Pier Vincenzo Piazza et al- Corticosterone in the range of stress-induced levels possesses reinforcing properties: Implications for sensation-seeking behaviors

8/3/2019 Pier Vincenzo Piazza et al- Corticosterone in the range of stress-induced levels possesses reinforcing properties: Implications for sensation-seeking behaviors

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P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USAV o l . 9 0 , p p . 1 1 7 3 8 - 1 1 7 4 2 , D e c e m b e r 1 9 9 3N e u r o b i o l o g y

C o r t i c o s t e r o n e i n t h e r a n g e o f s t r e s s - i n d u c e d l e v e l s p o s s e s s e sr e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s : I m p l i c a t i o n s f o r s e n s a t i o n - s e e k i n g b e h a v i o r s( i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s / g l u c o c o r t i c o i d s / s t r e s s / h y p o t h a l a m o - p i t u i t a r y - a d r e n a l a x i s / d r u g a b u s e )

P I E R VINCENZO P I A Z Z A * , VERONIQUE D E R O C H E , J E A N - M A R I E D E M I N I E R E , S T E F A N I A M A C C A R I ,MICHEL L E MOAL, AN D H E R V9 SIMONP s y c h o b i o l o g i e d e s C o m p o r t e m e n t s A d a p t a t i f s , I n s t i t u t e N a t i o n a l d e l a S a n t e e t d e l a R e c h e r c h e M e d i c a l e ( I N S E R M ) U n i t e 2 5 9 , U n i v e r s i t e d e B o r d e a u x I I ,D o m a i n e d e C a r re i r e- R u e C a m il l e S a i n t - S a e n s , 3 3 0 7 7 B o r d e a u x C e d e x , F r a n c eC o m m u n i c a t e d b y E t i e n n e - E m i l e B a u l i e u , J u l y 1 6 , 1 9 9 3 ( r e c e i v e d f o r r e v i e w S e p t e m b e r 6 , 1 9 9 2 )ABSTRACT I n b o t h h u m a n s a n d a n i m a l s c e r t a i n i n d i v i d -u a l s s e e k s t i m u l i o r s i t u a t i o n s t h a t a r e c o n s i d e r e d s t r e s s f u l a n dc o n s e q u e n t l y a v o i d e d b y o t h e r s . A common f e a t u r e o f s u c hs i t u a t i o n s i s a n a c t i v a t i o n o f t h e h y p o t h a l a m o - p i t u i t a r y -a d r e n a l a x i s l e a d i n g t o s e c r e t i o n o f g l u c o c o r t i c o i d s . S i n c eg l u c o c o r t i c o i d s h a v e e u p h o r i c e f f e c t s i n s o m e i n d i v i d u a l s a n dh a v e b e e n s h o w n t o p o t e n t i a t e t h e r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s o fd r u g s o f a b u s e i n a n i m a l s , w e h y p o t h e s i z e d t h a t c o r t i c o s t e r o n es e c r e t i o n d u r i n g s t r e s s - l i k e s i t u a t i o n s may h a v e r e i n f o r c i n ge f f e c t s a n d t h a t a h i g h e r s e n s i t i v i t y t o t h e r e i n f o r c i n g e f f e c t s o fg l u c o c o r t i c o i d s m i g h t b e a b i o l o g i c a l b a s i s o f s e n s a t i o n s e e k i n g .I n t h i s r e p o r t w e s h o w t h a t ( a ) c o r t i c o s t e r o n e h a s r e i n f o r c i n gp r o p e r t i e s , a s e v i d e n c e d b y t h e d e v e l o p m e n t o f i n t r a v e n o u ss e l f - a d m i n i s t r a t i o n , ( d ) s e l f - a d m i n i s t r a t i o n o f c o r t i c o s t e r o n e i so b s e r v e d a t p l a s m a l e v e l s t h a t a r e c o m p a r a b l e t o t h o s e i n d u c e db y s t r e s s , a n d ( i i i ) t h e r e a r e i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n c o r t i c o -s t e r o n e s e l f - a d m i n i s t r a t i o n , w h i c h a r e r e l a t e d t o i n d i v i d u a lr e a c t i v i t y t o n o v e l t y a n d s e n s i t i v i t y t o d r u g s o f a b u s e , b e h a v -i o r a l f e a t u r e s a k i n t o c e r t a i n t r a i t s o f h i g h - s e n s a t i o n s e e k e r s .T h e s e r m d i n g s p r o v i d e i n s i g h t i n t o t h e p h y s i o l o g i c a l r o l e o fg l u c o c o r t i c o i d s a n d t h e b i o l o g y o f s e n s a t i o n s e e k i n g a n d m a yh a v e c l i n i c a l i m p l i c a t i o n s .A v o i d a n c e i s t h e u s u a l r e s p o n s e t o s t r e s s f u l s i t u a t i o n s .H o w e v e r , c e r t a i n i n d i v i d u a l s a p p e a r t o s e e k s i t u a t i o n s i n -v o l v i n g a s t r o n g a c t i v a t i o n a c c o m p a n i e d b y a d e g r e e o f s t r e s st h a t a r e g e n e r a l l y a v o i d e d b y o t h e r s . " S t r e s s - s e e k i n g " b e -h a v i o r h a s b e e n d e s c r i b e d i n v a r i o u s a n i m a l s p e c i e s . F o re x a m p l e , i n t h e m o n k e y , B a r r e t t a n d S p e a l m a n ( 1 ) h a v es h o w n t h a t h i g h a n d c o n s t a n t r a t e s o f r e s p o n d i n g may b em a i n t a i n e d o n a l e v e r t h a t d e l i v e r s e l e c t r i c s h o c k s . I n r a t s , i th a s b e e n r e p o r t e d t h a t a m i l d s t r e s s s u c h a s i n t e n s e h a n d l i n gc a n i n d u c e p l a c e p r e f e r e n c e ( 2 ) , a b e h a v i o r a l r e s p o n s e c o m -m o n l y s e e n w i t h d r u g s o f a b u s e , a n d t h a t c e r t a i n s u b j e c t se l e c t r i c a l l y s e l f - s t i m u l a t e a v e r s i v e b r a i n r e g i o n s , i n d u c i n gb e h a v i o r a l a n d a u t o n o mi c d i s t u r b a n c e s s i m i l a r t o t h o s e o fp h y s i o l o g i c a l s t r e s s ( 3 ) . S e e k i n g a c t i v a t i n g o r s t r e s s f u l s i t u -a t i o n s , l i k e e x p o s u r e t o n o v e l t y i n t h e r o d e n t , h a s i n t e r e s t i n ga d a p t i v e c o r r e l a t e s . S o m e r a t s e x h i b i t a h i g h l o c o m o t o rr e a c t i v i t y w h e n f o r c e d t o a n o v e l e n v i r o n m e n t ( 4 ) o r a h i g hp r e f e r e n c e f o r n o v e l t y w h e n g i v e n t h e c h o i c e b e t w e e n af a m i l i a r a n d a n o v e l e n v i r o n m e n t ( 5 ) . T h e s e a n i m a l s , d e f i n e da s h i g h r e s p o n d e r s ( H R s ) a s o p p o s e d t o l o w r e s p o n d e r s( L R s ) , a l s o s h o w a h i g h e r s e n s i t i v i t y t o t h e b e h a v i o r a l a n dn e u r o c h e m i c a l e f f e c t s o f p s y c h o s t i m u l a n t s ( 4 , 6 ) a n d a h i g h e rp r e d i s p o s i t i o n t o s e l f - a d m i n i s t e r t h i s c l a s s o f d r u g s i n t r a v e -n o u s l y ( 4 , 7 , 8 ) .To a c c o u n t f o r t h e a p p e t i t i v e p r o p e r t i e s o f s t r e s s f u l a n ds t i m u l a t i n g e x p e r i e n c e , i t m ay b e p o s t u l a t e d t h a t s o m e o f t h eT h e p u b l i c a t i o n c o s t s o f t h i s a r t i c l e w e r e d e f r a y e d i n p a r t b y p a g e c h a r g ep a y m e n t . T h i s a r t i c l e m u s t t h e r e f o r e b e h e r e b y m a r k e d " a d v e r t i s e m e n t "i n a c c o r d a n c e w i t h 1 8 U . S . C . 1 7 3 4 s o l e l y t o i n d i c a t e t h i s f a c t .

