Upload
dewa-ayu-cindy-febriani
View
41
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
i
Citation preview
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG
Diabetes Melitus merupakan suatu penyakit multisistem dengan ciri hiperglikemia
akibat kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. Kelainan pada
sekresi/kerja insulin tersebut menyebabkan abnormalitas dalam metabolisme
karbohidrat, lemak dan protein. Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan
dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ tubuh,
terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah. (?)
World Health Organization (WHO) sebelumnya telah merumuskan bahwa
DM merupakan sesuatu yang tidak dapat dituangkan dalam satu jawaban yang jelas
dan singkat, tetapi secara umum dapat dikatakan sebagai suatu kumpulan problema
anatomik dan kimiawi akibat dari sejumlah faktor di mana didapat defisiensi insulin
absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin. Oleh karena itu dalam karya tulis ini
penulis mengambil judul “Pioglitazone Sebagai Obat Terapi Diabetes Mellitus” (?)
Karena pioglitazone merupakan obat anti diabetik oral golongan
thiazolidinedione, yang mana mekanisme kerjanya meningkatkan sensitivitas insulin
pada jaringan target tanpa meningkatkan sekresi insulin pancreas, seperti juga
menurunkan glukoneogenesis di hati. Namun Pioglitazon tidak secara langsung
mempengaruhi sekresi insulin oleh sel-sel beta-Langerhans kelenjar pancreas, tetapi
mempengaruhi fungsi sintetik insulin kelenjar pancreas. (?)
Pioglitazon menurunkan resistensi insulin (meningkatkan kepekaan tubuh
terhadap insulin) dengan jalan berikatan dengan PPAR-alfa(peroxisome proliferator
activated receptor-gamma) di sel-sel otot, jaringan lemak, dan hati. Aktivasi reseptor
inti PPAR mengatur transkripsi dari sejumlah gen responsif insulin yang terlibat
dalam kontrol metabolisme glukosa dan lemak. (?)
Peningkatkan jumlah protein transporter glukosa, sehingga akhirnya
meningkatkan uptake glukosa di jaringan-jaringan tersebut. Pioglitazon menurunkan
kecepatan hidrolisis dan sekresi glukosa oleh sel-sel hati. Pioglitazon menurunkan
1
kadar glukosa, insulin dan hemoglobin di dalam darah. Pioglitazon juga menurunkan
kadar trigliserida dan meningkatkan kadar lipoprotein densitas tinggi (HDL) tanpa
mengubah kadar kolesterol bebas dan lipoprotein densitas rendah (LDL) pada pasien
dengan gangguan metabolisme lipid. (?)
1.2 TUJUAN
Tujuan penulisan makalah ini adalah untuk mengetahui kemanjuran pioglitazone
sebagai obat anti diabetis mellitus.
1.3 MANFAAT
Manfaat dari penulissan makalah ini adalah mengetahui efektifitas pioglitazone
sebagai obat anti diabetis mellitus.
2
BAB II
FARMASI – FARMAKOLOGI
2.1 Diabetes Mellitus
Diabetes Melitus merupakan suatu penyakit multisistem dengan ciri
hiperglikemia akibat kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya.
Kelainan pada sekresi/kerja insulin tersebut menyebabkan abnormalitas dalam
metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Hiperglikemia kronik pada diabetes
berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan
beberapa organ tubuh, terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah.
World Health Organization (WHO) sebelumnya telah merumuskan bahwa DM
merupakan sesuatu yang tidak dapat dituangkan dalam satu jawaban yang jelas
dan singkat, tetapi secara umum dapat dikatakan sebagai suatu kumpulan
problema anatomik dan kimiawi akibat dari sejumlah faktor di mana didapat
defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin. (?)
