PHARMACOCINETIQUE et METABOLISME des MEDICAMENTS

D. LETELLIER 10/2011

Pharmacien / Hôpital Manchester

SOMMAIRE

Introduction / généralités– Définitions

Les voies d’administration Les différentes étapes

– Phase biopharmaceutique– Pharmacocinétique

• Définition• Les 4 phases

SOMMAIRE

– Absorption– Distribution– Métabolisme– Elimination

• Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments

• Modèle pharmacocinétique– Les paramètres cinétiques– Utilisation pratique

INTRODUCTION / GENERALITES

DéfinitionsPharmacologie = science des

médicamentsMédicament = principe actif +

excipient(s)

Pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans l’organisme

Pharmacodynamie : étude des actions du médicament

Pharmacovigilance : détection et prévention des effets indésirables

L’administration par

une voie d’administration

d’une dose unique ou de doses répétées d’1 PA contenu dans une

forme pharmaceutique

a pour but d’obtenir un effet pharmacothérapeutique chez un

malade

Entre le moment de l’administration du PA et celui de l’obtention de l’effet, le PA doit franchir plusieurs étapes groupées en 3 phases :

– Phase biopharmaceutique

– Phase pharmacocinétique

– Phase pharmacodynamique

PA dans une forme pharmaceutique solide

Ex comprimé

Désintégration Libération

PA en particules

Dissolution

PA en solutionEx solution injectable

AbsorptionPA dans le sang

PA éliminé

PA dans les tissus

Récepteur

Réponse

Phase Biopharmaceutique

Phase Pharmacocinétique

Phase Pharmacodynamique

Distribution

Elimination

LES VOIES D ’ADMINISTRATION

Voie orale = per os

– administration du Mdt par la bouche

– Le mdt après son passage dans l’estomac atteint l’intestin où se situent les zones de résorption

Voies parentérales– Administration du mdt par effraction à travers la peau.

Administration par Injection – utilisation d’aiguille + seringue ou cathéter

– En fonction du site d’injection, on parle :• Voie intradermique (ID) : sous la surface de la peau

• Voie sous-cutanée (SC) : sous la peau

• Voie intramusculaire (IM) : dans le tissu musculaire profond

• Voie intraveineuse (IV) : dans les veines– IV Directe (IVD) : injection directement dans la veine

plus ou moins rapidement – IVD lente ou IVD flash dite en bolus

– Perfusion IV : utilisée pour l’administration de volumes importants

Les voies parentérales relevant d’un acte médical

– Voie intra-artérielle (IA) : dans une artère

– Voie intra-rachidienne (IR) ou intra-thécale : administration dans l’espace sous-arachnoïdien où circule le liquide céphalorachidien (LCR)

– Voie intra-cardiaque

– Voie intra-articulaire

– Voie épidurale ou péridurale : dans l’espace épidural qui se situe entre la dure-mère et la paroi du canal rachidien

Voie transmuqueuse– Administration du mdt sur ou au travers d’une muqueuse– Action locale ou générale

• Voie sublinguale : sur la muqueuse qui se situe sous la langue. Action générale, rapide

• Voie rectale : dans le rectum, sur la muqueuse rectale qui est très vascularisée. Action générale ou locale

• Voie vaginale : locale

• Voies aériennes supérieures et ORL : nez, bouche et pharynx, conduit auditif – action locale

• Voie oculaire : locale

• Voie pulmonaire : administration par voie respiratoire d’aérosols – administration possible de gaz anesthésiques ou d ’anesthésiques volatils

Voie cutanée– Application des médicaments sur la peau

– Action locale ou générale (on parle alors de voie percutanée)

– La peau lésée ou malade peut augmenter fortement la résorption de certains PA et favoriser l’apparition d’effets indésirables

foiepoumon

sous-cutanéeintra-musculairetransdermique

v. porte système cave

inhalationtu

be

dig

est

if

per os

rectale

v. hémorroïdale inférieure

intra-veineuse

sub-linguale

différentes voies d’administration des médicaments

aorte

cœur

poumon

LES DIFFERENTES ETAPES

PA dans une forme pharmaceutique solide

Ex comprimé

Désintégration Libération

PA en particules

Dissolution

PA en solutionEx solution injectable

AbsorptionPA dans le sang

PA éliminé

PA dans les tissus

Récepteur

Réponse

Phase Biopharmaceutique

Phase Pharmacocinétique

Phase Pharmacodynamique

Distribution

Elimination

1. Phase Biopharmaceutique

C’est l’étude de la mise à disposition de l’organisme du PA à partir du médicament

Deux étapes : – la libération

– La dissolution

Libération : – 1ère étape de la mise à disposition du PA après

l’administration extravasculaire d’une forme pharmaceutique solide

– Elle peut se faire :• Rapidement dans le cas d’une forme

pharmaceutique à libération rapide

• Lentement dans le cas d’une forme à libération prolongée

Dissolution :