b i o l o g i c a l r e s p o n s e s t o s t r e s s f u l a n d a c t i v a t i n g s i t u a t i o n sh a v e r e i n f o r c i n g e f f e c t s . G l u c o c o r t i c o i d s , t h e f i n a l p r o d u c t o fa c t i v a t i o n o f t h e h y p o t h a l a m o - p i t u i t a r y - a d r e n a l ( H P A ) a x i s ,a r e g o o d c a n d i d a t e s s i n c e ( i ) t h e H PA a x i s i s a c t i v a t e d b ye n v i r o n m e n t a l s t i m u l i a n d i n p a r t i c u l a r b y s t r e s s ( 9 - 1 1 ) , a n d( i i ) i n h u m a n s , a d m i n i s t r a t i o n o f g l u c o c o r t i c o i d s h a s b e e nr e p o r t e d t o p r o d u c e e u p h o r i c e f f e c t s i n s o m e i n d i v i d u a l s( 1 2 - 1 4 ) . F u r t h e r m o r e , c h r o n i c t r e a t m e n t w i t h g l u c o c o r t i -c o i d s c a n i n d u c e e i t h e r p h y s i c a l o r p s y c h o l o g i c a l d e p e n -d e n c e , i n t h e a b s e n c e o f a n y a b n o r m a l i t y i n H PA f u n c t i o n o rr e a p p e a r a n c e o f t h e d i s e a s e f o r w h i c h g l u c o c o r t i c o i d s w e r ea d m i n i s t e r e d ( 1 5 ) . ( i i i ) H R r a t s s h o w a l o n g e r s t r e s s - i n d u c e ds e c r e t i o n o f c o r t i c o s t e r o n e ( 7 , 8 ) , t h e m a i n g l u c o c o r t i c o i d i nt h e r a t , a n d c o r t i c o s t e r o n e p o t e n t i a t e s t h e r e i n f o r c i n g p r o p -e r t i e s o f d r u g s o f a b u s e i n a n i m a l s ( 8 ) .T o e x a m i n e t h e i n v o l v e m e n t o f c o r t i c o s t e r o n e i n t h e a p -p e t i t i v e p r o p e r t i e s o f s t r e s s i n s o m e i n d i v i d u a l s , we a d -d r e s s e d t w o s p e c i f i c q u e s t i o n s : ( i ) d o e s c o r t i c o s t e r o n e , i n t h er a n g e o f s t r e s s - i n d u c e d l e v e l s , p o s s e s s r e i n f o r c i n g p r o p e r -t i e s , a n d i f s o , ( i i ) a r e t h e r e i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n s e n s i -t i v i t y t o i t s r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s ? To e x p l o r e t h e s e q u e s -t i o n s , we t e s t e d t h e a b i l i t y o f c o r t i c o s t e r o n e t o s u p p o r ti n t r a v e n o u s s e l f - a d m i n i s t r a t i o n ( S A ) , a w i d el y u s e d m e t h o df o r a s s e s s m e n t o f t h e r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s o f d r u g s o f a b u s e .We a l s o m e a s u r e d p l a s m a l e v e l s o f c o r t i c o s t e r o n e d u r i n gc o r t i c o s t e r o n e SA a n d c o m p a r e d t h e m t o l e v e l s o b s e r v e dd u r i n g s t r e s s . L a s t , we d e t e r m i n e d p o s s i b l e d i f f e r e n c e s i nc o r t i c o s t e r o n e SA b e t w e e n H R s a n d L R s .

