriasis. Pfizer[online], http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_complete_response_letter_from_fda_for_oral_xeljanz_tofacitinib_citrate_supplemental_new_drug_application_for_moderate_to_severe_chronic_plaque_psoriasis(2015). Bissonnette, R. et al.Tofacitinib withdrawal and retreatment in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a randomized controlled trial. Br. J. Dermatol. 172, 1395–1406 (2015).

Tofacitinib IBD-ben és vesetranszplantáltaknál

• Colitis ulcerosában bizonyítottan hatásos • Crohn betegségben az adatok egyelőre inkonzisztensek • Vesetranszplantátum rejekció megelőzésében a standard

kezelésként alkalmazott calcineurin inhibitornál jobban megőrzi a vesefunkciót, a tubularis atrophia és interstitialis fibrosis megelőzésével

Sandborn, W. J. et al.Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 367, 616–624 (2012). Sandborn, W. J. et al.A Phase 2 study of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients with Crohn’s Disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 12, 1485–1493.e2 (2014). Vincenti, F. et al.Evaluation of the effect of tofacitinib exposure on outcomes in kidney transplant patients Am. J. Transplant 15, 1644–1653 (2015).

Ruxolitinib

JAK1 és JAK2 inhibitor Az első FDA által elfogadott Jakinib myeloproliferatív

kórképekben arthritis modellben is hatékonynak látszik RA fázis II study (ClinicalTrials.gov NCT00550043)

O’Shea, J. J. et al.The JAK–STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu. Rev. Med. 66, 311–328 (2015).

Baricitinib

csDMARD és TNF-gátló kezelésre nem reagáló RA-s betegen Klinikailag hatásos Gátolja a radiológiai progressziót

Keystone, E. C. et al.Safety and efficacy of baricitinib at 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate. Ann. Rheum. Dis. 74, 333–340 (2015). Smolen, J. S. et al.Patient-reported outcomes from a Phase 3 study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis (RA) and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors. Ann. Rheum. Dis.74, 785 (2015).

JAK gátló biztonságosság – infekciók (tofacitinib, baricitinib adatok)

TNF gátlókhoz hasonló gyakoriságban tuberculosis, gombás fertőzések, Pneumocystis jirovecii pneumonia, bacterialis pneumonia

emelkedett varicella zoster virus (VZV) infekciós ráta ez a tofacitinib IFN és IL-15 gátló hatásából származhat (NK gátlás) Pneumococcus és VZV vakcináció javasolt! Vesetranszplantáltakban a BK polyoma vírusfertőzés gyakoribb

tofacitinib, mint cyclosporin kezelés alatt

Vincenti, F. et al.Evaluation of the effect of tofacitinib exposure on outcomes in kidney transplant patients. Am. J. Transplant 15, 1644–1653 (2015). Wollenhaupt, J. et al.Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies. J. Rheumatol 41, 837–852 (2014).

Súlyos infekciók incidencia ráta

Strandet al. Arthritis Research & Therapy (2015) 17:362 DOI 10.1186/s13075-015-0880-2

Súlyos infekciók risk ratio

Strandet al. Arthritis Research & Therapy (2015) 17:362 DOI 10.1186/s13075-015-0880-2

JAK gátló biztonságosság – anyagcsere (tofacitinib, baricitinib adatok)

Az össz koleszterin, LDL és HDL koleszterin szint egyaránt nőtt Az IL-6 gátló tofacitinibbel összevethetően (az IL-6 fokozza az inzulin

hatását és a zsírsavak szöveti redisztribúcióját) Ez nem jár CV rizikó növekedéssel (az ismert lipid paradoxonhoz

hasonlóan) Tofacitinib kezelés növeli az LDL partikula méretet Csökkenti az arteriás merevséget, javítva a CV rizikót


Representation of the inverse relationship between changes in inflammatory and lipid parameters The paradigm by which an increase in the inflammatory burden in RA is

associated with the lowering of lipid levels has also been noted in other chronic inflammatory conditions, after MI, after surgery and in cancer treatment [21, 29, 64–70].

