PhD Dissertation-2004-Fernández-Trillo

Universidad de Santiago de Compostela

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Sntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol

Francisco Fernndez Trillo Octubre 2004

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA

FACULTAD DE QUMICA

DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Sntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol

Memoria que para optar al grado de Doctor en Qumica por la Universidad de Santiago de Compostela, presenta Francisco Fernndez Trillo.

Octubre 2004

DOA SUSANA LPEZ ESTVEZ, PROFESORA TITULAR DEL DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA

Certifica:

Que la memoria adjunta, titulada Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Sntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol que para optar al grado de Doctor en Qumica presenta Don Francisco Fernndez Trillo, ha sido realizada bajo su direccin en los laboratorios del Departamento de Qumica Orgnica.

Considerando que

constituye

trabajo

de Tesis,

autoriza

su

presentacin en la Universidad de Santiago de Compostela.

Y para que as conste, expide el presente certificado en Santiago de Compostela, a 12 de julio de 2004.

Fdo: Susana Lpez Estvez.

A mis padres y a Dolo, gracias por todo.

Agradecimientos Escribir unos agradecimientos siempre se me hace complicado, porque uno debe encontrar las palabras justas para expresar lo que siente. Adems, siempre se corre el riesgo de olvidarse de alguien, ya que a lo largo de un proceso de Tesis son muchas las personas que nos influyen. As que creo que lo primero que debo decir es GRACIAS, a todos y cada uno de los que me habis apoyado y animado a lo largo de todos estos aos. Una vez dicho esto, me gustara expresar mi agradecimiento a ciertas personas que de alguna manera han representado una parte importante de este trabajo, tanto desde el punto de vista cientfico y laboral, como desde el punto de vista anmico y familar: A Susana, por la paciencia, los consejos y el apoyo que me ha dado a lo largo de estos aos (demasiados probablemente para el gusto de los dos). Sin eso supongo que nunca hubiese acabado. A todos los compaeros de laboratorio que me han acompaado durante este tiempo: Viqui; t y yo fuimos los primeros de grupo S.L. y ahora te me has convertido en una profe de secundaria. Wilson, mi compaero, que vino desde el trpico trayendo un soplo de aire fresco. Ara, la locuela del laboratorio, menudas historias que nos contbamos. Javierillo, a pesar de ser un poco pesaillo, da gusto estar contigo en el laboratorio. Pili, la ltima en incorporarse y la chica con ms ocupaciones y amigos de este planeta. Tampoco me quiero olvidar de todos los proyectos que han pasado por el laboratorio: Pablo, Carmen, Ana y Javi II. Aunque estuvieseis poco, tambin aportastis vuestro granito de arena. A mis compaeros de la carrera: Diego, compaero de fatigas durante los primeros aos de la carrera, perdn por las inundaciones en tu laboratorio. Marquios, que me acompa en este viaje por el peligroso mar de la Qumica Orgnica. Alberto, compaero de carrera y de pitillos (ya lo dejamos!!), y Oscarn, que comprendieron mis problemas desde un punto de vista de amigos y doctorandos. Juanillo, el amigo que siempre est ah cuando necesitas hablar o tomarte unas caitas. A la gente del megagrupo, en los ltimos aos hemos compartido algo ms que reactivos, material y cafs a media maana.

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A mis padres, ellos me han querido y educado para que llegase a ser lo que soy. Una vez ms slo puedo decir GRACIAS.

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A Dolo, que me ha acompaado durante estos ltimos aos. Sin tu apoyo, comprensin y cario nunca hubiese terminado. Espero que todo sea ms fcil a partir de ahora (aunque tengamos que emigrar).

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A mi hermana Mariquia, y tambin a mi recin estrenado cuado J. M., aunque no comprendieseis muy bien que haca yo en el laboratorio nunca dejasteis de decirme una palabra de nimo y de preocuparos por mi futuro.

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A mis amigos del pueblo, una de mis vlvulas de escape de este mundo acadmico. Ya se que la fiesta de celebracin se ha retrasado ms de lo que esperaba pero como dice el refrn, nunca es tarde si la dicha es buena.

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Por ltimo, quiero agradecer a toda la gente que pulula por este Departamento de Qumica Orgnica de Santiago de Compostela, ha sido un placer compartir lugar de trabajo con la mayora de vosotros, as que gracias y ya nos tomaremos unas caas para celebrarlo.

Bueno, ya slo me queda desearos a todos los que me acompaasteis durante estos aos lo mejor en vuestras vidas, y preparaos, porque seguir dandoos la lata all a donde vaya. Un abrazo.

P. D.: Ah! No me puedo olvidar de la gente de Lpices 4, por que les he dado bastante la paliza en los ltimos das y han estado siempre dispuestos a echarme una mano, an a deshoras. Espero a partir de ahora slo hacer simples fotocopias y psters.

Alcanza el xito quien consigue ir de fracaso en fracaso sin perder la ilusin. Wiston Churchill

there is so much more and beckons me to look through to these infinite possibilities... TOOL-Lateralus

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PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO............................................................3POLIACETILENOS AISLADOS DE ESPONJAS ............................................................................... 6 1.- Orden Petrosida. ............................................................................................................................. 11 1.1.- Familia Petrosiidae. ....................................................................................................................... 11 1.1.1.- Poliacetilenos hidroxilados. ....................................................................................................... 11 1.1.2.- cidos acetilnicos. .................................................................................................................... 13 1.1.3.- Gliceril teres poliacetilnicos. ................................................................................................. 15 1.2.- Familia Phloeodictyidae. ............................................................................................................... 15 1.2.1.- Poliacetilenos hidroxilados. ....................................................................................................... 16 1.2.2.- cidos acetilnicos. .................................................................................................................... 16 2.- Orden Haplosclerida. ..................................................................................................................... 17 2.1.- Familia Callyspongiidae. ............................................................................................................... 17 2.1.1.- Poliacetilenos hidroxilados. ....................................................................................................... 17 2.1.2.- Poliacetilenos hidrocarbonados................................................................................................ 20 2.2.- Familia Chalinidae. ........................................................................................................................ 22 2.2.1.- Poliacetilenos hidroxilados. ....................................................................................................... 22 2.2.2.- cidos acetilnicos. .................................................................................................................... 24 2.2.3.- Poliacetilenos hidrocarbonados................................................................................................ 25 2.3.- Familia Niphatidae. ........................................................................................................................ 25 3.- Orden Astrophorida........................................................................................................................ 27 4.- Orden Axinellida.............................................................................................................................. 27 5.- Orden Hadromerida. ....................................................................................................................... 28 6.- Orden Lithistida............................................................................................................................... 28

OBJETIVO .................................................................................................................................31 SNTESIS DE ACETILENOS CONJUGADOS. ...................................................................371.- REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO Csp-Csp2. ................................................. 38 1.1.- Acoplamiento de compuestos organometlicos con halogenuros orgnicos. ...................... 39 1.2.- Acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros de vinilo y arilo: Reaccin de Sonogashira...................................................................................................................... 46 1.2.1.- Consideraciones mecansticas de la reaccin de Sonogashira. ......................................... 48 i

Poliacetilenos de Origen Marino

1.2.2.- Consideraciones experimentales de la reaccin de Sonogashira....................................... 50 (i) Naturaleza del catalizador................................................................................................................. 50 (ii) Naturaleza del co-catalizador. ......................................................................................................... 55 (iii) Naturaleza del electrfilo. ................................................................................................................ 56 (iv) Naturaleza del alquino. .................................................................................................................... 59 (v) Naturaleza de la amina..................................................................................................................... 61 (vi) Naturaleza del disolvente. ............................................................................................................... 62 (vii) Otras alternativas experimentales................................................................................................. 66 a.- Reacciones en fase slida....................................................................................................... 66 b.- Qumica Combinatoria.............................................................................................................. 67 c.- Microondas................................................................................................................................. 68 2.- REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO CspCsp. ................................................... 69 2.1.- Acoplamiento de acetiluros metlicos con halogenuros de alquinilo. .................................... 69 2.2.- Acoplamiento de alquinos terminales con haloalquinos: Reaccin de Cadiot-Chodkiewicz. ........................................................................................................ 71 2.2.1.- Consideraciones mecansticas de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz.............................. 72 2.2.2.- Consideraciones experimentales de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz. ......................... 72 (i) Naturaleza de los catalizadores y disolventes. .............................................................................. 74 (ii) Naturaleza del alquino y del electrfilo........................................................................................... 76

DISCUSIN DE RESULTADOS ........................................................................................... 79I.- SNTESIS DE (12Z,18Z)-HENEICOSA-12,18-DIENO-1,3,8,10,20-PENTAINO (CALLYBERINA A) (43). ............................................................................................................ 81 1.- Ruta A: Acoplamiento sp-sp. ....................................................................................................... 85 1.1.- Sntesis de 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) y 1-triisopropilsilil-9-yodonona1,3,8-triino (82). ....................................................................................................................................... 85 1.1.1.- Obtencin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88)........................................... 86 1.1.2.- Obtencin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino (90). ............................ 88 1.1.3.- Obtencin de 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91).............................................................. 89 1.1.4.- Obtencin de 9-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93)............ 89 1.1.5.- Obtencin de 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81). ............................................................. 92 1.1.6.- Obtencin de 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82)................................................. 92 1.2.- Sntesis de los eninos 83 y 84. .................................................................................................... 93 1.2.1.- Obtencin de hexanodial (96)................................................................................................... 96 1.2.2.- Obtencin de 1,1,8,8-tetrabromoocta-1,7-dieno (98). ........................................................... 96 1.2.3.- Obtencin de (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95). ........................................................ 96 ii