MATE R I A LS A N D M E T H O D SG e n e r a l M e t h o d s . M a l e S p r a g u e - D a w l e y r a t s ( I f f a C r e d o ;2 8 0 - 3 0 0 g a t t h e s t a r t o f t h e e x p e r i m e n t ) w e r e u s e d . T h ea n i m a l s w e r e h o u s e d i n d i v i d u a l l y w i t h a d l i b i t u m a c c e s s t of o o d a n d w a t e r . A c o n s t a n t l i g h t / d a r k c y c l e ( o n a t 0 8 0 0 h , o f f

a t 2 0 0 0 h ) w a s m a i n t a i n e d i n t h e a n i m a l h o u s e , a n d t e m p e r -a t u r e ( 2 2 C ) a n d h u m i d i t y w e r e k e p t c o n s t a n t . C o r t i c o s t e r o n e2 1 - h e m i s u c c i n a t e ( A G R A R , R o m e ) w a s d i s s o l v e d i n 0 . 9 %N a C l s o l u t i o n , a n d t h e pH w a s a d j u s t e d t o 7 . 4 w i t h H C I ( 6 M )b e f o r e t h e i n f u s i o n . P l a s m a c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s w e r e m e a -s u r e d b y r a d i o c o m p e t i t i v e b i n d i n g ( 1 6 ) . T h e s e n s i t i v i t y o f t h ea s s a y w a s 0 . 4 n g p e r t u b e , a n d t h e i n t e r - a n d i n t r a - a s s a yv a r i a t i o n s w e r e , r e s p e c t i v e l y , 7 . 1 % a n d 4 . 2 % a t a mean v a l u eo f 1 . 2 n g p e r t u b e a n d 1 0 . 3 % a n d 5 . 9 % a t a mean v a l u e o f 4 . 8n g p e r t u b e .C o r t i c o s t e r o n e S A . F o u r g r o u p s o f a n i m a l s w e r e t e s t e d f o rc o r t i c o s t e r o n e i n t r a v e n o u s SA a t d i f f e r e n t d o s e s ( p e r i n j e c -t i o n ) : 0 , . g ( n = 1 2 ) , 1 2 . 5 , u g ( n = 8 ) , 2 5 y g ( n = 9 ) , a n d 5 0 y g( n = 8 ) . E a c h g r o u p w a s t e s t e d a t o n l y o n e d o s e . F o r S A , aS i l a s t i c c a t h e t e r ( 7 0 - , l d e a d v o l u m e ) was i n s e r t e d , u n d e rA b b r e v i a t i o n s : H P A , h y p o t h a l a m o - p i t u i t a r y - a d r e n a l a x i s ; S A , s e l f -a d m i n i s t r a t i o n ; H R , h i g h r e s p o n d e r ; L R , l o w r e s p o n d e r .* T o whom r e p r i n t r e q u e s t s s h o u l d b e a d d r e s s e d .