Ernest Choy et al. Rheumatology 2014;rheumatology.keu224

© The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology

JAK gátló biztonságosság – anyagcsere (tofacitinib, baricitinib adatok)

Az össz koleszterin, LDL és HDL koleszterin szint egyaránt nőtt Az IL-6 gátló tofacitinibbel összevethetően (az IL-6 fokozza az inzulin

hatását és a zsírsavak szöveti redisztribúcióját) Ez nem jár CV rizikó növekedéssel (az ismert lipid paradoxonhoz

hasonlóan) Tofacitinib kezelés növeli az LDL partikula méretet Csökkenti az arteriás merevséget, javítva a CV rizikót


JAK gátló biztonságosság –szervi károsodás, daganatok

Cytopeniák, elsősorban anaemia Az 1. generációs Jakinib-ek JAK2 gátlók (EPO, thrombopoietin, IL-11, G-

CSF and GM-CSF jelátvitel) Enyhe serum transaminase emelkedés és eGFR csökkenés A non-melanoma bőrdaganatok gyakorisága biológiai terápiákéval

összevethető Transzplantált betegeknek, implantantum rejekciós indikációban adva

a poszt-transzplantációs lymphoma gyakoriság emelkedett

Kremer, J. M. et al.Evaluation of the effect of tofacitinib on measured glomerular filtration rate in patients with active rheumatoid arthritis: results from a randomised controlled trial. Arthritis Res. Ther. 17, 95 (2015). Mittal, D., Gubin, M. M., Schreiber, R. D. & Smyth, M. J. New insights into cancer immunoediting and its three component phases — elimination, equilibrium and escape. Curr. Opin. Immunol. 27, 16–25 (2014).

Malignitások össz indicencia rátája (kivéve NMSC)

Curtis JR,et al. Ann Rheum Dis2015;0:1–11

Malignitások, non-melanoma bőrdaganat


Malignitások, lymphoma


További kérdések

• A JAK-on keresztül ható citokinek közül több antiinflammatorikus hatású (IL-10, IL-22, IL-27)

• IL-2 kettős hatású • Ezek gátlása inverz hatást eredményezhet

Újabb lehetséges tofacitinib indikációk

Az IL-6 patogenezisű betegségek, mint potenciális célpontok, ahol a citokin gátlás nem volt sikeres (tocilizumab refrakter esetek)

• Polyarticularis és szisztémás JIA • Nagyér-vasculitisek • polymyalgia rheumatica • AA amyloidosis • Spondyloarthritis • Szisztémás sclerosis • Gyulladásos myopathiák

Egyéb Jakinib indikációk

Szisztémás autoimmun kórképek (IFN szignatúra) SLE, myositisek, primér Sjögren kór, szisztémás sclerosis

• Refracter dermatomyositis sikeres kezelése ruxolitinibbel baricitinib study-k ritka betegségekben • CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with

lipodystrophy and elevated temperature) • SAVI (STING associated vasculopathy with onset in infancy

(ClinicalTrials.gov NCT01724580) Higgs, B. W. et al.Patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann. Rheum. Dis. 70, 2029–2036 (2011). Ronnblom, L. & Eloranta, M. L. The interferon signature in autoimmune diseases. Curr. Opin. Rheumatol 25, 248–253 (2013). Hornung, T. et al.Remission of recalcitrant dermatomyositis treated with ruxolitinib. N. Engl. J. Med. 371, 2537–2538 (2014). Liu, Y. et al.Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome. N. Engl. J. Med. 371, 507–518 (2014). Montealegre Sanchez, G. A. et al.Lipodystrophy and elevated temperatures (CANDLE): clinical characterization and initial response to Janus kinase inhibition with baricitinib [abstract]. Arthritis Rheum. 65 (Suppl. 10), S758–S759 (2013).