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1.2.4.- Obtencin de (3Z,9Z)-1,12-bis(trimetilsilil)dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94a).................. 97 1.2.5.- Obtencin de (3Z,9Z)-1-trimetilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83a). .............................. 99 1.2.6.- Obtencin de (5Z,11Z)-2,15-dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13-diino-2,15-diol (94b).... 100 1.2.7.- Obtencin de (5Z,11Z)-2-metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b)........................ 101 1.2.8.- Obtencin de (5Z,11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (84b). ....... 102 1.3.- Sntesis de Callyberina A (43). .................................................................................................. 103 1.3.1.- Obtencin de (5Z,11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno-3,13,15,20, 22pentain-2-ol (102b) ............................................................................................................................... 103 1.3.2.- Obtencin de Callyberina A (43). ........................................................................................... 105 1.4.- Sntesis de (3Z,9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c) y (3Z,9Z)-1-triisopropilsilil-12-yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino (84c). ........................................... 106 1.4.1.- Obtencin de (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106)....................................................... 109 1.4.2.- Obtencin de (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9-dien1-ino (85). ............................................................................................................................................... 110 1.4.3.- Obtencin de (3Z,9Z)-12-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca3,9-dieno-1,11-diino (94c). .................................................................................................................. 111 1.4.4.- Obtencin de (3Z,9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c)....................... 111 1.4.5.- Obtencin de (3Z,9Z)-1-triisopropilsilil-12-yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino (84c)....... 112 1.5.- Sntesis de Callyberina A (43).................................................................................................... 113 1.5.1.- Obtencin de (3Z,9Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,9-dieno-1,11,13,18, 20pentaino (102c). .................................................................................................................................... 113 1.5.2.- Obtencin de Callyberina A (43). ........................................................................................... 114 2.- Ruta b: Acoplamiento sp-sp2. ................................................................................................... 115 2.1.- Sntesis de 1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86)..................................................... 116 2.1.1.- Obtencin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108). .................................. 116 2.1.2.- Obtencin de 9-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca1,3,8,10-tetraino (109).......................................................................................................................... 117 2.1.3.- Obtencin de 1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86). ............................................ 117 2.2.- Sntesis de Callyberina A (43).................................................................................................... 118 2.2.1.- Obtencin de (12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12,18dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102d) (102d). ....................................................................................... 118 2.2.2.- Obtencin de Callyberina A (43). ........................................................................................... 119 3.- Resumen. ........................................................................................................................................ 120 II.- SNTESIS DE (3Z,12Z,18Z)-HENEICOSA-3,12,18-TRIENO-1,8,10,20-TETRAINO (CALLYBERINA B) (44). ...........................................................................................................127 1.1.- Sntesis de (3Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triino (110)......................................... 127 iii


1.1.1.- Obtencin de 1-trimetilsilil-2-yodoacetileno (113) ................................................................ 128 1.1.2.- Obtencin de 6-yodohex-5-in-1-ol (114). .............................................................................. 129 1.1.3.- Obtencin de 8-trimetilsililocta-5,7-diin-1-ol (115). .............................................................. 130 1.1.4.- Obtencin de 8-trimetilsililocta-5,7-diinal (116). ................................................................... 131 1.1.5.- Obtencin de 9,9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117). ................................... 132 1.1.6.- Intento de obtencin de (Z)-9-bromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (118). ................. 132 1.1.7.- Obtencin de (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120)....................................... 133 1.1.8.- Obtencin de (Z)-1-triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (111)........... 134 1.1.9.- Obtencin de (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110). .................................. 135 1.2.- Sntesis de Callyberina B (44).................................................................................................... 136 1.2.1.- Obtencin de (3Z,12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3,12,18-trieno-1,8,10,20-tetraino (121)........................................................................... 136 1.2.2.- Obtencin de Callyberina B (44). ........................................................................................... 137 1.3.- Resumen. ...................................................................................................................................... 138 III.- SNTESIS DE (3Z,18Z)-HENEICOSA-3,18-DIENO-1,8,10,20-TETRAINO (CALLYBERINA C) (45). ...........................................................................................................140 1.1.- Sntesis de (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a). .................................................. 140 1.1.1.- Obtencin de 8,8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124). ...................................... 141 1.1.2.- Obtencin de (Z)-8-bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125). ...................................... 142 1.1.3.- Obtencin de (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126). ..................... 142 1.1.4.- Obtencin de 8,8-dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128). ....................................... 144 1.1.5.- Obtencin de (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129). ....................................... 145 1.1.6.- Obtencin de (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130). ...................... 146 1.1.7.- Obtencin de (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131). ........................................................................... 146 1.1.8.- Obtencin de (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-1-ino (122a). ........................................... 147 1.2.- Sntesis de Callyberina C (45).................................................................................................... 148 1.2.1.- Obtencin de (3Z,18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20tetraino (132a). ..................................................................................................................................... 148 1.3.- Sntesis de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b). ...................................... 150 1.4.- Sntesis de Callyberina C (45).................................................................................................... 151 1.4.1.- Obtencin de (3Z,18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20tetraino (132a). ...................................................................................................................................... 151 1.4.2.- Obtencin de Callyberina C (45). ........................................................................................... 152 1.5.- Sntesis de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c)......... 153 1.5.1.- Obtencin de (Z)-8-bromooct-7-en-1-ol (134). ..................................................................... 154 1.5.2.- Obtencin de (Z)-10-triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135)............................................... 155 1.5.3.- Obtencin de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en9-ino (122c)............................................................................................................................................ 155 iv

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1.6.- Sntesis de Callyberina C (45). .................................................................................................. 156 1.6.1.- Obtencin de (3Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20tetraino (132b). ...................................................................................................................................... 156 1.6.2.- Obtencin de Callyberina C (45). ........................................................................................... 157 1.7.- Resumen. ...................................................................................................................................... 158 IV.- SNTESIS DE (R)-TRICOSA-14,20-DIENO-3,5,10,12,22-PENTAINO-1,2-DIOL [(-)SIPHONODIOL] (31)..................................................................................................................160 1.1.- Sntesis de (2R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). .................................................... 160 1.1.1.- Obtencin de 5,6-O-ciclohexiliden-L-gulono-1,4-lactona (139). ........................................ 162 1.1.2.- Obtencin de 2,3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehdo (140). ................................................ 162 1.1.3.- Obtencin de (R)-1,2-O-ciclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142). .......................... 163 1.1.4.- Obtencin de (R)-1,2-O-ciclohexilidenedioxi-4-yodobut-3-ino (143). ............................... 165 1.1.5.- Obtencin del (R)-4-yodobut-3-ino-1,2-diol (137)................................................................ 166 1.1.6.- Obtencin de (R)-13-triisopropilsililtrideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (145)................... 168 1.1.7.- Obtencin de (R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). ............................................... 169 1.2.- Sntesis de (-)-Siphonodiol (31). ................................................................................................ 170 1.2.1.- Obtencin de (R)-23-[(3-cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14,20-dieno-3,5,10,12, 22pentaino-1,2-diol (146). ........................................................................................................................ 170 1.2.2.- Obtencin de (-)-Siphonodiol (31).......................................................................................... 171 1.3.- Resumen. ...................................................................................................................................... 172

CONCLUSIONES ...................................................................................................................175 PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL..................................................................................179 METODOLOGA GENERAL .................................................................................................1811-Triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91). ........................................................................................ 184 1-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88)...................................................................... 186 1-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino (90). ...................................................... 190 9-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93). .................................. 192 1-Triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81). ......................................................................................... 195 1-Triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82)............................................................................ 197

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Hexanodial (96). ................................................................................................................................... 199 1,1,8,8-Tetrabromoocta-1,7-dieno (98)........................................................................................... 201 (1Z,7Z)-1,8-Dibromoocta-1,7-dieno (95)......................................................................................... 203 (3Z,9Z)-1,12-Bis(trimetilsilil)dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94a). ............................................. 205 (3Z,9Z)-Dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (100).................................................................................... 207 (5Z,11Z)-2,15-Dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13-diino-2,15-diol (94b).................................... 209 (5Z,11Z)-2-Metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b). ........................................................ 211 (5Z,11Z)-2-Metil-14-yodotetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (84b)......................................... 213 (5Z,11Z)-2-Metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno-3,13,15,20,22pentain-2-ol (102b). ............................................................................................................................. 216 (12Z,18Z)-Heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43). ...................... 221 (3-Cianopropil)dimetilsililacetileno (106). .................................................................................... 225 (3Z,9Z)-10-Bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85)............................. 227 (3Z,9Z)-12-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11diino (94c). ............................................................................................................................................ 231 (3Z,9Z)-1-Triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c). ................................................... 233 (3Z,9Z)-1-Triisopropilsilil-12-yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino (84c).................................... 235 (12Z,18Z)-1,21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102c). .. 237 (12Z,18Z)-Heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43). ...................... 242 1-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108). ............................................................... 243 11-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (109). ............... 245 1-Triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86)............................................................................ 248 (12Z,18Z)-21-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12,18-dieno1,3,8,10,20-pentaino (102d)............................................................................................................... 250

vi

ndice

(12Z,18Z)-Heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43). ...................... 252 1-Trimetilsilil-2-yodoacetileno (113)............................................................................................... 253 6-Yodohex-5-in-1-ol (114).................................................................................................................. 255 8-Trimetilsililocta-5,7-diin-1-ol (115). ............................................................................................. 257 8-Trimetilsililocta-5,7-diinal (116).................................................................................................... 260 9,9-Dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117). ................................................................. 262 (8Z)-9-Bromo-3-tributilestannil-1-trimetilsililnona-3,8-dien-1-ino (119). ............................... 264 (Z)-1-Trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120)..................................................................... 266 (Z)-1-Triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (111). .................................... 268 (Z)-1-Triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triino (110). ................................................................ 270 (3Z,12Z,18Z)-21-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3,12,18trieno-1,8,10,20-tetraino (121). ......................................................................................................... 272 (3Z,12Z,18Z)-Heneicosa-3,12,18-trieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina B) (44)................... 275 8,8-Dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124). .................................................................... 277 (Z)-8-Bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125)...................................................................... 279 (Z)-1-p-Toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126). ................................................. 281 8,8-Dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128)...................................................................... 283 (Z)-8-Bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129). ..................................................................... 285 (Z)-1-t-Butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130). .................................................. 287 (Z)-Dec-7-en-9-in-1-ol (131)............................................................................................................... 289 (Z)-1-p-Toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a)........................................................................... 291 (Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b). ............................................................ 293 (3Z,18Z)-1-Triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132a).......................... 295

vii


(Z)-8-Bromooct-7-en-1-ol (134). ....................................................................................................... 298 (Z)-10-Triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135). ............................................................................ 300 (Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c). .......................... 302 (3Z,18Z)-1,21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132b)............. 304 (3Z,18Z)-Heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina C) (45). ................................ 306 5,6-O-Ciclohexiliden-L-gulono-1,4-lactona (139). ....................................................................... 309 2,3-O-Ciclohexiliden-L-gliceraldehido (140)................................................................................. 311 (R)-1,2-O-Ciclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142). ........................................................ 313 (R)-1,2-O-Ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143). ................................................................ 315 (R)-4-Yodobut-3-ino-1,2-diol (137). ................................................................................................. 317 Procedimiento general para la derivatizacin de dioles con agentes quirales. Clculo del exceso enantiomrico ................................................................................................. 319 (R)-13-Triisopropilsililtrideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (145). ............................................... 320 (R)-Trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). ................................................................................ 322 (R)-23-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14,20-dieno-3,5,10,12,22-pentaino1,2-diol (146). ........................................................................................................................................ 324 (-)-Siphonodiol (31)............................................................................................................................. 326