1 1 7 3 8


2/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 9 0 ( 1 9 9 3 ) 1 1 7 3 9c h l o r a l h y d r a t e a n e s t h e s i a ( 1 5 0 m g / k g i n t r a p e r i t o n e a l l y ) , i nt h e r i g h t a u r i c l e t h r o u g h t h e e x t e r n a l j u g u l a r v e i n . T h ec a t h e t e r w a s t h e n p a s s e d u n d e r t h e s k i n a n d f i x e d i n t h em i d s c a p u l a r r e g i o n a n d f i l l e d w i t h h e p a r i n s o l u t i o n ( 1 0 0u n i t s / m l ) b e t w e e n SA s e s s i o n s . SA s e s s i o n s ( o n e p e r d a y , 3 0m i n e a c h , f o r 6 d a y s ) s t a r t e d 1 w e e k l a t e r a n d w e r e c a r r i e d o u ti n t h e d a r k ( 2 1 0 0 h ) , b e c a u s e d u r i n g t h i s p e r i o d a c q u i s i t i o n o fo p e r a n t t a s k s i s m o r e r e a d i l y o b s e r v e d . B e f o r e t h e s t a r t o fe a c h s e s s i o n , t h e c a t h e t e r w a s f i l l e d w i t h t h e c o r t i c o s t e r o n es o l u t i o n , a n d i t s e x t e r n a l e n d w a s c o n n e c t e d t o a s y r i n g e -d r i v e n p u m p . T h e SA a d m i n i s t r a t i o n c a g e ( 3 5 x 7 5 c m f l o o ra r e a , 5 0 c m h i g h ) h a d o n e h o l e i n e a c h o f t h e s h o r t s i d e s . B yi n t r o d u c i n g t h e i r n o s e ( n o s e p o k e ) i n t o o n e o f t h e h o l e s ,d e f i n e d a s a c t i v e , r a t s r e c e i v e d a n i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f 2 0, u l o f c o r t i c o s t e r o n e 2 1 - h e m i s u c c i n a t e i n 0 . 9 % o s a l i n e f o r 2s e c . S u b s e q u e n t n o s e p o k e s d u r i n g t h i s p e r i o d h a d n o e f f e c t ,a n d s o t h e n u m b e r o f n o s e p o k e s i n t h e a c t i v e h o l e w a sg e n e r a l l y h i g h e r t h a n t h e a c t u a l n u m b e r o f i n j e c t i o n s r e -c e i v e d . A n o s e p o k e i n t h e o t h e r h o l e ( d e f i n e d a s i n a c t i v e ) h a dn o e f f e c t . T h e n u m b e r o f i n j e c t i o n s a n d t h e n u m b e r o f n o s ep o k e s i n b o t h h o l e s w e r e r e c o r d e d .