A. Kasifikasi Diabetes Melitus
1. Diabetes Melitus Tipe 1
DM tipe 1 sering dikatakan sebagai diabetes “Juvenile onset” atau
“Insulin dependent” atau “Ketosis prone”, karena tanpa insulin dapat
terjadi kematian dalam beberapa hari yang disebabkan ketoasidosis. Istilah
“juvenile onset” sendiri diberikan karena onset DM tipe 1 dapat terjadi
mulai dari usia 4 tahun dan memuncak pada usia 11-13 tahun, selain itu
dapat juga terjadi pada akhir usia 30 atau menjelang 40. Karakteristik dari
DM tipe 1 adalah insulin yang beredar di sirkulasi sangat rendah, kadar
glukagon plasma yang meningkat, dan sel beta pankreas gagal berespons
terhadap stimulus yang semestinya meningkatkan sekresi insulin. DM tipe
1 sekarang banyak dianggap sebagai penyakit autoimun. (?)
Pemeriksaan histopatologi pankreas menunjukkan adanya
infiltrasi leukosit dan destruksi sel Langerhans. Pada 85% pasien
3
ditemukan antibodi sirkulasi yang menyerang glutamic-acid decarboxylase
(GAD) di sel beta pankreas tersebut.
Prevalensi DM tipe 1 meningkat pada pasien dengan penyakit
autoimun lain, seperti penyakit Grave, tiroiditis Hashimoto atau
myasthenia gravis. Sekitar 95% pasien memiliki Human Leukocyte
Antigen (HLA) DR3 atau HLA DR4. Kelainan autoimun ini diduga ada
kaitannya dengan agen infeksius/lingkungan, di mana sistem imun pada
orang dengan kecenderungan genetik tertentu, menyerang molekul sel beta
pankreas yang ‘menyerupai’ protein virus sehingga terjadi destruksi sel
beta dan defisiensi insulin. Faktor-faktor yang diduga berperan memicu
serangan terhadap sel beta, antara lain virus (mumps, rubella, coxsackie),
toksin kimia, sitotoksin, dan konsumsi susu sapi pada masa bayi. Selain
akibat autoimun, sebagaian kecil DM tipe 1 terjadi akibat proses yang
idiopatik. Tidak ditemukan antibodi sel beta atau aktivitas HLA. DM tipe
1 yang bersifat idiopatik ini, sering terjadi akibat faktor keturunan,
misalnya pada ras tertentu Afrika dan Asia. (?)
2. Diabetes Melitus Tipe 2
Tidak seperti pada DM tipe 1, DM tipe 2 tidak memiliki hubungan
dengan aktivitas HLA, virus atau autoimunitas dan biasanya pasien
mempunyai sel beta yang masih berfungsi (walau terkadang memerlukan
insulin eksogen tetapi tidak bergantung seumur hidup). DM tipe 2 ini
bervariasi mulai dari yang predominan resistensi insulin disertai defisiensi
insulin relatif, sampai yang predominan gangguan sekresi insulin bersama
resistensi insulin. (?)
Pada DM tipe 2 resistensi insulin terjadi pada otot, lemak dan hati
serta terdapat respons yang inadekuat pada sel beta pankreas. Terjadi
peningkatan kadar asam lemak bebas di plasma, penurunan transpor
glukosa di otot, peningkatan produksi glukosa hati dan peningkatan
lipolisis. Defek yang terjadi pada DM tipe 2 disebabkan oleh gaya hidup
yang diabetogenik (asupan kalori yang berlebihan, aktivitas fisik yang
rendah, obesitas) ditambah kecenderungan secara genetik. Nilai BMI yang
4
dapat memicu terjadinya DM tipe 2 adalah berbeda-beda untuk setiap ras.
(?)
Diagnosa DM tipe II bisa dilakukan pada pasien obese, pasien
dengan keluarga dekat yang mengidap DM tipe II, berasal dari etnis resiko
tinggi, wanita yang baru saja melahirkan bayi dengan berat badan besar atau
dengan riwayat untuk GDM, pasien dengan hipertensi, atau pasien dengan
trigliserida tinggi (> 250 mg/dl) atau high density lipoprotein cholseterol
(HDL-C) rendah (<35 mg/dl). (?)
Skrining untuk DM tipe II sebaiknya dilakukan tiap 3 tahun pada
semua dewasa dari usia 45 tahun. Uji bisa dilakukan pada usia lebih muda
dan lebih sering pada individu dengan faktor resiko (seperti, riwayat
keluarga untuk DM, obesitas, jarang melakukan aktivitas fisik). (?)