viii

Abreviaturas y Acrnimos

ABREVIATURAS Y ACRNIMOS[]D ac Ac anh Ar BB bipy bmim Bu c C cm-1

Rotacin ptica especfica Acuoso Acilo Anhidro Arilo Argn Desacoplamiento de banda ancha (RMN) Bipiridina N,N-Butilmetilimidazolio Butilo Cuartete g/100 mL (Rotacin ptica especfica) Grado(s) centgrado(s) Centmetro(s) recproco(s) Colaboradores Ciclopentadienilo 3-Cianopropildimetilsililo cido canforsulfnico Carbono con hibridacin sp Carbono con hibridacin sp2 Ciclohexilo Doblete (RMN) Intensidad dbil (IR) Dibencilidenacetona 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Doble doblete Incremento no distorsionado por transferencia de polarizacin 4-Dimetilaminopiridina Dimetoxietano Dimetilformamida Dimetilsulfxido Dimetil(oxipropil)sililo 1,2-Bis(difenilfosfino)etano ix

col. Cp CPDMS CSA Csp Csp2 Cy d dba DABCO DBU dd DEPT DMAP DME DMF DMSO DOPS dppe


dppf dt EDC ee EM EMAR equiv Et eV f fur g GP h Hept Hex HMPA Hz i IE IQ IR J LAETA [M] m M m m/e M+

1,2-Bis-(difenilfosfino)ferroceno Doble triplete N-(3-Dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida Exceso enantiomrico Espectro de masas de baja resolucin Espectro de masas de alta resolucin Equivalentes molares Etilo Electronvoltio(s) Intensidad fuerte Furilo Gramo(s) Grupo protector Hora(s) Heptilo Hexilo Hexametilfosforamida Hertzio(s) Iso Impacto electrnico Ionizacin qumica Espectroscopa de Infrarrojos Constante de acoplamiento 2-Aminoetil amiduro de litio Metal Multiplete (RMN) Intensidad media (IR) Mol(es) por litro Meta Relacin masa/carga In molecular cido -metoxifenilactico Metilo Megahertzio(s) Minuto(s) Mililitro(s) Milmetro(s) de mercurio

MPA Me MHz min mL mmHg x

Abreviaturas y Acrnimos

mmol MW NIS Oct p [Pd] P. E. P. F. PEG Pent pg Ph PMP ppm Pr Py q Rf RMN s Sia t t T t.a. TBAF TBAOAc TBDMS TBDPS TBS Tf TFA THF THP TIPS

Milimol(es) Microondas N-Yodosuccinimida Octilo Para Catalizador de Paladio Punto de ebullicin Punto de Fusin Polietilenglicol Pentilo Pgina(s) Fenilo 1,2,2,6,6-Pentametilpiperidina Parte(s) por milln (RMN) Propilo Piridina Quintuplete Factor de retencin Resonancia Magntica Nuclear Singlete o singulete Siamilo: 3-Metil-2-butilo Triplete Tiempo Terc Temperatura Temperatura ambiente Fluoruro de tetrabutilamonio Acetato de tetrabutilamonio t-Butildimetilsililo t-Butildifenilsililo Tributilsililo Trifluorometanosulfonilo cido trifluoroactico Tetrahidrofurano Tetrahidropiranilo Triisopropilsililo

xi


TMS TON TPPTS Ts p-TsOH

Trimetilsililo Tetrametilsilano (RMN) Mol(es) de producto/mol(es) de Pd Tris(m-fenilsulfonato de sodio)fosfina Tosilo: p-toluensulfonilo cido paratoluensulfnico Desplazamiento qumico (RMN) Frecuencia de vibracin (cm )-1

xii

PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO

Introduccin

PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO.El medio marino, que representa el 75% de la superficie de la Tierra, posee una enorme biodiversidad, con especies nicas que no encuentran equivalencia en el medio terrestre. Durante los ltimos 30 aos el estudio de organismos de origen marino ha sido objeto de un creciente inters, al descubrirse que constituyen una fuente extraordinariamente rica de productos naturales (Figura 1).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0

Nmero de compuestos

1965-70 1971-75 1976-80 1981-85 1986-90 1991-95 1996-00 2001(x5)

Figura 1: Productos Marinos aislados en las ltimas 4 dcadas.

La investigacin se ha centrado fundamentalmente en organismos ssiles o de movimiento lento. Algunos individuos de estos grupos presentan colores brillantes muy llamativos frente a posibles depredadores lo que, unido a la ausencia de esqueleto o concha protectora, los convierte en presas especialmente vulnerables. Esta singularidad fsica los ha obligado a desarrollar mecanismos qumicos de autodefensa, dando origen a novedosas estructuras con interesantes actividades biolgicas.1

1

a) Krebs, H. C. en Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Volumen 49, Herz, W., Kirby, G. W., Tamm, C. Ed. Springer-Verlag: Wien-New York, 1986; pg 151-319.

Grisebach, H.,

b) Whitehead, R. Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B, 1999, 95, 183. c) Blunt, J. W.; Copp, B. R.; Munro, M. H. G.; Northcote, P. T.; Prinsep, M. R. Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 1 y revisiones anteriores.

3

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Aproximadamente un tercio de los productos de origen marino conocidos han sido aislados de esponjas, destacando stas como la fuente principal de nuevos compuestos, aunque tambin se han aislado de corales, microorganismos, equinodermos, tunicados, algas, moluscos y briozoos (Figura 2).

Microorganismos 18%

Equinodermos 6% Tunicados 6% Algas Rojas 5%

Corales 21%

Moluscos 2% Algas Verdes 2% Algas Marrones 2% Briozoos 1%

Esponjas 37%

Figura 2: Distribucin de productos marinos aislados en 2002.

Las esponjas constituyen el grupo ms primitivo de animales pluricelulares. Su presencia en la Tierra se remonta a unos 600 millones de aos y desde entonces apenas han sufrido evolucin. Son animales fijos que viven preferentemente en medios marinos rocosos o coralinos, aunque se conocen tambin unas 150 especies de agua dulce.2 Las esponjas carecen de esqueleto externo y su clasificacin se basa en caractersticas estructurales microscpicas que pueden resultar complicadas y artificiales lo que ha generado, en ocasiones, cierta confusin a la hora de asignar rdenes y familias.

2

a) Meglitsch, P. A.; Schram, F. R. Invertebrate Zoology; 3 Ed, Oxford University Press: New York; 1991;

pg 623. b) Ruppert, E. E.; Barnes, R. D. Zoologa de los Invertebrados; 6 Ed, McGraw-Hill Interamericana: Mxico; 1996; pg 1114.

4

Introduccin

Se han descrito ms de 5000 especies de esponjas, agrupadas en 4 clases: Calcarea, Hexactinellida, Sclerospongiae y Demospongiae. Esta ltima agrupa al 95% de las esponjas conocidas incluyendo la mayor parte de las especies dulceacucolas (familia Spongillidae) y las esponjas de bao comunes (familia Spongiidae).3 Las esponjas sirven de huspedes a una gran cantidad de parsitos y organismos simbiticos, como algas y bacterias, que pueden llegar a representar un 30% de la masa total de la esponja. Esta estrecha asociacin ha originado dudas a la hora de establecer los verdaderos productores de la gran diversidad de compuestos aislados de este grupo. Por otra parte las esponjas sirven de alimento a otros organismos marinos como nudibranquios, estrellas de mar, tortugas y ciertos peces tropicales, lo que a su vez ha conducido al aislamiento en estos organismos de productos naturales originarios de esponjas.

3

Para la clasificacin taxonmica de esponjas pueden consultarse las siguientes bases de datos:

a) Department of Chemistry, University of Canterbury, Nueva Zelanda; MarinLit Database: http://www.chem.canterbury.ac.nz/research/marinlit.htm. b) Hooper, J. N. A., Queensland Museum, South Brisbane, Australia; Sponguide, A Guide To Sponge Collection and Identification: http://www.qmuseum.qld.gov.au/organisation/sections/SessileMarineInvertebrates/spong.pdf.

5


POLIACETILENOS AISLADOS DE ESPONJAS. La presencia de poliacetilenos en organismos terrestres, fundamentalmente en plantas y microorganismos, es conocida desde antiguo.4 Sin embargo, su aislamiento de organismos marinos es mucho ms reciente encontrndose principalmente en esponjas, aunque tambin se han descrito en algas,5 corales6 y nudibranquios.7 Los poliacetilenos aislados de esponjas son exclusivos de la clase Demospongiae (Tabla I) siendo Petrosida y Haplosclerida los rdenes ms estudiados hasta la fecha. Como ya se ha explicado, la clasificacin taxonmica de esponjas resulta complicada y a menudo existe confusin a la hora de agrupar en rdenes y familias. En este sentido, el estudio del contenido en poliacetilenos puede ser de utilidad ya que stos constituyen unos excelentes marcadores taxonmicos para gneros y familias de la clase Demospongiae.8

4

a) Bohlmann, F.; Burkhardt, T.; Zdero, C. Naturally Ocurring Acetylenes; Academic Press: London; 1973; a) Paul, V. J.; Fenical, W. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3327. b) Kigoshi, H.; Shizuri, Y.; Niwa, H.;

pg 547. b) Torssell, K. B. G. Natural Product Chemistry; 2 Ed, Taylor & Francis: Stockholm; 1997; pg 480.5

Yamada, K. Tetrahedron 1986, 42, 3781. c) Wright, A. D.; Konig, G. M.; de Nys, R.; Sticher, O. J. Nat. Prod. 1993, 56, 394. d) Stratmann, K.; Boland, W.; Muller, D. G. Tetrahedron 1993, 49, 3755. e) McPhall, K. L.; France, D.; Cornell-Kennon, S.; Gerwick, W. H. J. Nat. Prod. 2004, 67, 1010.6

a) Higa, T.; Tanaka, J.; Kohagura, T.; Wauke, T. Chem. Lett. 1990, 145. b) Fusetani, N.; Toyoda, T.;

Asai, N.; Matsunaga, S.; Maruyama, T. J. Nat. Prod. 1996, 59, 796. c) Bae, B. H.; Im, K. S.; Choi, W. C.; Hong, J. K.; Lee, C.-O.; Choi, J. S.; Son, B. W.; Song, J.-I.; Jung, J. H. J. Nat. Prod. 2000, 63, 1511. d) Rezanka, T.; Dembitsky, V. M. Tetrahedron 2001, 57, 8743. e) Alam, N.; Hong, J. K.; Lee, C. O.; Choi, J. S.; Im, K. S.; Jung, J. H. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 661.7

a) Castiello, D.; Cimino, G.; De Rosa, S.; De Stefano, S.; Sodano, G. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 5047.

b) Karuso, P. en Bioorganic Marine Chemistry; 1, Scheuer, P. J. Ed. Springer-Verlag Wien: Germany, 1987; pg 332-360.8

Braekman, J. C.; Daloze, D.; Devijver, C.; Dubut, D.; van Soest, R. W. M. J. Nat. Prod. 2003, 66, 871 y

referencias citadas en l.