P l a s m a C o r t i c o s t e r o n e L e v e l s D u r i n g C o r t i c o s t e r o n e S A .F o u r g r o u p s o f a n i m a l s w e r e u s e d . R a t s i n t h e f i r s t t w o g r o u p sw e r e t e s t e d , a s d e s c r i b e d f o r e x p e r i m e n t 1 , e i t h e r f o r s a l i n eSA ( n = 8 ) o r f o r c o r t i c o s t e r o n e SA ( n = 1 2 ) a t a d o s e o f 3 7 . 5p g . T h i s d o s e w a s c h o s e n b e c a u s e i t i s m i d w a y b e t w e e n t h ed o s e s ( 5 0 , g a n d 2 5 u g ) t h a t i n d u c e d SA i n t h e p r e v i o u se x p e r i m e n t . T h e t e m p o r a l p a t t e r n o f i n j e c t i o n d u r i n g t h e f i r s tc o r t i c o s t e r o n e SA s e s s i o n w a s r e c o r d e d a n d i m p o s e d o n t h eo t h e r t w o g r o u p s o f a n i m a l s t h a t h a d n o c o n t r o l o v e r t h ei n j e c t i o n p u m p . A n i m a l s i n t h e s e t w o g r o u p s ( n = 6 e a c h ) h a db e e n p r e v i o u s l y i m p l a n t e d w i t h t w o i n t r a c a r d i a c c a t h e t e r s ,o n e i n e a c h j u g u l a r v e i n . A n i m a l s i n t h e s e t w o g r o u p sr e c e i v e d e i t h e r c o r t i c o s t e r o n e ( 3 7 . 5 , u g p e r i n j e c t i o n ) o r 0 . 9 %s a l i n e a s c o u p l e d i n j e c t i o n s . On t h e d a y o f t e s t i n g , o n ec a t h e t e r w a s c o n n e c t e d t o t h e i n j e c t i o n p u m p , w h i l e t h e o t h e rw a s c o n n e c t e d t o a p o l y e t h y l e n e t u b e ( 4 0 c m l o n g ) i n o r d e rt o s a m p l e b l o o d w i t h o u t d i s t u r b i n g t h e a n i m a l . F o u r 3 0 0 - , lb l o o d s a m p l e s w e r e w i t h d r a w n e v e r y 1 0 m i n , w i t h t h e f i r s tt a k e n a t t h e s t a r t o f t h e s e s s i o n . A t l e a s t 1 m i n w a s a l l o w e db e t w e e n s a m p l i n g a n d t h e l a s t i n j e c t i o n . S i n c e t h e d e a dv o l u m e s o f t h e c a t h e t e r a n d s a m p l i n g t u b e w e r e 7 0 , u l a n d 3 0, u l , r e s p e c t i v e l y , t h e f i r s t 1 0 0 u l w a s d i s c a r d e d .A f u r t h e r g r o u p o f a n i m a l s ( n = 6 ) w a s u s e d t o d e t e r m i n ec o r t i c o s t e r o n e l e v e l s i n d u c e d b y s t r e s s . R e s t r a i n t w a s c h o s ena s a s t r e s s o r , b e c a u s e i t h a s b e e n f o u n d t o l e a d t o a m a r k e di n c r e a s e i n p l a s m a c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s . T h e a n i m a l s w e r ep l a c e d i n a p l a s t i c c y l i n d e r ( 7 c m i n d i a m e t e r , 2 5 c m l o n g ) .A f t e r 3 0 m i n , a 3 0 0 - , l b l o o d s a m p l e w a s w i t h d r a w n f r o m t h et a i l v e i n .I n d i v i d u a l D i f f e r e n c e s i n C o r t i c o s t e r o n e S A . A n i m a l s w e r ed i v i d e d i n t o t w o g r o u p s , HR s a n d L R s , o n t h e b a s i s o f t h e i rl o c o m o t o r r e s p o n s e o v e r a 2 - h e x p o s u r e t o a n o v e l e n v i r o n -m e n t . T h e n o v e l e n v i r o n m e n t w a s a c i r c u l a r c o r r i d o r ( 1 7 0 c ml o n g a n d 1 0 c m w i d e ) . F o u r p h o t o e l e c t r i c c e l l s p l a c e d a t t h ep e r p e n d i c u l a r a x e s r e c o r d e d l o c o m o t o r a c t i v i t y e v e r y 1 0m i n . As p r e v i o u s l y d e s c r i b e d ( 4 , 6 - 8 , 1 7 , 1 8 ) , HR s w e r e t h o s ea n i m a l s w i t h a n a c t i v i t y s c o r e a b o v e t h e m e d i a n f o r t h e w h o l eg r o u p . T h e r e m a i n d e r c o n s t i t u t e d t h e L R s . T h e s e a n i m a l sw e r e t e s t e d , a s d e s c r i b e d f o r e x p e r i m e n t 1 , f o r c o r t i c o s t e r o n eSA a t f o u r d i f f e r e n t d o s e s : 1 2 . 5 u g ( s e v e n H R s a n d s e v e nL R s ) , 2 5 j i g ( e i g h t H R s a n d e i g h t L R s ) , 1 0 0 , u g ( s e v e n H R sa n d s e v e n L R s ) , 2 0 0 , g ( f i v e H R s a n d f i v e L R s ) . E a c h d o s ew a s t e s t e d f o r a t l e a s t 5 d a y s , a n d e a c h a n i m a l w a s t e s t e d w i t hn o m o r e t h a n t w o d o s e s .I n a n o t h er e x p e ri m en t , HR s a n d L R s ( n = 5 p e r g r o u p )w e r e i n j e c t e d i n t r a v e n o u s l y w i t h e i t h e r 0 . 9 % s a l i n e s o l u t i o no r 0 . 7 5 m g o f c o r t i c o s t e r o n e p e r k g i n t h e SA c a g e a n d w e r eh a n d l e d i n t h e s a m e w a y a s f o r a SA s e s s i o n . S u r g i c a l