Uji skrining yang dianjurkan umumnya adalah fasting glucose
plasma, FPG (glukosa plasma puasa). FPG normal <110 mg/dl. Impaired
fasting glucose, IFG (kelainan glukosa puasa) adalah FPG >110 mg/dl tapi
<126 mg/dl. Impaired glucose tolerance, IGT (kelainan toleransi glukosa)
didiagnosa ketika sampel oral glucose tolerance test, OGTT (uji toleransi
glukosa oral) yang diambil 2 jam setelah makan >140 mg/dl tapi <200
mg/dl. (?)
3. Diabetes Kehamilan/gestasional
Diabetes kehamilan didefinisikan sebagai intoleransi glukosa
dengan onset pada waktu kehamilan. Diabetes jenis ini merupakan
komplikasi pada sekitar 1-14% kehamilan. Biasanya toleransi glukosa akan
kembali normal pada trimester ketiga
B. Penyebab-penyebab Diabetes Mellitus
Defek genetik fungsi sel beta
Beberapa bentuk diabetes dihubungkan dengan defek monogen
pada fungsi sel beta, dicirikan dengan onset hiperglikemia pada usia
5
yang relatif muda (<25 tahun) atau disebut maturity-onset diabetes of
the young (MODY). Terjadi gangguan sekresi insulin namun kerja
insulin di jaringan tetap normal. Saat ini telah diketahui abnormalitas
pada 6 lokus di beberapa kromosom, yang paling sering adalah mutasi
kromosom 12, juga mutasi di kromosom 7p yang mengkode
glukokinase. Selain itu juga telah diidentifikasi kelainan genetik yang
mengakibatkan ketidakmampuan mengubah proinsulin menjadi
insulin.
Defek genetik kerja insulin
Terdapat mutasi pada reseptor insulin, yang mengakibatkan
hiperinsulinemia, hiperglikemia dan diabetes. Beberapa individu
dengan kelainan ini juga dapat mengalami akantosis nigricans, pada
wanita mengalami virilisasi dan pembesaran ovarium.
Penyakit eksokrin pancreas
Meliputi pankreasitis, trauma, pankreatektomi, dan carcinoma
pankreas.
Endokrinopati
Beberapa hormon seperti GH, kortisol, glukagon dan epinefrin
bekerja mengantagonis aktivitas insulin. Kelebihan hormon-hormon
ini, seperti pada sindroma Cushing, glukagonoma, feokromositoma
dapat menyebabkan diabetes. Umumnya terjadi pada orang yang
sebelumnya mengalami defek sekresi insulin, dan hiperglikemia dapat
diperbaiki bila kelebihan hormon-hormon tersebut dikurangi.
Karena obat/zat kimia
Beberapa obat dapat mengganggu sekresi dan kerja insulin.
Vacor (racun tikus) dan pentamidin dapat merusak sel beta. Asam
nikotinat dan glukokortikoid mengganggu kerja insulin.
6
Infeksi
Virus tertentu dihubungkan dengan kerusakan sel beta, seperti
rubella, coxsackievirus B, CMV, adenovirus, dan mumps.
Imunologi
Ada dua kelainan imunologi yang diketahui, yaitu sindrom
stiffman dan antibodi antiinsulin reseptor. Pada sindrom stiffman
terjadi peninggian kadar autoantibodi GAD di sel beta pankreas.
Sindroma genetik lain
Down’s syndrome, Klinefelter syndrome, Turner syndrome, dll.
.
2.2 .Pioglitazone
Pioglitazone adalah obat oral golongan thiazolidinedione penambah
sensitivitas terhadap insulin yang dikembangkan untuk terapi diabetes melitus
tipe 2.