6

Introduccin

CLASE

ORDEN

FAMILIA

GNERO Petrosia

Petrosiidae Petrosida Phloeodictyidae

Strongylophora Xestospongia Oceanapia Pellina

Callyspongiidae Demospongiae

Callyspongia Siphonochalina

Haplosclerida

Chalinidae

Adocia Haliclona

Niphatidae Astrophorida Axinellida Hadromerida Lithistida Ancorinidae Raspailiidae Spirastrellidae Theonellidae

Cribochalina Niphates Stelleta Raspailia Diplastrella Theonella

Tabla I: Clasificacin taxonmica de esponjas en las que se han aislado poliacetilenos.

Los poliacetilenos suelen ser inestables y sensibles a la luz, el calor y el oxgeno. Biogenticamente derivan de polictidos habindose demostrado, mediante experimentos de marcaje en hongos y plantas, su biosntesis a partir de cido esterico a travs de una serie de deshidrogenaciones sucesivas (Figura 3). Se desconoce todava la cascada enzimtica que permite a las plantas llevar a cabo la deshidrogenacin de olefinas para dar lugar a acetilenos aunque parece deducirse, de experimentos in vitro, que dichos procesos tienen lugar en los cloroplastos. La ausencia de una analoga sinttica convencional para esta reaccin de desaturacin hace todava ms complicado su estudio in vivo.4,9

4

a) Bohlmann, F.; Burkhardt, T.; Zdero, C. Naturally Ocurring Acetylenes; Academic Press: London; 1973; a) Bu'Lock, J. D.; Smith, G. N. J. Chem. Soc. (C) 1967, 332 y referencias citadas en l. b) Barley, G. C.;

pg 547. b) Torssell, K. B. G. Natural Product Chemistry; 2 Ed, Taylor & Francis: Stockholm; 1997; pg 480.9

Graf, U.; Higham, C. A.; Jarrah, M. Y.; Jones, E. R. H.; O'Neill, I.; Tachikawa, R.; Thaller, V.; Turner, J. L.; Hodge, A. V. J. Chem. Res. (S) 1987, 232 y referencias citadas en l.

7


COOH16

- 2H7

COOH7

- 2H4

COOH7

cido esterico

cido olico

cido linolico

- 2H

3

COOH7

- 2H

2

COOH7

cido crepennico

cido deshidrocrepennico

- 6H

COOH7

Figura 3: Biognesis de poliacetilenos en hongos y plantas.

El aislamiento de la misma fuente natural de varios poliacetilenos estructuralmente relacionados ha permitido establecer posibles rutas biogenticas mediante secuencias que incluiran hidroxilaciones y transposiciones allicas, oxidaciones, adicin de agua, hidrlisis, descarboxilaciones, etc. Una reaccin importante en la biognesis de poliacetilenos sera la hidroxilacin allica, a menudo seguida de una transposicin que conducira al poliacetileno completamente conjugado. Posteriores oxidaciones (allicas y de tipo Baeyer-Villiger) seguidas de la hidrlisis del ster formado, llevaran a la ruptura del esqueleto para dar lugar a cidos poliacetilnicos de cadena corta.

7

COOH

OH

7

COOH

OH7

[O]

O COOH O7

COOH

COOH

El acortamiento de la cadena carbonada podra producirse tambin por oxidacin en posicin al grupo cido seguida de descarboxilacin lo que, unido a la ruptura

8

Introduccin

oxidativa del nuevo doble enlace generado, llevara a la prdida global de 2 tomos de carbono.

COOH7

COOH

5

OH

- CO2 -H2O5

[O]

5

COOH

La -oxidacin de la cadena carbonada conducira a alcoholes proparglicos en posicin terminal, una unidad frecuente en poliacetilenos naturales. A partir de stos, el organismo podra sintetizar alquinos terminales mediante una secuencia de oxidacin y descarboxilacin de los correspondientes cidos proparglicos.

COOH

[O]

HO

COOH

[O] HOOC

COOH

-CO2

COOH

La adicin de H2O y H2S explicara la existencia de poliacetilenos que incorporan en sus cadenas anillos de furano y tiofeno, respectivamente. Finalmente, reacciones de epoxidacin y subsiguiente adicin de agua, conduciran a dioles y trioles vecinales.

COOH S

CHO

COOH

OH

HO O OH OH OH

9


Como se ha indicado previamente, estas secuencias biogenticas se refieren a estudios llevados a cabo en organismos terrestres. Hasta la fecha no se han descrito estudios sobre la biognesis de poliacetilenos en organismos marinos, aunque cabra esperar para ellos rutas anlogas a las establecidas en hongos y plantas. Los poliacetilenos aislados de esponjas varan considerablemente en la longitud de la cadena y en el tipo de funcionalidad que presentan pudiendo ser divididos, de modo general, en cuatro grandes grupos: Poliacetilenos hidroxilados: Constituyen el grupo ms numeroso y variado tanto en lo referente a la longitud de la cadena carbonada como en el grado de oxigenacin. Pueden incorporar adems una amplia gama de funcionalidades como alquenos, cetonas, halgenos, furanos, etc. Varan desde los poliacetilenos C20-C22 monohidroxilados de la familia Niphatidae hasta los C46-C47 de las familias Petrosiidae y Phloeodictyidae. cidos acetilnicos: Pueden incorporar tambin en sus cadenas otras funcionalidades como alquenos, hidroxilos, halgenos, metoxilos, etc. Varan desde los cidos de cadena corta (C14) que no presentan grupos hidroxilo, caractersticos de la familia Phloeodictyidae, hasta los C47 altamente oxigenados de la familia Chalinidae. Destacan los cidos acetilnicos bromados (C16-C18), exclusivos de la familia Petrosiidae. Gliceril teres acetilnicos: Son poco frecuentes en esponjas, aislndose de las familias Petrosiidae y Raspailiidae. Poliacetilenos hidrocarbonados: Son caractersticos de Callyspongiidae, aunque tambin se han aislado en esponjas de la familia Chaliniidae. A continuacin se enumerarn algunos ejemplos de poliacetilenos aislados de esponjas, de especial relevancia por sus caractersticas estructurales o por sus interesantes actividades biolgicas. La descripcin se realizar atendiendo a su origen taxonmico.

10

Introduccin

1.- ORDEN PETROSIDA. Hasta 1980 este orden era considerado como una familia dentro del orden Haplosclerida y, an en la actualidad, existe cierta confusin a la hora de clasificar las distintas familias que lo componen. Se han aislado poliacetilenos de dos de ellas, Petrosiidae y Phloeodictyidae.

1.1.- Familia Petrosiidae. Es una de las familias ms ricas en acetilenos, aislndose poliacetilenos hidroxilados, cidos acetilnicos bromados e hidroxilados y gliceril teres acetilnicos.

1.1.1.- Poliacetilenos hidroxilados. Todos los poliacetilenos hidroxilados de esta familia incorporan en las posiciones terminales de su esqueleto una o dos unidades de eninol quiral (pent-1-en-4-in-3-ol), en el que el doble enlace suele presentar configuracin trans. Esta unidad estructural resulta muy frecuente en poliacetilenos de origen marino, apareciendo tambin en poliacetilenos hidroxilados y cidos acetilnicos aislados de otras familias y rdenes, como se describir posteriormente. Un ejemplo caracterstico es el Petrosinol (1), un poliacetileno de 30 tomos de carbono aislado por primera vez en 1987 de esponjas del gnero Petrosia, que presenta actividad antimicrobiana y antifngica.10

OH

OH

OH

OH

Petrosinol (1)

10

Fusetani, N.; Shiragaki, T.; Matsunaga, S.; Hashimoto, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4313.

11


Se han descrito varios poliacetilenos relacionados estructuralmente con Petrosinol (1), como los compuestos 2-4, que muestran variaciones en el grado de insaturacin y en la configuracin de los centros estereognicos. Los tres compuestos presentan actividad citotxica y los compuestos 3 y 4 inhiben adems la divisin celular de los huevos de ascidias (Styela partita).11

OH OH OH OH

2

OH O O OH

3

OH O O OH

4

Otra familia importante de poliacetilenos hidroxilados son las Petroforminas (5-9), aisladas de la esponja mediterrnea Petrosia ficiformis y que presentan actividad citotxica y antitumoral.12 Su esqueleto est formado por una cadena carbonada de 46 47 tomos de carbono, con una o dos unidades de pent-1-en-4-in-3-ol en los extremos de la molcula y una unidad de penta-1,4-diin-3-ol quiral en el centro.

11 12

Ochi, M.; Ariki, S.; Tatsukawa, A.; Kotsuki, H.; Fukuyama, Y.; Shibata, K. Chem. Lett. 1994, 89. a) Cimino, G.; De Giulio, A.; De Rosa, S.; Di Marzo, V. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3563. b) Guo, Y. W.;

Gavagnin, M.; Trivellone, E.; Cimino, G. Tetrahedron 1994, 50, 13261.

12

Introduccin

OH OH OH13

Petroformina 1 (5)

OH OH OH12

Petroformina 2 (6)

OH OH

13

Petroformina 3 (7)

OH OH

14

Petroformina 4 (8)

OH OH OH13

OH

Petroformina 5 (9)

1.1.2.- cidos acetilnicos. Algunos de los primeros poliacetilenos aislados de organismos marinos fueron cidos acetilnicos que incorporaban un bromuro vinlico en posicin terminal.13 Ejemplos representativos son los compuestos 10-14, aislados por Kashman en el ao

13

Schmitz, F. J.; Gopichand, Y. Tetrahedron Lett. 1978, 3637.