Bőrgyógyászati és szemészeti indikációk • Alopecia areata, alopecia totalis, vitiligo,

– Tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib – ClinicalTrials.gov NCT02299297, NCT02197455, NCT02312882,

NCT01950780

• Lokális adminisztráció – Tofacitinib szemcsepp kreatoconjunctivitis siccában – kenőcs psoriasisban, ekzema-ban – ClinicalTrials.gov NCT01831466, NCT02193815, NCT02001181,

NCT00678561 Jabbari, A. et al.Reversal of alopecia areata following treatment with the JAK1/2 inhibitor baricitinib. EBioMedicine 2, 351–355 (2015). Pieri, L., Guglielmelli, P. & Vannucchi, A. M. Ruxolitinib-induced reversal of alopecia universalis in a patient with essential thrombocythemia. Am. J. Hematol. 90, 82–83 (2015). Craiglow, B. G. & King, B. A. Tofacitinib citrate for the treatment of vitiligo: a pathogenesis-directed therapy. JAMA Dermatol. 151, 1110–1112 (2015). Harel, S. et al.Pharmacologic inhibition of JAK–STAT signaling promotes hair growth. Sci. Adv. 1, e1500973–e1500973 (2015). Liew, S. H. et al.Tofacitinib (CP-690,550), a Janus kinase inhibitor for dry eye disease: results from a Phase 1/2 trial. Ophthalmology 119, 1328–1335 (2012).

2. generációs Jakinibek

• Filgotinib JAK1 inhibitor • Decernotinib JAK3 inhibitor RA-ban • MTX non-responder betegek fázis II vizsgálatában a placebóhoz képest

szignifikánsan hatásos. Infekció 28,6%-ban, a placebónál 15,5.

• Új Jakinib vizsgálatok autoinflammatorikus betegségek, RA, psoriasis, arthritis psoriatica, SLE, JIA, spondyloarthritis, discoid lupus, CU, atopiás dermatitis, diabeteses nephropathia indikációkban ClinicalTrials.gov NCT01458574, NCT01724580, NCT01687309, NCT01500551, NCT01597050, NCT02001181)

Vanhoutte, F. P. et al.Efficacy and safety of GLPG0634, a selective JAK1 inhibitor, after short-term treatment of rheumatoid arthritis; results of a Phase IIA trial [abstract OP0263]. Ann. Rheum. Dis. 71 (Suppl. 3), 145 (2012). Fleischmann, R. M. et al.A randomized, double-blind, placebo-controlled, twelve-week, dose-ranging study of decernotinib, an oral selective JAK-3 inhibitor, as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 67, 334–343 (2015). Genovese, M. C., van Vollenhoven, R. F., Pacheco-Tena, C., Zhang, Y. & Kinnman, N. VX-509 (decernotinib), an oral selective Janus kinase 3 inhibitor, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68:46-55.

STAT gátlás? • Lehetőségek

– STAT aktiváció gátlás – STAT – receptor interakció gátlás – STAT dimerizáció gátlás – STAT–DNS kötődés gátlás

• Problémák – A STAT-ok nem enzimek – Jelentős homológia pl. STAT1 ~ STAT3 – Pleiotróp hatások

• Onkológiai vizsgálatok

Gabriella Miklossy,Tyvette S. Hilliard, James Turkson. Therapeutic modulators of STAT signalling for human diseases Nature Reviews Drug Discovery 12, 611–629 (2013) Koo, M. Y. et al.Selective inhibition of the function of tyrosine-phosphorylated STAT3 with a phosphorylation site-specific intrabody. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 6269–6274 (2014). Santoni, M. et al.Investigational therapies targeting signal transducer and activator of transcription 3 for the treatment of cancer. Expert Opin. Investig. Drugs 24, 809–824 (2015).

C/EBP: CCAAT/enhancer binding protein β Co-SMAD: common-mediator SMAD CREB: cyclic AMP response element-binding protein DAG: diacylglycerol ERK: extracellular signal-regulated kinase GSK3β: glycogen synthase kinase 3β IκB: inhibitor of κB IKK: IκB kinase IP3: inositol 1,4,5-trisphosphate JAK: Janus kinase MAP: mitogen-activated protein NFκB: nuclear factor κB STAT: signal transducer and activator of transcription STF/RTK: stem cell factor /receptor tyrosine kinase


Újabb célpontok

P38 MAPK: több, eltérő kémiai szerkezetű inhibitort vizsgáltak. Mindegyiknél súlyos mh-ok (máj, bőr, központi idegrendszer). A p38MAPK út számos élettani folyamatban szerepel. NF-kB: preklinikai vizsgálatok folynak.