2.2.1 Sifat fisika kimo-kimia dan rumus kimia pioglitazone
1. Sifat fisiko kimia :
Molekul pioglitazon memiliki satu atom asimetris, oleh sebab itu
memiliki dua enantiomer. Pioglitazon disintesis dan digunakan dalam
bentuk campuran rasemat. Kedua enantiomernya saling berinterkonversi in
vivo. Tidak ada perbedaan aktivitas farmakologis diantara kedua
enantiomer ini. Pioglitazon digunakan dalam bentuk garam hidroklorida
(Pioglitazon hidroklorida), berupa serbuk kristalin berwarna putih tak
berbau, dengan BM 392,90. Pioglitazon larut dalam dimetilformamida,
sedikit larut dalam etanol anhidrat, sangat sedikit larut dalam aseton dan
asetonitril, dan praktis tidak larut dalamair dan eter.
7
2. Nama kimia dan struktur kimia :
1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido)-ethyl]phenyl]-sulfo-nyl]-3-
cyclohexylurea
Gbr.1.Struktur kimia pioglitazone
2.2.2 Farmasi umum : dosis, preparat-preparat, cara penggunaan
Dosis dan cara penggunaan:
Pioglitazon umumnya diberikan satu kali sehari @ 15 – 45 mg,
bersama atau tanpa makanan..Pioglitazon diawali dengan dosis rendah,
dosis dapat dinaikkan sesuai dengan respon terhadap terapi.
Bentuk sediaan :
Tablet eq 15 mg Basa, eq 30 mg Basa, eq 45 mg Basa
8
Stabilitas penyimpanan :
Simpan pada suhu kamar (15° – 30°C), di tempat kering, jauh dari
lembab dan cahaya matahari langsung.
2.2.3 Farmakologi umum : khasiat , kegunaan terapi/indikasi dan kontra indikasi
Khasiat:
Sebagai obat untuk terapi pada penderita Diabetes Mellitus Tipe 2,
yaitu menurunkan kadar glukosa dengan menurunkan resistensi insulin.
Indikasi :
Diabetes Melitus Tipe II yang tak dapat dikendalikan hanya dengan
diet dan olah raga.
Kontraindikasi :
Tabel 1. Kontraindikasi Pioglitazone
Hipersensitif terhadap pioglitazon atau golongan tiazolidinedion
lainnya
Gagal jantung, karena dapat memperberat edema
Riwayat pembengkakan/edema pada lengan, paha, tungkai, atau bagian-
bagian tubuh lain
Gangguan fungsi hati
Ketoasidosis diabetic
Penurunan Hb, hematokrit dan bilirubin
Hamil
9
Menyusui
2.3 Farmakodinamik
2.3.1 Mekanisme kerja obat
Prinsip kerja pioglitazone adalah meningkatkan sensitivitas insulin
pada jaringan target tanpa meningkatkan sekresi insulin pancreas, seperti juga
menurunkan glukoneogenesis di hati. Namun Pioglitazon tidak secara
langsung mempengaruhi sekresi insulin oleh sel-sel beta-Langerhans kelenjar
pancreas, tetapi mempengaruhi fungsi sintetik insulin kelenjar pancreas. (?)
Pioglitazon menurunkan resistensi insulin (meningkatkan kepekaan
tubuh terhadap insulin) dengan jalan berikatan dengan PPAR-alfa(peroxisome
proliferator activated receptor-gamma) di sel-sel otot, jaringan lemak, dan hati.
Aktivasi reseptor inti PPAR mengatur transkripsi dari sejumlah gen responsif
insulin yang terlibat dalam kontrol metabolisme glukosa dan lemak.
Peningkatkan jumlah protein transporter glukosa, sehingga akhirnya
meningkatkan uptake glukosa di jaringan-jaringan tersebut. (?)
Pioglitazon menurunkan kecepatan hidrolisis dan sekresi glukosa oleh
sel-sel hati. Pioglitazon menurunkan kadar glukosa, insulin dan hemoglobin di
dalam darah. Pioglitazon juga menurunkan kadar trigliserida dan
meningkatkan kadar lipoprotein densitas tinggi (HDL) tanpa mengubah kadar
kolesterol bebas dan lipoprotein densitas rendah (LDL) pada pasien dengan
gangguan metabolisme lipid. Terapi kombinasi bersama sulfonilurea dan
metformin untuk pasien diabetes mellitus tipe II yang tidak dapat dikonrol
dengan adekuat oleh monoterapi sulfonil urea atau metformin (?)