13


1987 de esponjas del gnero Xestospongia14 y que inhiben la unin de los ligandos al receptor de adenosina A.

COOHn

Br

n= 2, 10 n= 4, 11

Br Br

COOH

12

COOH Br

(15E); 13 (15Z); 14

Tambin se han descrito en esta familia cidos acetilnicos hidroxilados, como los cidos Corticticos (15-17)15 aislados de la esponja japonesa Petrosia truncata y que muestran actividad inhibidora de la GTPasa I.16 Presentan en uno de sus extremos la unidad caracterstica de eninol quiral y en el otro el grupo cido unido a un enino de estereoqumica Z.

HOOC OH9

cido Cortictico A (15)

14 15 16

Hirsh, S.; Carmely, S.; Kashman, Y. Tetrahedron 1987, 43, 3257. Li, H. Y.; Matsunaga, S.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 1994, 57, 1464. Nishimura, S.; Matsunaga, S.; Shibazaki, M.; Suzuki, K.; Harada, N.; Naoki, H.; Fusetani, N. J. Nat.

Prod. 2002, 65, 1353.

14

Introduccin

HOOC9

OH OH

cido Cortictico D (16)

HOOC9

OH

cido Cortictico E (17)

1.1.3.- Gliceril teres poliacetilnicos. Los gliceril steres son productos naturales frecuentes tanto en organismos terrestres como marinos. Sin embargo los monoalquenilgliceril teres, como los compuestos 18 y 19 aislados de la esponja neozelandesa Petrosia hebes, son tpicos de organismos marinos donde se cree que actan como componentes de la membrana celular.17

O HO OH OH R

R = i-Pr; 18 R = n-Bu; 19

1.2.- Familia Phloeodictyidae. Existen pocos estudios qumicos sobre esta familia de la que, hasta la fecha, se han aislado nicamente poliacetilenos hidroxilados y cidos poliacetilnicos.

17

Perry, N. B.; Becker, E. G.; Blunt, J. W.; Lake, R. J.; Munro, M. H. G. J. Nat. Prod. 1990, 53, 732.

15


1.2.1.- Poliacetilenos hidroxilados. Presentan el caracterstico eninol quiral en uno de sus extremos y una unidad de octa-2,4,6-triino-1,8-diol en el otro. Un ejemplo son las Triangulinas (20-23), que muestran citotoxicidad in vitro frente a clulas tumorales humanas (leucemia, melanoma y cncer de colon).18

HO

OH

m

n

OH

m = 5, n = 8; m = 6, n = 8; m = 6, n = 6; m = 12, n = 10;

Triangulina A (20) Triangulina B (21) Triangulina C (22) Triangulina D (23)

1.2.2.- cidos acetilnicos. Los cidos aislados de esta familia presentan similitudes estructurales con los aislados de Petrosiidae. Al igual que aquellos presentan el grupo cido unido a un enino cis en un extremo y el grupo pent-1-en-4-in-3-ol quiral en el otro. Un ejemplo es el cido Triangulnico (24), aislado junto con las Triangulinas de Pellina triangulata.18

HOOC7 10

OH

24

Ms inusual es el compuesto 25, aislado de Oceanapia sp. y que presenta actividad antifngica.19 Posee un esqueleto de 14 tomos de carbono con una unidad interna de dienodiino, poco comn en poliacetilenos aislados de esponjas.

18 19

Dai, J. R.; Hallock, Y. F.; Cardellina, J. H.; Gray, G. N.; Boyd, M. R. J. Nat. Prod. 1996, 59, 860. Matsunaga, S.; Okada, Y.; Fusetani, N.; van Soest, R. W. M. J. Nat. Prod. 2000, 63, 690.

16

Introduccin

COOH

25

2.- ORDEN HAPLOSCLERIDA. El orden Haplosclerida constituye uno de los ms estudiados, encontrndose poliacetilenos en tres familias: Callyspongiidae, Chalinidae y Niphatidae.

2.1.- Familia Callyspongiidae. Fue una de las primeras familias de esponjas objeto de estudio y constituye la principal fuente de poliacetilenos hidrocarbonados, siendo tambin muy rica en poliacetilenos hidroxilados.

2.1.1.- Poliacetilenos hidroxilados. Muchos de los poliacetilenos hidroxilados de la familia Callyspongiidae se caracterizan por presentar un alcohol proparglico en un extremo de la cadena y un enino de configuracin cis en el otro. Los primeros ejemplos de este tipo de esqueleto fueron Siphonocalinol (26) y Deshidrosiphonocalinol (27), dos poliacetilenos C22 monohidroxilados aislados por Kashman en 1979 de Siphonochalina sp.20

OH

Siphonocalinol (26)

20

Rotem, M.; Kashman, Y. Tetrahedron Lett. 1979, 3193.

17


OH

Deshidrosiphonocalinol (27)

Ms recientemente se han aislado de Callyspongia sp. los Callyspongenoles (2830), con cadenas de 21 22 tomos de carbono y que presentan ligera citotoxicidad frente a clulas P388 de leucemia.21

OH

Callyspongenol A (28)

OH

Callyspongenol B (29)

OH

Callyspongenol C (30)

Un importante poliacetileno hidroxilado es el Siphonodiol (31), padre de una familia de trece metabolitos que incluye dos hidroderivados, dos sulfatos, cinco trioles y tres anlogos hidrocarbonados. Presenta una cadena de 23 tomos de carbono con una unidad de enino cis en un extremo y un diinodiol quiral en el otro. Se aisl en un primer momento de Siphonochalina truncata22 pero su estereoqumica y su configuracin absoluta se asignaron posteriormente junto con las de sus dihidro (34) y

21 22

Youssef, D. T. A.; van Soest, R. W. M.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 2003, 66, 679. Tada, H.; Yasuda, F. Chem. Lett. 1984, 779.

18

Introduccin

tetrahidro (35) derivados.23 Los anlogos sulfatados, Callysponginas A (32) y B (33), se han aislado recientemente de la esponja japonesa Callyspongia truncata.24

OR1 OR2

R1 = R2 = H, R1 = R2 = SO3Na, R1 = H, R2 = SO3Na,

Siphonodiol (31) Callyspongina A (32) Callyspongina B (33)

OH OH

Dihidrosiphonodiol (34)

OH OH

Tetrahidrosiphonodiol (35)

Los Callytrioles (36-40) fueron aislados por Fusetani a partir de extractos de Callyspongia truncata,25 y se incluyen en este grupo como anlogos hidroxilados de Siphonodiol (31).

R1 R2 OH R3 OH

R1= OH, R2= R3= H; R1= R3= H, R2= OH; R1= R2= H, R3= OH;

Callytriol A (36) Callytriol B (37) Callytriol C (38)

23 24 25

Fusetani, N.; Sugano, M.; Matsunaga, S.; Hashimoto, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4311. Uno, M.; Ohta, S.; Ohta, E.; Ikegami, S. J. Nat. Prod. 1996, 59, 1146. Tsukamoto, S.; Kato, H.; Hirota, H.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 1997, 60, 126.

19


OH OH OH

Callytriol D (39)

OH OH OH

Callytriol E (40)

Todos los miembros de esta familia de poliacetilenos muestran interesantes actividades biolgicas y juegan importantes papeles ecolgicos. As, Siphonodiol (31) presenta actividad antifngica, antibacteriana y, al igual que los hidroderivados, actividad inhibidora del enzima H+/K+-ATPasa. Por otra parte, algunos poliacetilenos de esta familia constituyen el primer ejemplo de derivados acetilnicos que inducen la metamorfosis en animales ssiles marinos (ascidias, Halocynthia roretzi) e inhiben el asentamiento de larvas (percebes), siendo la Callyspongina B (33) y los Callytrioles C (38) y E (40) algunos de los ms potentes antiepibiticos descritos hasta la fecha. Finalmente, las Callysponginas A y B inhiben tambin la fertilizacin de los gametos de la estrella de mar.

2.1.2.- Poliacetilenos hidrocarbonados. Los poliacetilenos hidrocarbonados son caractersticos de Callyspongiidae y presentan estructuras estrechamente relacionadas con los poliacetilenos hidroxilados aislados de esta misma familia. Siphonocalina (41) y su octahidroderivado 42 fueron los primeros ejemplos de este tipo y se aislaron junto a los Siphonocalinoles,20con los que comparten naturaleza estructural.

20

Rotem, M.; Kashman, Y. Tetrahedron Lett. 1979, 3193.

20

Introduccin

Siphonocalina (41)

Octahidrosiphonocalina (42)

De manera anloga las Callyberinas A-C (43-45)25,26 pueden considerarse anlogos hidrocarbonados de Siphonodiol (31) exhibiendo, como todos los poliacetilenos de este grupo, una potente actividad inductora de la metamorfosis en larvas de ascidias.

Callyberina A o Callypentaina (43)

Callyberina B (44)

Callyberina C o Callytetraina (45)

25 26

Tsukamoto, S.; Kato, H.; Hirota, H.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 1997, 60, 126. Umeyama, A.; Nagano, C.; Arihara, S. J. Nat. Prod. 1997, 60, 131.

21


Recientemente se han aislado de Callyspongia sp. las Aikupikaninas (4648),27 con cadenas carbonadas C19-C22 muy similares a los dos grupos anteriores.

Aikupikanina A (46)

Aikupikanina B (47)

Aikupikanina C (48)

2.2.- Familia Chalinidae. La familia Chalinidae se caracteriza por la presencia de poliacetilenos hidroxilados y constituye una de las escasas fuentes de poliacetilenos hidrocarbonados y poliacetilenos clorados.

2.2.1.- Poliacetilenos hidroxilados. Algunos de los poliacetilenos hidroxilados aislados de esta familia se asemejan en sus estructuras a los encontrados en Petrosiidae. As los Adioacetilenos A-D (49-52), aislados de esponjas Adocia sp. y que muestran actividad inhibidora de la adhesin

27

Youssef, D. T. A.; Yoshida, W. Y.; Kelly, M.; Sheuer, P. J. J. Nat. Prod. 2000, 63, 1406.

22

Introduccin

celular endotelio-leucocito en ensayos in vitro,28 presentan gran similitud estructural con Petrosinol (1).

