Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2013) 5, 216-220

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Actualités

Maladies

RespiratoiresRevue

des

Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française

Congrès de Pneumologie de Langue Française 2013

Lille, Grand PalaisNuméro coordonné par O. Sanchez

Plèvre pariétale

Plèvre viscérale

Poumon

Cavité pleurale

Numéro réalisé avec le soutien institutionnel de Novartis.

8334

3

JuinVol 5 2013 N° 3

Présidents : J.-F. Bernardin (Paris), B. Maitre (Paris) Orateur : P. Bonniaud (Dijon)*Article rédigé par : G. Briend (Paris)

*Service de pneumologie et soins intensifs respiratoires, INSERM U866, CHU Dijon et université de Bourgogne, France

RésuméLa fi brose pulmonaire idiopathique est la plus fréquente des pneumopathies interstitielles et sa physiopathologie reste une énigme à l’heure actuelle. La maladie a pour caractéristique son début sous-pleural. De récents travaux ont montré l’implication de la cellule mésothéliale dans cette physiopathologie avec une transition épithélio-mésenchymateuse de ces cellules qui pourraient ainsi être des précurseurs des myofi broblastes. Cette même équipe a des pistes prometteuses de recherche via HSP27 (Heat Shock Protein 27), permettant de bloquer cette transition épithélio-mésenchymateuse et ainsi de prévenir l’apparition de fi brose.© 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

SummaryIdiopathic pulmonary fi brosis is the most common interstitial lung disease and its pathophysiology remains an enigma at the moment. Recent studies have shown the involvement of the mesothelial cell in the pathophysiology with epithelial-mesenchymal transition of the precursor cells of myofi broblasts. The same team has promising avenues of research via HSP27 (Heat Shock Protein 27), to block the epithelial-mesenchymal

MOTS-CLÉSFibrose pulmonaire idiopathique ;Cellule mésothéliale ;Transition épithélio-mésenchymateuse ;HSP27

KEYWORDSIdiopathic pulmonary fi brosis;Mesothelial cell;Epithelial-

SESSION A61 : LA CELLULE MÉSOTHÉLIALE, CIBLE DES MALADIES PULMONAIRES

Plèvre et fi brose pulmonaire

Pleura and pulmonary fi brosis

Cellule mésothéliale et fi brose pulmonaire idiopathique 217

Introduction

La fi brose pulmonaire idiopathique est une pneumopathie interstitielle chronique fibrosante de cause inconnue caractérisée par une réparation alvéolaire anormale à l’origine d’une accumulation de matrice extracellulaire au niveau pulmonaire. Elle représente environ 60 % des pneumopathies interstitielles diffuses. Son pronostic est effroyable. À l’heure actuelle, seule la pirfénidone permet de ralentir la progression du processus fi brotique au début de la maladie.

Les myofibroblastes sont les cellules clés de cette maladie. Ils se regroupent en foyers fi broblastiques (Fig. 1) et envahissent en réseau le parenchyme pulmonaire de la périphérie (région sous-pleurale) vers le centre [1-3].

L’origine des myofi broblastes demeure une question clé pour comprendre la physiopathologie et tenter de trouver un traitement curatif de la fi brose pulmonaire idiopathique. Plusieurs hypothèses sont ainsi avancées :• la différenciation des fi broblastes résidents qui sont nor-

malement présents dans le parenchyme pulmonaire ;• l’attraction dans le parenchyme et la transformation de fi brocytes (cellules de la moelle osseuse) ;

• la transformation phénotypique des péricytes ;• la transformation des cellules épithéliales alvéolaires par

un phénomène appelé « transition épithélio-mésenchy-mateuse » (mécanisme impliqué dans l’embryogénèse et reconnu aussi dans la capacité métastatique des tumeurs malignes) [4]. En effet, in vitro, en présence de TGF-β1, cytokine clé de la fi brogénèse, les cellules épithéliales per-dent les marqueurs de la lignée épithéliale (E-cadhérine, ZO-1) et acquièrent des marqueurs de la lignée mésen-chymateuse (α-SMA, Vimentin) caractéristiques des myo-fi broblastes. Lors de cette transition, les cellules vont être capables de migration. Le même phénomène a été

reproduit in vivo chez l’animal soulignant la « plasticité cellulaire » [5]. Une transition épithélio-mésenchymateuse chez des patients porteurs de fi brose pulmonaire idio-pathique a été démontrée récemment [6]. Cependant, ce phénomène reste controversé. Certaines équipes ont montré que 30 % des myofi broblastes pouvaient être issus de ce phénomène de transition épithélio-mésenchyma-teuse [7]. Des études plus récentes qualifi ent la transi-tion épithélio-mésenchymateuse de mécanisme beaucoup plus marginal [8].