p r e p a r a t i o n o f t h e a n i m a l s a n d t h e s a m p l i n g p r o c e d u r e w e r ei d e n t i c a l t o t h o s e u s e d i n e x p e r i m e n t 2 .S t a t i s t i c s . A N O V A f o r r e p e a t e d m e a s u r e s w a s c a r r i e d o u tu s i n g CRUNCH s t a t i s t i c a l s o f t w a r e . A l o g a r i t h m i c t r a n s f o r -m a t i o n w a s a p p l i e d t o t h e c o r t i c o s t e r o n e a n d SA d a t a i n o r d e rt o n o r m a l i z e t h e d i s t r i b u t i o n s . R e s u l t s w e r e e x p r e s s e d a s t h em e a n S E .E x p e r i m e n t 1 . T h e f i r s t a n a l y s i s h a d o n e b e t w e e n f a c t o r ,t h e d o s e o f c o r t i c o s t e r o n e a d m i n i s t e r e d p e r i n j e c t i o n ( f o u rl e v e l s ) , a n d t w o w i t h i n f a c t o r s , t h e h o l e s f r o m w h i c h t h e n o s ep o k e s w e r e c o u n t e d ( t w o l e v e l s ) a n d t h e d a y o f t e s t i n g ( s i xl e v e l s ) . We a l s o u s e d a n ANOVA h a v i n g t h e d o s e a s t h eb e t w e e n f a c t o r ( f o u r l e v e l s ) a n d t h e m e a n n u m b e r o f i n j e c t i o no v e r t h e l a s t 3 d a y s o f t e s t i n g a s t h e d e p e n d e n t v a r i a b l e . P o s th o c c o m p a r i s o n s o f t h e n u m b e r o f i n j e c t i o n s a t t h e d i f f e r e n td o s e s w e r e a u t o m a t i c a l l y c o m p u t e d a s a n e x t e n s i o n o f t h eA N O V A . S t u d e n t ' s t t e s t w a s u s e d f o r p o s t h o c c o m p a r i s o n s .E x p e r i m e n t 2 . T h e f i r s t a n a l y s i s c o m p a r e d t h e t o t a l n u m b e ro f i n j e c t i o n s a c c u m u l a t e d o v e r t h e s e s s i o n ( 3 0 m i n ) o f a n i m a l sh a v i n g a c c e s s e i t h e r t o s a l i n e o r t o c o r t i c o s t e r o n e ( o n eb e t w e e n f a c t o r , t w o l e v e l s , s a l i n e v e r s u s c o r t i c o s t e r o n e ) .T h e s e c o n d a n a l y s i s c o m p a r e d t h e t o t a l n u m b e r o f n o s ep o k e s i n t h e a c t i v e a n d i n a c t i v e h o l e a c c u m u l a t e d o v e r t h es e s s i o n ( 3 0 m i n ) o f t h e a n i m a l s h a v i n g a c c e s s t o c o r t i c o s t e -r o n e , t h e h o l e ( a c t i v e o r i n a c t i v e ) w a s t h e w i t h i n f a c t o r ( t w ol e v e l s ) . A N O V A w a s a l s o u s e d t o e x a m i n e t h e i n f l u e n c e o fc o r t i c o s t e r o n e a n d s a l i n e i n j e c t i o n s o n p l a s m a c o r t i c o s t e r o n el e v e l s , w i t h t r e a t m e n t a s t h e b e t w e e n f a c t o r ( t w o l e v e l s ,s a l i n e v e r s u s c o r t i c o s t e r o n e ) a n d t i m e o f s a m p l i n g a s t h ew i t h i n f a c t o r ( f o u r l e v e l s ) .E x p e r i m e n t 3 . We u s e d a n A N O V A t h a t h a d t h e g r o u p a st h e b e t w e e n f a c t o r ( t w o l e v e l s , H R v e r s u s L R ) a n d t h e d o s ea s t h e w i t h i n f a c t o r ( f o u r l e v e l s ) . T h e m e a n n u m b e r o fi n j e c t i o n s d u r i n g t h e l a s t 3 d a y s o f t e s t i n g w a s u s e d a s t h ed e p e n d e n t v a r i a b l e .

RESULTSE x p e r i m e n t 1 : C o r t i c o s t e r o n e S A . C o r t i c o s t e r o n e i n d u c e dSA i n a d o s e - d e p e n d e n t m a n n e r [ h o l e x d o s e i n t e r a c t i o nF ( 3 , 3 3 ) = 6 . 3 1 , P < 0 . 0 1 ] ( F i g . 1 ) . A n i m a l s t e s t e d a t t h el o w e s t d o s e , 1 2 . 5 , u g , l i k e c o n t r o l s ( 0 , u g ) , d i d n o t d e v e l o p S A .T h u s , t h e n u m b e r o f n o s e p o k e s i n t h e a c t i v e a n d i n a c t i v eh o l e s a t t h e s e d o s e s d i d n o t d i f f e r . SA a p p e a r e d a t t h e 2 5 - a n d5 0 - , u g d o s e s ( F i g . 1 ) . A t b o t h d o s e s , a n i m a l s m a d e s i g n i f i -c a n t l y m o r e n o s e p o k e s i n t h e a c t i v e t h a n i n t h e i n a c t i v e h o l e[ 2 5 p g , F ( 1 , 8 ) = 9 . 4 2 , P < 0 . 0 1 ; 5 0 , u g , F ( 1 , 7 ) = 1 1 . 6 3 , P


3/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 9 0 ( 1 9 9 3 )

1 2 3 4 5 6

1 2 . 5 S g / i n j .