O

OH

OH

OH

Adioacetileno A (49)

OH O

OH

Adioacetileno B (50)

OAc

OH

OH

OH

Adioacetileno C (51)

OH

OH

O

O

Adioacetileno D (52)

Los compuestos 53-56 aislados de Haliclona lunisimilis,29 constituyen los nicos ejemplos de poliacetilenos clorados descritos en esponjas, aunque en un primer momento se aislaron de los nudibranquios que se alimentan de ellas lo que origin cierta confusin a la hora de establecer su verdadero origen.30 Presentan un esqueleto de 16 17 tomos de carbono, altamente conjugado, con un cloruro vinlico terminal

28

Kobayashi, M.; Mahmud, T.; Tajima, H.; Wang, W. Q.; Aoki, S.; Nakagawa, S.; Mayumi, T.; Kitagawa, I. de Jess, R. P.; Faulkner, D. J. J. Nat. Prod. 2003, 66, 671. Walker, R. P.; Faulkner, D. J. J. Org. Chem. 1981, 46, 1475.

Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 720.29 30

23


de estereoqumica cis o trans. Este tipo de compuestos clorados son tpicos de organismos marinos, siendo tambin frecuentes en algas.5b-d,31

Cl

OH

Cl

OH

53

54

Cl

O Cl

OH

55

56

2.2.2.- cidos acetilnicos. Presentan cadenas carbonadas muy largas (C47) y con un gran nmero de grupos hidroxilo. Destaca en su esqueleto la presencia de la unidad de eninol quiral en un extremo de la molcula, del grupo cido proparglico en el otro y de una unidad de penta-1,4-diin-3-ol quiral en el centro. Un ejemplo tpico son las Osirisinas (57-59) aisladas de Haliclona osiris y que presentan actividad inhibidora de la Na+/K+-ATPasa y de la transcriptasa inversa.32

OH3

OH OH OH OH

OH

O

OH13

COOH

OH

Osirisina A (57)

5

b) Kigoshi, H.; Shizuri, Y.; Niwa, H.; Yamada, K. Tetrahedron 1986, 42, 3781. c) Wright, A. D.; Konig, G.

M.; de Nys, R.; Sticher, O. J. Nat. Prod. 1993, 56, 394. d) Stratmann, K.; Boland, W.; Muller, D. G.

Tetrahedron 1993, 49, 3755.31

a) Gribble, G. W. en Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; 68, Herz, W., Kirby, G. W.,

Moore, R. E., Steglich, W., Tamm, C. Ed. Springer-Verlag: Wien New York, 1996; pg 1-290. b) Orsini, M. A.; Pannell, L. K.; Erickson, K. L. J. Nat. Prod. 2001, 64, 572.32

Shin, J. H.; Seo, Y. W.; Cho, K. W.; Rho, J. R.; Paul, V. J. Tetrahedron 1998, 54, 8711.

24

Introduccin

OH3

OH

OH

O

OH13

COOH

OH OH OH

OH

Osirisina C (58)

OH3

OH OH OH OH

OH

O

OH13

COOH

OH

Osirisina F (59)

2.2.3.- Poliacetilenos hidrocarbonados. Los compuestos 60 y 61, aislados de Haliclona sp., constituyen los nicos ejemplos de acetilenos hidrocarbonados aislados de esponjas que no pertenecen a la familia Callyspongiidae.33 Presentan cadenas C22-C26 siendo caracterstica la presencia de un sustituyente metilo, poco frecuente en poliacetilenos aislados de esponjas.

n

12-n

7

60

61

2.3.- Familia Niphatidae. Constituye una de las familias menos estudiadas de la que slo se han descrito hasta el momento poliacetilenos hidroxilados, normalmente con un nico grupo hidroxilo.

33

Williams, D. H.; Faulkner, D. J. J. Nat. Prod. 1996, 59, 1099.

25


Los compuestos 62-66, aislados de Cribochalina vasculum, presentan actividad antitumoral e inmunosupresora.34 El nico grupo hidroxilo presente forma parte de la unidad de pent-1-en-4-in-3-ol quiral frecuente en poliacetilenos hidroxilados. Cabe destacar que para alguno de estos metabolitos se ha aislado tambin el correspondiente enantimero de esponjas de la misma especie,35 constituyendo uno de los raros ejemplos en que los dos enantimeros de un producto natural han sido aislados de la misma fuente.

OH13

3R; 62 3S; 63

OH8 5

OH9 2

64

3R; 65 3S; 66

Tambin se han descrito poliacetilenos dihidroxilados como la Durina (67), un poliacetileno simtrico de 30 tomos de carbono aislado de Cribochalina dura,36 que inhibe el crecimiento in vitro de clulas tumorales.

OH

H9 9

OH

67

34 35

Gunasekera, S. P.; Faircloth, G. T. J. Org. Chem. 1990, 55, 6223. Hallock, Y. F.; Cardellina, J. H.; Blaschak, M. S.; Alexander, M. R.; Prather, T. R.; Shoemaker, R. H.; Wright, A. E.; McConnell, O. J.; Kohmoto, S.; Lui, M. S.; Thompson, W.; Snader, K. M. Tetrahedron Lett.

Boyd, M. R. J. Nat. Prod. 1995, 58, 1801.36

1987, 28, 1377.

26

Introduccin

3.- ORDEN ASTROPHORIDA. Apenas se han encontrado poliacetilenos en esponjas de este orden. Los nicos ejemplos descritos hasta la fecha son los cidos acetilnicos 68 y 69, aislados del gnero Stelleta (familia Ancorinidae)37 y que presentan toxicidad frente a clulas K562 de leucemia.

COOH R

R = Me, 68 R = OMe, 69

4.- ORDEN AXINELLIDA. Al igual que en el caso anterior, los acetilenos aislados de este orden se reducen a un par de ejemplos. De Raspailia pumila y Raspailia ramosa (familia Raspailiidae) se han aislado los monoalquenilteres 70-72 que, a diferencia de los aislados de la familia Petrosiidae, presentan un dienino en lugar de un enodiinol eterificando al glicerol.38

O HO OH

R

O HO OH

R = trideca-13-ol; 70 R = dodeca-11-ol; 71

72

37

a) Zhao, Q. C.; Lee, S. Y.; Hong, J. K.; Lee, C. O.; Im, K. S.; Sim, C. J.; Lee, D. S.; Jung, J. H. J. Nat. a) Guella, G.; Mancini, I.; Pietra, F. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 77. b) Guella, G.; Mancini, I.;

Prod. 2003, 66, 408. b) Lee, H. S.; Rho, J. R.; Sim, C. J.; Shin, J. J. Nat. Prod. 2003, 66, 566.38

Pietra, F. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1050.

27


5.- ORDEN HADROMERIDA. De esponjas de la familia Spirastrellidae se han aislado las Diplinas A-E (73-77), poliacetilenos hidroxilados que muestran cierta similitud estructural con Siphonodiol (31), con la particularidad de presentar un bromuro vinlico en posicin terminal. Estos metabolitos, que se aislaron junto con tres anlogos sulfatados de Diplastrella sp.,39 muestran una dbil actividad inhibidora de la VIH-1 integrasa.

OH Br

(22E); Diplina A (73) (22Z); Diplina B (74)

OH

Br

OH

Diplina C (75)

OH

18

OH OH Br

Diplina D (76) 18-19 dihidro; Diplina E (77)

6.- ORDEN LITHISTIDA. Hasta la fecha los nicos poliacetilenos aislados de este orden (familia Theonellidae, gnero Theonella) son los Pellynoles (78-80), poliacetilenos trihidroxilados de cadena larga (C32-C33) que presentan una unidad de eninol quiral

39

Lerch, M. L.; Harper, M. K.; Faulkner, D. J. J. Nat. Prod. 2003, 66, 667.

28

Introduccin

(pent-1-en-4-in-3-ol) en un extremo de la cadena y un diinodiol (hexa-2,4-diino-1,6-diol) en el otro.40

OH

OH

8

8

OH

Pellynol A (78)

OH OH5 9

OH

Pellynol C (79)

OH OH8 9

OH

Pellynol F (80)

40

Fu, X.; Schmitz, F. J.; Kelly, M. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1336.

29

OBJETIVO

Objetivo

(-)-Siphonodiol (31) es un poliacetileno C23 dihidroxilado, aislado de esponjas marinas de la familia Callyspongiidae.22,23 Se considera el padre de un grupo de trece metabolitos en el que se incluyen dos sulfatos, cinco trioles, dos hidroderivados y tres poliacetilenos hidrocarbonados estructuralmente relacionados. A pesar de que se han cumplido ya 20 aos desde el primer aislamiento de (-)-Siphonodiol (31) y de las importantes propiedades biolgicas y ecolgicas asociadas con este grupo (fungicida, antibacteriana, inhibidora del enzima gstrico H+/K+-ATPasa, inductora de la metamorfosis de ciertos invertebrados marinos, antiincrustante, etc.) no se ha descrito hasta el momento ninguna sntesis relativa a los poliacetilenos que lo componen. El objetivo del presente trabajo de Tesis es la sntesis total y estereoselectiva de (-)-Siphonodiol (31) y de sus anlogos hidrocarbonados Callyberinas A-C (43-45).2425,26

R

R = H, R=OH OH ,

Callyberina A (43) (-)-Siphonodiol (31)

13

12

12,13;

Callyberina B (44) Callyberina C (45)

Como etapas clave de las sntesis se emplearn reacciones de acoplamiento cruzado, catalizadas por metales de transicin, entre carbonos de hibridacin sp y sp2. El xito de las etapas finales requerir previamente el acceso a sintones de

22 23 25 26

Tada, H.; Yasuda, F. Chem. Lett. 1984, 779. Fusetani, N.; Sugano, M.; Matsunaga, S.; Hashimoto, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4311. Tsukamoto, S.; Kato, H.; Hirota, H.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 1997, 60, 126. Umeyama, A.; Nagano, C.; Arihara, S. J. Nat. Prod. 1997, 60, 131.

33


estereoqumica definida, con elevados grados de insaturacin y convenientemente protegidos. La similitud estructural de los poliacetilenos objeto de estudio permitir el empleo, en las diferentes estrategias diseadas, de intermedios sintticos comunes. El desarrollo de una metodologa sinttica adecuada abrir el camino para la preparacin de otros poliacetilenos de esta familia as como de poliacetilenos biolgicamente activos aislados de otras especies y con estructuras relacionadas.