Clark AR, Dean JLE: The p38 MAPK pathway in rheumatoid arthritis: A sideways look. Open Rheumatol J 2012;6(Suppl2):209-19. Noort AR, Tak PP, Tas SW. Non-canonical NF-kB signaling in rheumatoid arthritis: Dr Jekyll and Mr Hyde? Arthr Res Ther 2015;17:15:1-10.

Egyéb jelátvitelben szereplő kismolekulák gátlása

• SYK (spleen tyrosin kinase) • BCR, FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIIA, FcεRI

kapcsolásában szerepel • Syk gátló Fostamatinib • RA-ban fázis III. • SLE, ITP • hatásos, de sok a mellékhatás:

hasmenés, neutropenia, hypertensio

Robert L. Geahlen: Getting Syk: Spleen Tyrosine Kinase as a Therapeutic Target.Trends Pharmacol Sci. 2014 Aug; 35(8): 414–422. Deng GM, Kyttaris VC, Tsokos GC. Targeting Syk in autoimmune rheumatic diseases. Front Immunol 2016;7:78..

Take home message

• A jelátvitelben szereplő kis molekulák gátlása számos gyulladásos mozgásszervi kórképben hatásos lehet cDMARD vagy bDMARD rezisztens esetekben

• Funkcionális promiszkuitás – meg kell találni a megfelelő célpontot → Jakinib-ek

• A tofacitinib RA-ban FDA engedély, EMA folyamatban – Igazolt hatás – P. os adagolás – Mellékhatás profil a biológiai terápiákhoz hasonló

• Egyéb célzott kémiai terápiák várhatóak a közeljövőben

Az RA kezelésének algoritmusa a

2013-as EULAR ajánlás alapján

Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013; [ePub ahead of print].

A JAK-gátlás alapjai és gyakorlati eredményei2. diaDMARD új osztályozás 4. dia5. dia6. dia7. dia8. dia9. dia10. dia11. diaA különböző citokin családok jelátviteleAz I/II típusú citokinek az autoimmun gyulladás (pl RA) fő mediátoraiI. típusú citokinekII. típusú citokinekA JAK/STAT jelátvitel17. dia18. dia19. dia20. dia21. dia22. diaJAK gátlásJAK gátlás, Jakinibek25. dia26. diaOclacitinibOclacitinibTofacitinibACR 20- 50- 70 változások bDMARD naiv és rezisztens betegek tofacitinib kezelése során Tofacitinib A rheumatoid arthritis MRI score (RAMRIS) és�quantitative rheumatoid arthritis MRI score (RAMRIQ) csökkenése tofacitinib vs MTX kezelés soránTofacitinib psoriasisbanTofacitinib IBD-ben és vesetranszplantáltaknálRuxolitinibBaricitinib37. diaJAK gátló biztonságosság – infekciók �(tofacitinib, baricitinib adatok)Súlyos infekciók incidencia rátaSúlyos infekciók risk ratioJAK gátló biztonságosság – anyagcsere �(tofacitinib, baricitinib adatok)42. diaJAK gátló biztonságosság – anyagcsere �(tofacitinib, baricitinib adatok)JAK gátló biztonságosság –szervi károsodás, daganatokMalignitások össz indicencia rátája (kivéve NMSC)Malignitások, non-melanoma bőrdaganatMalignitások, lymphomaTovábbi kérdések49. diaÚjabb lehetséges tofacitinib indikációkEgyéb Jakinib indikációkBőrgyógyászati és szemészeti indikációk53. dia2. generációs Jakinibek 55. diaSTAT gátlás?Újabb célpontok58. diaEgyéb jelátvitelben szereplő kismolekulák gátlásaTake home message61. diaAz RA kezelésének algoritmusa a 2013-as EULAR ajánlás alapján63. dia

Documents

Polgár Anna · 2016. 4. 17. · Cosgrove, S. B. et al.A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of the Janus kinase inhibitor oclacitinib (Apoquel®)