5 I123456 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6T i m e , d a y s

F I G . 1 . Number o f n o s e p o k e s i n t h e a c t i v e a n d i n a c t i v e h o l e s d u r i n g t h e 6 d a y s o f t e s t i n g f o r c o r t i c o s t e r o n e S A . C o r t i c o s t e r o n e - i n d u c e dSA a t d o s e s o f 2 5 a n d 5 0 pg i s i n d i c a t e d b y t h e h i g h e r n u m b e r o f n o s e p o k e s i n t h e h o l e e l i c i t i n g c o r t i c o s t e r o n e i n j e c t i o n s ( A c t i v e ) t h a n i n t h ec o n t r o l h o l e ( I n a c t i v e ) [A NO VA h o l e e f f e c t : 2 5 A g , F ( 1 , 8 ) = 9 . 4 2 , P < 0 . 0 1 ; 5 0 Mg , F ( 1 , 7 ) = 1 1 . 6 3 , P < 0 . 0 1 ] .( F i g . 2 L o w e r ) . C o r t i c o s t e r o n e l e v e l s o f t h e s a l i n e - c o u p l e da n i m a l s w er e h i g h e r ( = 2 0 p g / 1 0 0 m l ) t h a n b a s a l p h y s i o l o g i c a ll e v e l s ( = 3 , u g / 1 0 0 m l ) . T h i s i s n o t a l t o g e t h e r u n e x p e c t e ds i n c e c o r t i c o s t e r o n e s e c r e t i o n i s i n c r e a s e d t o t h i s e x t e n t b ye xpos ure t o n o v e l t y ( 2 0 ) , a n d t h e SA cage r e p r e s e n t s a n o v e le n v i r o n m e n t f o r t h e s e a n i m a l s . P l a s m a c o r t i c o s t e r o n e l e v e l si n t h e c o r t i c o s t e r o n e - c o u p l e d a n i m a l s w e r e n o t s t a t i s t i c a l l yd i f f e r e n t f r o m t h o s e i n d u c e d b y t h e 3 0 - m i n r e s t r a i n t s t r e s s [ 1 0m i n , F ( 1 , 1 1 ) = 0 . 3 5 , P > 0 . 5 ; 2 0 m i n , F ( 1 , 1 1 ) = 0 . 1 9 , P > 0 . 5 ;3 0 m i n , F ( 1 , 1 1 ) = 1 . 8 , P > 0 . 2 ] . T h e mean amount o fc o r t i c o s t e r o n e n e e d e d t o r e a c h s t r e s s l e v e l s r a n g e d f r o m 1 8 0p u g ( a t 1 0 m i n ) t o 3 0 0 pg ( a t 2 0 m i n ) . I n a n i m a l s r e c e i v i n g s a l i n ei n j e c t i o n s , p l a s m a c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s w er e s i g n i f i c a n t l yl o w e r t h a n t h o s e i n d u c e d b y r e s t r a i n t s t r e s s [ 1 0 m i n , F ( 1 , 1 1 )= 5 . 4 , P < 0 . 0 2 ; 2 0 m i n , F ( 1 , 1 1 ) = 4 . 2 , P < 0 . 0 5 ; 3 0 m i n ,F ( 1 , 1 1 ) = 3 . 9 , P < 0 . 0 5 1 .E x p e r i m e n t 3 : I n d i v i d u a l D i f f e r e n c e s i n C o r t i c o s t e r o n e S A .H Rs a n d LRs d i f f e r e d i n l o c o m o t o r response t o n o v e l t y [ H R ,1 0 2 7 4 1 ; L R , 5 6 7 2 1 ; F ( 1 , 3 4 ) = 9 1 . 6 4 , P < 0 . 0 0 1 ] . T h emean a c t i v i t y o f t h e w h o l e gr oup o f a n i m a l s was 8 0 1 w i t h am e d i a n a t 8 0 4 a n d a s t a n d a r d d e v i a t i o n o f 2 8 6 . H R s a n d LRsh a d d i f f e r e n t d o s e - r e s p o n s e c urves f o r c o r t i c o s t e r o n e SA( F i g . 3 ) . I t was s h i f t e d t o t h e l e f t i n t h e HR r a t s [ g r o u p x d o s ei n t e r a c t i o n F ( 3 , 4 3 ) = 6 . 4 6 , P < 0 . 0 0 1 ] . N e i t h e r H R s n o r L R sd e v e l o p e d SA a t t h e 1 2 . 5 - p g d o s e a n d d i d n o t d i f f e r i n t h en u m b e r o f i n j e c t i o n s made a t t h i s d o s e [ F ( 1 , 1 2 ) = 0 . 0 1 , P >0 . 5 ] o r i n n o s e p o k e s i n t h e i n a c t i v e h o l e [ F ( 1 , 1 2 ) = 1 . 0 , P >0 . 3 ] . H R s h a d t h e h i g h e s t r a t e o f SA a t t h e 2 5 - p g d o s e ,w h e r e a s L Rs o n l y e x h i b i t e d a c o m p a r a b l e r a t e a t a d o s e o f1 0 0 p u g . A s i g n i f i c a n t d o s e e f f e c t was f o u n d f o r b o t h H R s[ F ( 3 , 2 3 ) = 6 . 5 , P < 0 . 0 1 ] a n d LRs [ F ( 3 , 2 3 ) = 5 . 9 , P < 0 . 0 1 ] .T h e s h a p e o f t h e SA d o s e - r e s p o n s e f u n c t i o n was i d e n t i c a l i nt h e two groups a n d s i m i l a r t o t h a t o b s e r v e d i n t h e f i r s t