2.4 Farmakokinetik
2.4.1 Pola ADME (absorbs,distribusi, metabolism, ekskresi)
10
Absorpsi
Pemberian oral, pada saat puasa, pioglitazone dapat diukur kadarnya
dalam serum pada 30 menit pertama, dengan konsentrasi puncak diamati
dalam 2 jam. Makanan dapat sedikit menunda waktu puncak konsentrasi
dalam serum menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak mengubah tingkat absorpsi.
Distribusi
Volume distribusi rata-rata pioglitazone setelah pemberian oral dosis tunggal
adalah 0,63 + 0,41 (mean + SD) l/kg berat badan. Pioglitazon sebagian besar
terikat protein dalam serum manusia, terutama pada albumin
serum. Pioglitazon juga terikat dengan protein serum, tapi dengan afinitas
yang lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV juga sebagian besar terikat
dengan albumin serum (>98%).
Metabolisme
Pioglitazon dimetabolisme terutama melalui reaksi hidroksilasi dan
oksidasi, dan kemudian sebagian dikonjugasikan dengan glukuronida atau
sulfat. Metabolit M-II dan M-IV (turunan hidroksi dari pioglitazon) dan M-III
(turunan keto dari pioglitazon) masih memiliki aktivitas farmakologis. Setelah
pemberian per oral, hanya sekitar 15-30% pioglitazon dapat ditemukan dalam
urin.
Ekskresi dan eliminasi
Metabolit dieliminasi dalam feses. Rata-rata waktu
paruh pioglitazon berkisar 3-7 jam dan pioglitazon total 16-24 jam.
Bersihan pioglitazon, CL/F berkisar 5-7 l/jam.. Setelah pemberian oral, rata-
rata 15-30% dosis pioglitazon dikeluarkan dalam urin. Eliminasi pioglitazon
melalui ginjal dapat diabaikan, dan obat terutama diekskresikan sebagai
metabolit dan konjugatnya. Diperkirakan sebagian besar dosis oral
diekskresikan pada empedu tanpa diubah.
11
2.4.2 Waktu paruh
Glitazone diabsorbsi dengan cepat dan mencapai konsentrasi
tertinggi terjadi setelah 1-2 jam. Makanan tidak mempengaruhi
farmakokinetik obat ini. Wa k tu pa r uh be rk i s a r an t a r a 3 -7 j am bag i
pioglitazone
2.4.3 Ikatan protein
Pioglitazon sebagian besar terdapat dalam bentuk terikat pada protein (>
99%) dalam serum manusia, terutama terikat dgn albumin serum. Pioglitazon
juga terikat dengan protein serum yang lain, namun dengan afinitas yang
lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV juga terikat secara ekstensif (> 98%)
dengan albumin serum
2.4.4 Bioavailability
Pada pemberian pioglitazon per oral pada pasien puasa, pioglitazon
sudah dapat ditemukan dalam serum 30 menit setelah pemberian, dengan
konsentrasi puncak tercapai 2 jam setelah pemberian. Makanan sedikit
memperlambat tercapainya konsentrasi puncak dalam serum, hingga menjadi
3-4 jam setelah pemberian, tetapi tidak mempengaruhi banyaknya absorpsi.
Konsentrasi total pioglitazon (pioglitazon + metabolit aktif) bertahan
tetap tinggi selama 24 jam setelah pemberian dosis tunggal per oral.
Konsentrasi steady state glitazon dan glitazon total (pioglitazon + metabolit
aktif) tercapai dalam 7 hari. Dalam kondisi steady state, dua diantara
metabolit pioglitazon yang aktif secara farmakologis, yaitu Metabolit III
(M-III) dand IV (M-IV), dapat mencapai konsentrasi serum lebih tinggi atau
sama dengan pioglitazon. Baik pada orang sehat maupun penderita DM TIpe
II, konsentrasi pioglitazon merupakan 30-50% dari konsentrasi puncak
pioglitazon total, dan merupakan 20-25% dari area total dibawah kurva
12
(AUC). Volume distribusi (Vd/F) pioglitazon setelah pemberian dosis
tunggal adalah 0,63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg berat badan.