34

SNTESIS DE ACETILENOS CONJUGADOS

Metodologa Sinttica

SNTESIS DE ACETILENOS CONJUGADOS.41Los compuestos que presentan grupos acetileno conjugados (polieninos, poliinos, etc.) son intermedios valiosos en sntesis orgnica ya que permiten acceder a productos naturales,4b,42 frmacos43 y materiales orgnicos44 de inters. Las reacciones de acoplamiento cruzado, catalizadas por metales de transicin, constituyen uno de los mtodos ms directos para la preparacin de estos sistemas mediante la formacin de enlaces Csp-Csp2 y Csp-Csp.45 El desarrollo de

4

Torssell, K. B. G. Natural Product Chemistry; 2 Ed, Taylor & Francis: Stockholm; 1997; pg 480. a) Brandsma, L.; Verkruijsse, H. D. Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumullenes; A Laboratory

41

Manual; Elsevier: Amsterdam; 1981; pg 276. b) Brandsma, L. Preparative Acetylenic Chemistry; 2 Ed,Elsevier: Amsterdam; 1988; pg 321. c) Stang, P. J.; Diederich, F. Modern Acetylene Chemistry; VCH: Weinheim; 1995; pg 506.42 43

Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis; VCH: Weinheim-New York; 1996; pg 798. a) Isobe, M.; Nishikawa, T.; Herunsalee, A.; Tsukiyama, T.; Hirose, Y.; Shimokawa, K.; Goto, T. Pure &

Appl. Chem. 1990, 62, 2007. b) Grissom, J. W.; Gunawardena, G. U.; Klingberg, D.; Huang, D. H. Tetrahedron 1996, 52, 6453. c) Fallis, A. G. Can. J. Chem. 1999, 77, 159.44

a) Harriman, A.; Ziessel, R. Chem. Commun. 1996, 1707. b) Moore, J. S. Acc. Chem. Res. 1997, 30,

402. c) Bunz, U. H. F. Synlett 1997, 1117. d) Faust, R. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2825. e) Haley, M. M. Synlett 1998, 557. f) Martin, R. E.; Diederich, F. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1350. g) Bunz, U. H. F.; Rubin, Y.; Tobe, Y. Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 107. h) Diederich, F. Pure & Appl. Chem. 1999, 71, 265. i) Ziessel, R. Synthesis 1999, 1839. j) Diederich, F. Chem. Commun. 2001, 219. k) Faust, R. Eur. J.

Org. Chem. 2001, 2797. l) Nielsen, M. B.; Diederich, F. Synlett 2002, 544. m) Tykwinski, R. R.; Zhao, Y.M. Synlett 2002, 1939.45

a) Heck, R. F. Palladium Reagents in Organic Syntheses; en Best Synthetic Methods; Academic Press:

San Diego; 1985; pg 461. b) Trost, B. M.; Fleming, I. Carbon-Carbon Bond Formation; en Comprehensive Organic Chemistry; Volumen 3, Pergamon: Oxford; 1991; pg 1186. c) Tsuji, J. Palladium

Reagents and Catalysts; Wiley: Chichester; 1995; pg 560. d) Beller, M.; Bolm, C. Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals; Volumen 1, Wiley-VCH: Weinheim; 1998; pg 575.e) Brandsma, L.; Vasilevsky, S. F.; Verkruijsse, H. D. Application of Transition Metal Catalysts in Organic

Synthesis; Springer-Verlag: Berlin-Heidelberg; 1998; pg 335. f) Diederich, F.; Stang, P. J. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Wiley-VCH: Weinheim; 1998; pg 517. g) Murahashi, S. I.; Davies, S. G. Transition Metal Catalysed Reactions;Blackwell Science Ltd: Oxford; 1999; pg 497. h) Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions; en Topics in Current Chemistry; Volumen 219, Springer-Verlag: Berlin-Heidelberg; 2002; pg 248. i) Schlosser, M. Organometallics in Synthesis; 2 Ed, John Wiley & Sons: Chichester; 2002; pg 1243. j) de Meijere, A.; Diederich, F. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; 2 Ed, Wiley-VCH: Weinheim; 2004; pg 914.

37


metodologas altamente eficaces para este tipo de acoplamientos ha originado, en los ltimos aos, una rpida evolucin en la qumica de eninos y alquinos conjugados.

1.- REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO Csp-Csp2.46 Existen dos tipos bsicos de reacciones de acoplamiento Csp-Csp2 catalizadas por metales de transicin: el acoplamiento de compuestos organometlicos con halogenuros orgnicos (Figura 4) y el acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros vinlicos o arlicos (reaccin de Sonogashira) (Figura 5).

R [M]

+

X R'

[Pd] o [Ni]

R R'

R, R' = Alquinil, aril o vinil X = I, Br, Cl, OTf, IPhX M = Mg, Kumada-Tamao M = B, Suzuki-Miyaura M = Zn, Negishi-Normant M = Al, Negishi M = Sn, Stille M = Si, Hiyama

Figura 4: Acoplamiento sp-sp2 de organometlicos con halogenuros orgnicos.

R

+

X R'

[Cu], [Pd]

R R'

R' = Aril o vinil X = I, Br, Cl, OTs, OTf, IPhX Reaccin de Sonogashira

Figura 5: Acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros vinlicos o arlicos.

46

a) Sonogashira, K. en Comprehensive Organic Synthesis; Volumen 3, Trost, B. M., Fleming, I. Ed.

Pergamin: Oxford, 1991; pg 521-549. b) Sonogashira, K. en Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J. Ed. Wiley-VCH: Weinheim, 1998; pg 230-229. c) Tykwinski, R. R. Angew.

Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1566. d) Negishi, E.-i.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979.

38

Metodologa Sinttica

1.1.- ACOPLAMIENTO

DE

COMPUESTOS

ORGANOMETLICOS

CON

HALOGENUROS ORGNICOS. Los primeros ejemplos de acoplamiento cruzado entre centros insaturados con hibridacin sp o sp2, surgieron en los aos 70 con el descubrimiento y desarrollo de la qumica catalizada por metales de transicin. Kumada y Corriu47 fueron los primeros en llevar a cabo el acoplamiento, catalizado por niquel, entre bromuros de alquil o arilmagnesio y halogenuros vinlicos o arlicos. Adems de introducir el uso de ligandos fosfina para convertir la catlisis de nquel en un proceso general y modulable, postularon el ciclo cataltico consistente en adicin oxidante, transmetalacin y eliminacin reductora, asumido actualmente para la qumica de los metales de transicin (Figura 6).

R' Eliminacin reductora

R

[M]Ln

RX Adicin oxidante

L R' MII R L X

L MII R L

TransmetalacinMX

R'

[M']

Figura 6: Mecanismo general de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicin.

47

a) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374. b) Corriu, J. P.; Masse, J.

P. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 144. c) Kumada, M. Pure & Appl. Chem. 1980, 52, 669. d) Tamao, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 23.

39


Posteriormente, Murahashi introdujo la catlisis de paladio en este tipo de reacciones,48 abriendo la metodologa a la preparacin de eninos conjugados.49

I

+

BrMg

Ph

PhPdI(PPh3)2 THF reflujo 84%

Ph

Rossi utiliz el acoplamiento entre bromuros de alquinilmagnesio y yoduros heteroaromticos y bromuros vinlicos, de forma secuencial, para la sntesis de bistiofenos aislados de las races de Tapetes.50

S S

1.- Pd(PPh3)4 THF/benceno I + BrMg TMS 2.- KOH, MeOH 65%

S

S

EtMgBr THF

S

Pd(PPh3)4 S benceno 93% Br

+

S

S

MgBr

El paso clave en el desarrollo de esta metodologa fue dado por Negishi en 1977 al generalizar la reaccin para otros acetiluros metlicos.51 Un estudio detallado revel que Zn, B y Sn eran los metales ms adecuados para el acoplamiento cruzado de halogenuros de arilo con los correspondientes alquinilmetales (Tabla II).

48

a) Yamamura, M.; Moritani, I.; Murahashi, S. I. J. Organomet. Chem. 1975, 91, C39. b) Murahashi, S. I. a) Fauvarque, J. F.; Jutand, A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 765. b) Sekiya, A.; Ishikawa, N. J. Organomet. Rossi, R.; Carpita, A.; Lezzi, A. Tetrahedron 1984, 40, 2773. a) King, A. O.; Okukado, N.; Negishi, E.-i. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977, 683. b) Negishi, E.-i.

J. Organomet. Chem. 2002, 653, 27.49

Chem. 1976, 118, 349. c) Dang, H. P.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1978, 191.50 51

Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340.

40

Metodologa Sinttica

n-Pent

[M]

+

I

PdCl2(PPh3)2 THF

n-Pent

Tabla II [M] Li Na MgBr ZnCl HgCl BBu3Li Al(i-Bu)2 AlBu3Li SiMe3 SnBu3 ZrCp2Cl T (C) 25 25 25 25 Reflujo Reflujo 25 Reflujo Reflujo 25 Reflujo t (h) 1 24 24 1 6 1 3 1 1 6 3 % Trazas 58 49 91 Trazas 92 49 38 Trazas 83 0 Alquino recuperado (%) 88 41 33 8 88 5 46 10 94 6 80

Negishi demostr tambin, ms recientemente, que el acoplamiento de yoduros vinlicos con derivados de etinilmetales conduca, a temperatura ambiente y con gran efectividad, a los correspondientes eninos terminales.52

n-Hex H I n-Pr + [M]

n-Hex Pd(PPh3)4 THF [M] = MgBr; 95% [M] = ZnBr; 96% [M] = SnBu3; 95% H n-Pr

52

a) Negishi, E.-i.; Kotora, M.; Xu, C. D. J. Org. Chem. 1997, 62, 8957. b) Negishi, E.-i.; Xu, C. D.; Tan, Z.;

Kotora, M. Heterocycles 1997, 46, 209.

41


Las reacciones de acoplamiento entre acetiluros de zinc y halogenuros vinlicos o arlicos53 han sido ampliamente utilizadas en la sntesis de productos naturales.54 Negishi utiliz el acoplamiento de bromuros de alquinilzinc con bromuros y yoduros vinlicos para construir, de forma secuencial, el esqueleto de Xerulina,54c un inhibidor de la biosntesis del colesterol.