e x p e r i m e n t . B o t h gro u ps r e d u c e d t h e n u m b e r o f i n j e c t i o n s a td o s e s h i g h e r t h a n t h e o n e s t h a t i n d u c e d t h e h i g h e s t r a t e o f SA( > 2 5 u g f o r H R s a n d > 1 0 0 pg f o r L R s ) . I t i s n o t e w o r t h y t h a tt h e a mo u nt o f c o r t i c o s t e r o n e r e q u i r e d b y H R a n i m a l s ( 2 0 14 0 , u g ) f o r t h e m axim um r a t e o f r e s p o n d i n g d u r i n g SA ( a t t h e2 5 - p g d o s e ) was c o m p a r a b l e t o t h e d o s e s ( 1 8 0 - 3 0 0 , g ) i n t h ep r e v i o u s e x p e ri m en t , w h i c h r a i s e d p l a s m a c o r t i c o s t e r o n e t os t r e s s - i n d u c e d l e v e l s . I n c o m p a r i s o n , L R a n i m a l s r e q u i r e d a3 - f o l d h i g h e r i n t a k e o f c o r t i c o s t e r o n e ( 6 5 0 4 0 u g ) t o s h o wa s i m i l a r r a t e o f SA ( 1 0 0 - p g d o s e ) .H R s a n d LRs d i d n o t d i f f e r i n e n d o g e n o u s c o r t i c o s t e r o n el e v e l s a t t h e b e g i n n i n g o f t h e SA s e s s i o n [ H R , 1 8 . 5 1 . 5p g / 1 0 0 m l ; L R , 1 9 . 0 9 2 p u g / 1 0 0 m l ; F ( 1 , 1 6 ) = 0 . 2 1 , P > 0 . 6 ]o r 2 0 m i n a f t e r i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n o f 0 . 7 5 mg o fc o r t i c o s t e r o n e per k g [ H R , 2 9 . 6 3 p g / 1 0 0 m l ; L R , 3 1 . 3p g / 1 0 0 m l ; F ( 1 , 8 ) = 0 . 4 9 , P > 0 . 5 ] o r 0 . 9 % s a l i n e [ H R , 2 2 . 1 . 9 p g / 1 0 0 m l ; L R , 2 1 . 3 1 2 u g / 1 0 0 m l ; F ( 1 , 8 ) = 0 . 3 1 , P> 0 . 7 ] . P l a s m a c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s w e r e h i g h e r i n a l lc o r t i c o s t e r o n e - i n j e c t e d a n i m a l s ( 3 0 . 3 1 . 8 u g / 1 0 0 m l ) t h a ni n t h o s e r e c e i v i n g s a l i n e ( 2 1 . 7 1 . 9 u g / 1 0 0 m l ) [ F ( 1 , 1 6 ) =5 . 4 1 , P < 0 . 0 3 ] .

DISCUSSIONO u r r e s u l t s s h o w t h a t ( i ) c o r t i c o s t e r o n e i s s e l f - a d m i n i s t e r e db y r a t s a n d t h u s h a s r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s , ( i i ) c o r t i c o s t e r o n eSA occ urs a t c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s w i t h i n t h e range o f t h o s ei n d u c e d b y s t r e s s , a n d ( i i i ) a n i m a l s w i t h d i f f e r e n t r e a c t i v i t i e st o n o v e l t y a n d p r o p e n s i t i e s t o s e l f - a d m i n i s t e r d r u g s o f a b u s e( H R s a n d L R s ) a l s o d i f f e r i n c o r t i c o s t e r o n e S A .T h e r e i n f o r c i n g e f f e c t s o f c o r t i c o s t e r o n e may b e m e d i a t e db y t h e d o p a m i n e r g i c m e s o c o r t i c o l i m b i c s y s t e m s i n c e t h e s en e uro ns c o n t a i n c o r t i c o s t e r o i d r e c e p t o r s ( 2 1 ) a n d are c o n -

T a b l e 1 . Number o f i n j e c t i o n s a n d c o r t i c o s t e r o n e i n t a k e d u r i n g i n t r a v e n o u s SAC o r t i c o s t e r o n e d o s e , p g

P a r a m e t e r 0 1 2 . 5 2 5 5 0Number o f i n j e c t i o n s 1 . 2 2 0 . 4 6 1 0 . 2 8 7 . 4 4 1 . 8 3 3 . 2 5 0 . 9C o r t i c o s t e r o n e i n t a k e , u g 0 1 5 . 2 7 3 . 5 1 8 6 . 1 1 4 5 . 9 1 6 2 . 5 4 5 . 3 9

T h e r e s u l t s a r e e x p r e s s e d a s t h e mean SE o f t h e l a s t 3 d a y s o f t e s t i n g . C o n c e n t r a t i o n s a r e e x p r e s s e di n t e r m s o f c o r t i c o s t e r o n e b a s e .

40353 0

u ,:X 2 5c n0

2 0a )E i 1 2 5z

1 00

50

4035

3 0

25201 51 050

1 1 7 4 0 N e u r o b i o l o g y : P i a z z a e t a l .


4/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 9 0 ( 1 9 9 3 ) 1 1 7 4 116

2 2

l o 1 0

4 ' 4 80 1

6 4

Z . 40 45

30 3 005

)

25--252 0 - - 2 0

1 5 - ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 1 510 t o

m 5 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 50 10

1 10 20 30

Time, minFIG. 2 . Number o f i nje c ti o ns ( cumul at ed ov er t i m e ) d u r i n g t h ef i r s t session of corticosterone ( C o r t i c o . ) SA ( 3 7 . 5 ,g per inject ion;

Upper) a n d corresponding plasma c o r t i c o s t e r o n e levels i n coupleda n i m a l s (Lower). Animals made more i n j e c t i o n s when r e c e i v i n gcorticosterone (n =2 ) than saline (n=) [F(1,18)=2 . 32 , P

Documents

Pier Vincenzo Piazza et al- Corticosterone in the range of stress-induced levels possesses reinforcing properties: Implications for sensation-seeking behaviors