2.5 Toksisitas
2.5.1 Efek samping dan toksisitas
Efek Samping dan Toksisitas
Beberapa efek merugikan yang mungkin timbul adalah edema, berat
badan naik, dan anemia ringan. Efek serius yang jarang terjadi adalah
gangguan hati, sehingga pada pemakaian pioglitazone atau rosiglitazone,
perlu pemeriksaan faal hati terutama pada tahun pertama pemakaian obat.
Pioglitazon dapat menginduksi cytchrome P-450(terutama isozyme
3a4) dan dapat menurunkan kadar serum obat yang dimetabolime oleh
enzim ini (mis, kontrasepsi oral, cyclosprine)
Pioglitazone tampaknya tidak memberikan masalah toksisitas
liver .Tetapi, uji kerusakan liver (AST, ALT) sebaiknya diperoleh ketika
memulai terapi, selama tiap bulan pada tahun pertama, dan secara periodik
setelahnya. Kedua obat tidak boleh diberikan jika baseline AST atau ALT
melebihi 2,5 kali batas atas normal. Pemberiannya harus dihentikan jika hasil
uji melebihi tiga kali batas atas normal atau ada tanda atau simtom kerusakan
liver.
2.5.2 Gejala toksisitas
Tabel 2. Gejala toksisitas Pioglitazone
Mual dan muntah
Nyeri perut
Rasa capai
Nefsu makan turun
Warna urin kuning tua
Warna kulit kuning
13
BAB III
PENYELIDIKAN YANG DILAKUKAN OLEH ORANG LAIN
3.1 Risk of Acute Myocardial Infarction, Stroke, Heart Failure, and Death in Elderly Medicare Patients Treated With Rosiglitazone or Pioglitazone
Telah dilakukan eksperimen tentang Penggunaan pioglirazone berhubungan
dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dibandingkan dengan perawatan
lain untuk diabetes tipe 2.
Dilakukan oleh David J. Graham, MD, MPH, Office of Surveillance and
Epidemiology, Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug
Administration.
Dari eksperimen tersebut diperoleh hasil Dibandingkan dengan resep dari
pioglitazone, resep rosiglitazone dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke, gagal
jantung, dan kematian semua penyebab dan peningkatan risiko komposit AMI, stroke,
gagal jantung, atau semua penyebab kematian pada pasien 65 tahun atau lebih.
Rosiglitazone dan pioglitazone adalah thiazolidinediones hanya saat ini dipasarkan di
Amerika Serikat. Pada pertengahan-2007, meta-analisis dari 42 uji coba terkontrol
secara acak yang melibatkan rosiglitazone melaporkan peningkatan 1,4 kali lipat
dalam risiko infark miokard akut (AMI) dibandingkan dengan non-thiazolidinedione
therapies.1 Selanjutnya, meta-analisis dari 19 percobaan terkontrol acak dengan
pioglitazone menemukan penurunan signifikan secara statistik pada hasil gabungan
dari AMI nonfatal, stroke, dan kematian semua penyebab dan penurunan hampir
signifikan secara statistik pada nonfatal AMI saja, 2 sehingga menunjukkan
perbedaan potensial dalam risiko kardiovaskular antara 2 thiazolidinediones.
14
3.2. Hasil guna pioglitazon dibandingkan metformin dalam meningkatkan kadar adiponektin pada pengidap diabetes melitus tipe 2
Pembimbing: Prof. dr. Ahmad Husain Asdie, Sp.PD-KEMD
Adiponektin merupakan plasma protein yang dihasilkan oleh jaringan adiposa,
yang memiliki efek antiinflamasi, antiaterogenik dan efek metabolik yang
menguntungkan. Resistensi insulin merupakan penyebab dasar terjadinya
hiperglikemia pada pengidapdiabetes melitus tipe 2. Kadar adiponektin yang rendah
merupakan petunjuk adanya resistensi insulin dan berkembang menjadi diabetes.