Le myofi broblaste pourrait être issu de la transformation phénotypique de la cellule mésothéliale

Les arguments en faveur de cette hypothèse sont :• la fi brose pulmonaire présente une accumulation de colla-

gène dans les régions les plus périphériques [9] ;• les cellules mésothéliales sont des cellules extrême-

ment actives qui possèdent des caractéristiques de cel-lules épithéliales ainsi que des caractéristiques de cellules mésenchymateuses [10] ;

• et enfi n dans les modèles animaux de fi brose pulmonaire et notamment celui après injection de bléomycine intra-trachéale (le plus fréquemment employé), on observe une prolifération de cellules mésothéliales en réponse à l’agression pulmonaire [11,12].

Le transfert du gène de TGF-β1 aux poumons, au moyen d’adénovirus administrés par voie intratrachéale, induit une surproduction transitoire de celui-ci et par conséquent une fi brose pulmonaire sévère et progressive chez le rat [13,14] (Fig. 2).

Au sein du laboratoire, ce modèle de transfection par adénovecteurs a été appliqué à l’espace pleural. Pour valider ce modèle, une première expérience a consisté à injecter dans l’espace pleural un adénovecteur AdLacZ, virus induisant le transfert du gène de la β-galactosidase. Cette enzyme est facilement repérable par une réaction chimique et apparaît en bleu. Il est donc aisé de repérer les cellules infectées après injection, qui vont produire le transgène, la β-galactosidase.

Dans cette expérience, seules les cellules mésothéliales ont été infectées (Fig. 3). Ce transfert de gène, et donc la production de la protéine, est transitoire ; les cellules mésothéliales transfectées vont en effet progressivement

218 P. Bonniaud

l’exposition au tabac et le dépôt de particules de carbone en périphérie, au niveau de la plèvre, pourraient, en présence d’autres stimuli, être l’un des facilitateurs de l’initiation de la fi brose pulmonaire [16].

Avec le modèle AdTGF-β1, l’équipe a pu montrer que les

cellules mésothéliales, vers le parenchyme pulmonaire, suggérant également, chez l’homme, cette transition épithélio-mésenchymateuse [18].

Figure 2. Sur un modèle de rat : à gauche : poumon normal après injection d’un adénovecteur inactif (AdDL) ; à droite : poumon présentant un intense remaniement fi breux après injection de l’adénovecteur porteur de TGF-β1 (AdTGF-β1). Photo : P. Bonniaud.

Figure 3. Coupes histologiques de poumon après injection intrapleurale d’adénovecteurs AdLacZ (porteurs du gène de la β-galactosidase). Le poumon contrôle est à gauche, un adénovirus sans transgène (AdDL) a été injecté. Les cellules mésothéliales sont marquées en bleu. Elles seules ont reçu le gène transfecté. D’après [16].

Cellule mésothéliale et fi brose pulmonaire idiopathique 219

Conclusionautour des foyers fi broblastiques lors d’analyse de coupes

Figure 4. L’inhibition d’HSP27 bloque la fi brose induite par le TGF-β1 : à gauche, on observe une fi brose avec une progression dans le parenchyme pulmonaire lorsque AdTGF-β1 a été préalablement administré par voie intrapleurale et en présence du contrôle du nucléotide anti-sens (ASOc) ; à droite, également en contexte de surexpression de TGF-β, cette fi brose sous-pleurale est prévenue par l’administration d’un oligonucléotide anti-sens dirigé contre HSP27 (OGX427). L’administration contrôle (ligne supérieure) de l’adénovecteur témoin (AdDL) n’induit pas de fi brose que ce soit en présence [19].

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Liens d’intérêts

P. Bonniaud, G. Briend : intérêts en lien avec le manuscrit : aucun.

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