Br +

ZnBr

Pd(PPh3)4

1.- n-BuLi 2.- ZnBr2 3.I Br , Pd(PPh3)4

1.- LDA 2.- ZnBr2 Br 3.I Br, Pd(PPh3)4 Br

O O Xerulina

Alternativamente, se puede llevar a cabo la reaccin entre un reactivo de alquenilzinc y un halogenuro de alquinilo. La carboaluminacin de alquinos, catalizada por Zr, permite obtener de forma regio- y estereoselectiva vinilalanos que reaccionan

53

a) Negishi, E.-i.; Takahashi, T.; Akiyoshi, K. J. Organomet. Chem. 1987, 334, 181. b) Yoneda, N.;

Matsuoka, S.; Miyaura, N.; Fukuhara, T.; Suzuki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2124. c) Minato, A. J.

Org. Chem. 1991, 56, 4052. d) Lffler, A.; Himbert, G. Synthesis 1991, 232. e) Stracker, E. C.; Zweifel, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3329. f) Erdik, E. Tetrahedron 1992, 48, 9577 g) Negishi, E.-i.; Liu, F. En Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley: Weinheim, 1998.h) Knochel, P.; Perea, J. J. A.; Jones, P. Tetrahedron 1998, 54, 8275. i) Anastasia, L.; Negishi, E.-i. Org.

Lett. 2001, 3, 3111. j) Shi, J. C.; Zeng, X. Z.; Negishi, E.-i. Org. Lett. 2003, 5, 1825. k) Negishi, E.-i.; Qian,M. X.; Zeng, F. X.; Anastasia, L.; Babinski, D. Org. Lett. 2003, 5, 1597. l) Rodrguez, D.; Castedo, L.; Sa, C. Synlett 2004, 783.54

a) Banwell, M.; Flynn, B.; Hockless, D. Chem. Commun. 1997, 2259. b) Rossi, R.; Bellina, F.; Biagetti,

M. Synth. Commun. 1999, 29, 3415. c) Negishi, E.-i.; Alimardanov, A.; Xu, C. D. Org. Lett. 2000, 2, 65. d) Gung, B. W.; Dickson, H.; Shockley, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4761.

42

Metodologa Sinttica

con haloalquinos, mediante acoplamiento cruzado catalizado por Pd y Zn, a travs de la formacin del vinilzinc intermedio.55

I R Me3Al, Cp2ZrCl2 50 C R Me AlMe2

R' R Me R'

ZnCl2, Pd(PPh3)4 90-92%

La qumica de los organometlicos de Sn fue desarrollada exhaustivamente por Stille56 siendo hoy en da de amplia utilidad sinttica.57 Parrain utiliz el acoplamiento de un alquinilestannano y un yoduro vinlico como etapa clave en la sntesis de isoCaulerpenina.57e

TBDMSO SnMe3 + I OAc OAc PdCl2(MeCN)2 DMF 99%

TBDMSO

OAc OAc

55

Negishi, E.-i.; Okukado, N.; King, A. O.; Van Horn, D. E.; Spiegel, B. I. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, a) Scott, W. J.; Crisp, G. T.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630. b) Stille, J. K. Pure & Appl.

2254.56

Chem. 1985, 57, 1771. c) Stille, J. K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508. d) Stille, J. K.; Simpson,J. H. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2138. e) Houpis, I. N. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6675. f) Mitchell, T. N. Synthesis 1992, 803. g) Farina, V.; Roth, G. P. en Advances in Metal-Organic Chemistry; Volumen 5, Liebeskind, L. S. Ed. JAI Press: New York, 1996; pg 1-54. h) Farina, V. Pure & Appl. Chem. 1996, 68, 73. i) Shirakawa, E.; Yoshida, H.; Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5177. j) Kosugi, M.; Fugami, K. J.

Organomet. Chem. 2002, 653, 50.57

a) Rudisill, D. E.; Castonguay, L. A.; Stille, J. K. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1509. b) Hirama, M.;

Fujiwara, K.; Shigematu, K.; Fukazawa, Y. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4120. c) Le Mnez, P.; Fargeas, V.; Berque, I.; Poisson, J.; Ardisson, J.; Lallemand, J. Y.; Pancrazi, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 3592. d) Mukai, C.; Miyakoshi, N.; Hanaoka, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 5875. e) Commeiras, L.; Santelli, M.; Parrain, J. L. Org. Lett. 2001, 3, 1713.

43


AcO

OAc

OAc iso-Caulerpenina

Al igual que para los derivados de Zn, tambin se puede realizar el acoplamiento entre un vinilestannano y un haloalquino.58 Danishefsky utiliz el doble acoplamiento entre un bis(yodoalquino) y el (Z)-bis(trimetilestannil)etileno para la construccin, con buen rendimiento, del esqueleto enodinico cclico de Dynemicina A.59

I I O MeO N O TBSO OAc OAc Me3Sn SnMe3 MeO Pd(PPh3)4 DMF, 60 C 80% TBSO O N O OAc OAc

El desarrollo de la qumica del boro se debi principalmente a los trabajos de Suzuki y ha sido posteriormente aplicada a las reacciones de acoplamiento sp-sp2.60 Frstner60h utiliz el acoplamiento de un metoxialquinilborato de litio y un bromuro arlico en la sntesis de Combretastatina A-4, uno de los ms potentes agentes antitumorales conocidos.

58 59 60

Beaudet, I.; Parrain, J. L.; Quintard, J. P. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3647. Shair, M. D.; Yoon, T. Y.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 1994, 59, 3755. a) Suzuki, A. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178. b) Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749.

c) Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1986, 58, 629. d) Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1994, 66, 213. e) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. f) Soderquist, J. A.; Matos, K.; Rane, A.; Ramos, J.

Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2401. g) Frstner, A.; Seidel, G. Tetrahedron 1995, 51, 11165. h) Frstner, A.;Nikolakis, K. Liebigs Ann. 1996, 2107. i) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147. j) Oh, C. H.; Jung, S. H. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8513. k) Castanet, A. S.; Colobert, F.; Schlama, T. Org. Lett. 2000,

2, 3559. l) Miyaura, N. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 54. m) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 83. n) Kabalka, G. W.; Dong, G.; Venkataiah, B. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5139.

44

Metodologa Sinttica

MeO MeO

1.- n-BuLi, THF, -78 oC Li 2.- 9-MeO-9-BBN, t.a.

MeO MeO MeO OMe B

MeO

OTBDMS Br OMe MeO MeO OMe OMe Combretastatina A-4 OH

1.- PdCl2(dppf), THF 2.- H2, Pd/C, EDA, MeOH 3.- TBAF, EtOAc 70%

El acoplamiento de halogenuros de alquinilo y alquenilboranos, preparados por hidroboracin de alquinos, permite acceder tambin con excelentes rendimientos a los correspondientes eninos.61

Br R R + H B(sia)2 B(sia)2

R'

R

Pd(PPh3)4, NaOMe MeOH/benceno 80 C 72-100% R'

Los compuestos organometlicos de silicio son estables y de fcil acceso, pero la escasa polaridad del enlace SiC limit en un principio su aplicacin en reacciones de acoplamiento cruzado. El uso de agentes activantes (Ag2O, alcxidos, sales de flor) que generan especies de silicio pentacoordinadas capaces de transmetalar de una manera suave y efectiva, generaliz el empleo de organosilanos en este tipo de reacciones.62 Mori63 aplic recientemente el acoplamiento de alquinilsilanos con

61

a) Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 3437. b) Brown, H. C.; Molander, G. A.

J. Org. Chem. 1981, 46, 645. c) Hoshi, M.; Masuda, Y.; Arase, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 2855. d) Ishiyama, T.; Nishijima, K.-i.; Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7219. e) Savarin, C.; Srogl, J.; Liebeskind, L. S. Org. Lett. 2001, 3, 91.62

a) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. J. Org. Chem. 1988, 53, 918. b) Hatanaka, Y.; Matsui, K.; Hiyama, T.

Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2403. c) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2719.

45


halogenuros aromticos, utilizando xido de plata como agente activante, a la sntesis de nuevos materiales orgnicos con potencial aplicacin como polmeros conductores.

CF3 TMS CF3 TMS + I I

Ag2O, Pd(PPh3)4 THF 60 oC 77%

CF3 CF3 n

1.2.- ACOPLAMIENTO DE ALQUINOS TERMINALES CON HALOGENUROS DE VINILO Y ARILO: REACCIN DE SONOGASHIRA.64 La reaccin de acoplamiento cruzado, catalizada por paladio, entre halogenuros vinlicos o arlicos y alquinos terminales fue descrita por primera vez por los grupos de Cassar65, Heck66 y Sonogashira64a en 1975. Los dos primeros llevaron a cabo una extensin de la reaccin de Heck a los alquinos terminales, mientras que el ltimo

d) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. Synlett 1991, 845. e) Chuit, C.; Corriu, R. J. P.; Reye, C.; Young, J. C. Chem. Rev. 1993, 93, 1371. f) Hiyama, T.; Hatanaka, Y. Pure & Appl. Chem. 1994, 66, 1471. g) Horn, K. A. Chem. Rev. 1995, 95, 1317. h) Kang, S. K.; Yamaguchi, T.; Hong, R. K.; Kim, T. H.; Pyun, S. J. Tetrahedron 1997, 53, 3027. i) Nishihara, Y.; Ikegashira, K.; Mori, A.; Hiyama, T. Chem. Lett. 1997, 1233. j) Kang, S. K.; Kim, W. Y. Synth. Commun. 1998, 28, 3743. k) Koseki, Y.; Omino, K.; Anzai, S.; Nagasaka, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2377. l) Marshall, J. A.; Chobanian, H. R.; Yanik, M. M. Org. Lett. 2001, 3, 4107. m) Chang, S.; Yang, S. H.; Lee, P. H. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4833. n) Hiyama, T. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 58. ) Denmark, S. E.; Tymonko, S. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 9151.63 64

Mori, A.; Kondo, T.; Kato, T.; Nishihara, Y. Chem. Lett. 2001, 286. a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467. b) Takahashi, S.; Kuroyama,

Y.; Sonogashira, K.; Hagihara, N. Synthesis 1980, 627. c) Campbell, I. B.; En Organocopper Reagents Taylor, R. J., Ed.; Oxford University Press: New York, 1994, pp 217-235. d) Rossi, R.; Carpita, A.; Bellina, F. Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 127. e) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46.65 66

Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 253. Dieck, H. A.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.

46

Documents

PhD Dissertation-2004-Fernández-Trillo