Thiazolidinedion merupakan obat baru anti diabetes yang dapat meningkatkan
sensitivitas insulin di jaringan perifer. Thiazolidinedion dapat memperbaiki
sensitivitas insulin melalui beberapa mekanisme yang diperantarai oleh peroxisomal
proliferator-activated receptors-γ (PPAR-γ), terutama dalam jaringan adiposa.
Thiazolidinedion mengaktivasi PPAR- γ yang akan mempengaruhi sensitivitas insulin
dan memperbaiki metabolisme glukosa. Thiazolidinedion dapat meningkatkan kadar
adiponektin, bersifat sebagai anti inflamasi, yang dapat meningkatkan sensitivitas
insulin pada pengidap diabetes melitus tipe 2.
Pioglitazon adalah salah satu obat golongan thiazolidinedion yang dapat
menurunkan kadar glukosa melalui penurunan resistensi insulin sebagai faktor
penting yang mendasari berkembangnya diabetes melitus tipe 2. Metformin
merupakan obat golongan biguanide yang dapat memperbaiki sensitivitas insulin dan
meningkatkan ambilan glukosa di otot skeletal namun pengaruhnya terhadap kadar
adiponektin masih belum jelas. Penelitian ini bertujuan untuk melihat peningkatan
kadar adiponektin plasma sebesar > 10 µg/ml akibat efek pengobatan pioglitazon
dibandingkan dengan metformin. Subyek penelitian ini adalah pengidap diabetes
melitus tipe 2, dibagi menjadi 2 kelompok (kelompok yang mendapat pengobatan
pioglitazon dan metformin). Studi dilakukan secara randomized open controlled trial
selama 3 bulan. Dilakukan pengambilan sampel darah, pengukuran variabel metabolik
dan kadar adiponektin sebelum penelitian dan sesudah penelitian. Outcome yang
dinilai adalah terdapatnya kenaikan kadar adiponektin > 10 µg/ml pada pengidap
diabetes melitus tipe 2.
15
BAB IV
DISKUSI
Dibetes melitus dikenal sebagai suatu penyakit metabolik dengan
ketidaknormalan dalam metabolisme yang diakibatkan dari kerusakan pada sekresi
insulin, aksi (sensitivitas) insulin atau keduanya. Tujuan terapi pada pasien diabetes
melitus adalah dengan mengurangi atau mencegah terjadinya komplikasi dan
memperbaiki tingkat kualitas hidup dan harapan hidup dari pasien.
Thiazolidinedione (TZDs atau glitazone), salah satu golongan obat DM tipe 2
yang berfungsi memperbaiki sensitivitas insulin dengan mengaktifkan gen-gen
tertentu yang terlibat dalam sintesa lemak dan metabolisme karbohidrat. Beberapa
studi menunjukkan thiazolidinediones mengakibatkan berbagai efek baik pada
jantung, termasuk penurunan tekanan darah dan penurunan trigliserida dan kadar
kolesterol (termasuk peningkatan kadar HDL, yang dikenal sebagi kolesterol baik).
Obat ini juga berperan penting pada sindrom metabolik (kondisi pre diabetes,
termasuk tekanan darah tinggi dan obesitas) dan diabetes melitus tipe 2.
Pioglitazone merupakan obat oral golongan thiazolidinedione penambah
sensitivitas terhadap insulin yang dikembangkan untuk terapi diabetes melitus tipe 2.
Prinsip kerja pioglitazone adalah meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan
target tanpa meningkatkan sekresi insulin pancreas, seperti juga menurunkan
glukoneogenesis di hati. Namun Pioglitazon tidak secara langsung mempengaruhi
sekresi insulin oleh sel-sel beta-Langerhans kelenjar pancreas, tetapi mempengaruhi
fungsi sintetik insulin kelenjar pancreas.
Pioglitazon menurunkan resistensi insulin (meningkatkan kepekaan tubuh
terhadap insulin) dengan jalan berikatan dengan PPAR-alfa(peroxisome
proliferator activated receptor-gamma) di sel-sel otot, jaringan lemak, dan
16
hati. Aktivasi reseptor inti PPAR mengatur transkripsi dari sejumlah gen
responsif insulin yang terlibat dalam kontrol metabolisme glukosa dan
lemak. Peningkatkan jumlah protein transporter glukosa, sehingga
akhirnya meningkatkan uptake glukosa di jaringan-jaringan tersebut.
Pioglitazon menurunkan kecepatan hidrolisis dan sekresi glukosa oleh sel-
sel hati. Pioglitazon menurunkan kadar glukosa, insulin dan hemoglobin
terglikasilasasi di dalam darah. Pioglitazon juga menurunkan kadar
trigliserida dan meningkatkan kadar lipoprotein densitas tinggi (HDL)
tanpa mengubah kadar kolesterol bebas dan lipoprotein densitas rendah
(LDL) pada pasien dengan gangguan metabolisme lipid. Pada diabetes
model hewan, juga telah dibuktikan bahwa pioglitazon menurunkan
hiperglisemia, hiperinsulinemia, dan hipertrigliseridemia yang merupakan
karakteristik resistensi terhadap insulin. Terapi kombinasi bersama sulfonil
urea dan metformin untuk pasien diabetes mellitus tipe II yang tidak dapat
dikontrol dengan ade kuat oleh monoterapi sulfonil urea atau metformin
Indikasi pioglitazone Diabetes Melitus Tipe II yang tak dapat
dikendalikan hanya dengan diet dan olah raga.
Efek Samping dan Toksisitas beberapa efek merugikan yang
mungkin timbul adalah bengkak, berat badan naik, dan rasa capai. Efek
serius yang jarang terjadi adalah gangguan hati, sehingga pada pemakaian
pioglitazone atau rosiglitazone, perlu pemeriksaan faal hati terutama pada
tahun pertama pemakaian obat.
Pioglitazone tampaknya tidak memberikan masalah toksisitas
liver .Tetapi, uji kerusakan liver (AST, ALT) sebaiknya diperoleh ketika
memulai terapi, selama tiap bulan pada tahun pertama, dan secara periodik
setelahnya. Kedua obat tidak boleh diberikan jika baseline AST atau ALT
melebihi 2,5 kali batas atas normal. Pemberiannya harus dihentikan jika
hasil uji melebihi tiga kali batas atas normal atau ada tanda atau simtom
kerusakan liver.
17
BAB V
KESIMPULAN
5.1 Ringkasan
Pioglitazone adalah obat oral golongan thiazolidinedione penambah
sensitivitas terhadap insulin yang dikembangkan untuk terapi diabetes melitus
tipe 2.
Prinsip kerja pioglitazone adalah meningkatkan sensitivitas insulin pada
jaringan target tanpa meningkatkan sekresi insulin pancreas, seperti juga
menurunkan glukoneogenesis di hati. Namun Pioglitazon tidak secara langsung
mempengaruhi sekresi insulin oleh sel-sel beta-Langerhans kelenjar pancreas,
tetapi mempengaruhi fungsi sintetik insulin kelenjar pancreas.
Pada DM tipe 2 resistensi insulin terjadi pada otot, lemak dan hati serta
terdapat respons yang inadekuat pada sel beta pankreas. Terjadi peningkatan kadar
asam lemak bebas di plasma, penurunan transpor glukosa di otot, peningkatan
produksi glukosa hati dan peningkatan lipolisis. Defek yang terjadi pada DM tipe
2 disebabkan oleh gaya hidup yang diabetogenik (asupan kalori yang berlebihan,
aktivitas fisik yang rendah, obesitas) ditambah kecenderungan secara genetik.
Berdasarkan analisa yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa
pioglitazone dapat digunakan untuk terapi untuk diabetes mellitus tipe 2, namun
berdasar penelitian yang dilakukan oleh para ahli, pioglitazone dapat meningkatan
risiko stroke, gagal jantung, peningkatan risiko komposit AMI, stroke.
5.2 Saran-saran
18
Meskipun pioglitazone dapat dilakukan untuk terapi obat anti diabetes
mellitus type 2, perlu diperhatikan efek samping, toksisitas dan
kontraindikasinya.
.
http://davidmalelak.blogspot.com/2012/03/diabetes-mellitus.html
19