– Pour pouvoir traverser les membranes, le PA doit être à l ’état de molécules dissoutes

– La vitesse de dissolution dépend des caractéristiques • du PA • et aussi du site de l’absorption

2. PHARMACOCINETIQUEA. Définitions

Étudie le sort du médicament dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination

Permet de choisir la voie d ’administration et d ’adapter la posologie

Permet d’établir des règles d’évolution des concentrations du médicament en fonction du temps

Rôle : l’application de ces règles à un malade donné de façon à ajuster son traitement en fonction des paramètres qui lui sont personnels (âge, poids, pathologies associées…)

ADMEAbsorption, Distribution, Métabolisme, Elimination PLASMA TISSUS(compartiment sanguin) (compartiment tissulaire)

Stockage

Site d’actionPA-Rec

Transformation

Métabolites

PA-Prot (liaison protéines)

M

Absorption

PAIV PA

EliminationRénale, biliaire, …

ACTION

Distribution

1. Absorption = Résorption

Pénétration du médicament dans le sang à partir de son lieu d’absorption

Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine

Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse

B. Les Différentes phases

Voie orale– Avantages

• Facile , économique• résorption correcte• Assez rapide

– Inconvénients• Effet de 1er passage hépatique (destruction d’une

partie du médicament par le foie avant son action)• Latence entre moment de l’ingestion et l’effet• Destruction par les sucs digestifs• Irritation du tube digestif• Impossible à utiliser si vomissements ou coma• Goût désagréable• Interférences possibles avec l’alimentation, les

boissons…

Voies parentérales – Avantages :

• Contact direct avec le sang ou le liquide interstitiel• Effet plus rapide• Injection au lieu désiré

– Inconvénients :• Douleur, irritation• Risque d ’infection• Réversibilité quasi impossible

– Voie IV• Injection lente car risque de choc• Injecter dans la lumière de la veine car risque d’irritation pour

l’endoveine ; veine périphérique ou centrale• NE JAMAIS INJECTER DE SUSPENSIONS NI DE SOLUTIONS

HUILEUSES• Vérifier l’absence de précipité avant l’injection

– Voie IM : attention aux risques infectieux, abcès, piqûres vasculaires, piqûres nerveuses, douloureux

– Voie SC : douloureux

– Intrarachidienne, épidurale….: action locale

Voies trans-muqueuses– Sublinguale (Perlinguale) :

• Évite l’effet de 1er passage hépatique

– Rectale : irritation possible de la muqueuse

– Vaginale, nasale, oculaire

Voie pulmonaire– Très bonne résorption : gaz et aérosols

Facteurs pouvant modifier la résorption

– Facteurs physiopathologiques • l’âge, l’activité physique, la grossesse, la vitesse

de vidange gastrique, le pH digestif, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies chroniques, …

– Facteurs exogènes • L’alimentation

– modification de la vitesse et/ou de l’intensité de la résorption.

– Attention aux laitages.

• Médicaments associés des interactions médicamenteuses

Facteurs pouvant modifier la résorption

•Les caractéristiques du médicament

•Physico-chimiques : pKa

•Hydro / lipo solubilité

•Taille et forme de la molécule

•Forme galénique (sirop, comprimé, gélule…), qui détermine la vitesse de la phase biopharmaceutique

EVALUATION DE L ’ABSORPTION

Notion de Biodisponibilité

2. Distribution

Après l’absorption, le PA parvient dans le plasma où il se trouve sous deux formes :

– Forme liée aux protéines plasmatiques – Sorte de réserve en PA

– Forme libre seule responsable de l’action pharmacologique

Liaison aux protéines plasmatiques

PA + Prot PAProt

Le médicament se fixe sur les protéines plasmatiques (albumine, globulines) qui le transportent

Conséquences :– Meilleure solubilité du médicament– La partie liée n’est pas active– Compétition entre deux médicaments pour le même site de

liaison interactions médicamenteuses

Diffusion tissulaire

La fraction libre du PA diffuse vers les tissus et passe du compartiment plasmatique vers le compartiment tissulaire

Le PA peut se fixer au niveau :

– de son site d’action EFFET DU MDT

– du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex. les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux) risque d’effets secondaires à plus ou moins long terme.

Facteurs modifiant la diffusion tissulaire

•Caractéristiques physico-chimiques du PA (lipophilie)

•Fixation protéique

•Débit sanguin tissulaire

Facteurs modifiant la distribution

•Volumes liquidiens de l’organisme : âge (Nourrissons, vieillards)

•Rapport masse maigre / tissu adipeux

•Etat hémodynamique

•Modifications des protéines plasmatiques

•Diminution de la concentration d ’albumine (grossesse, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose)

•Diminution AAG (grossesse, contraceptifs oraux, Nné, cirrhose)

•Augmentation AAG (états inflammatoires, affections rhumatologiques, états infectieux sévères)

Notion de volume apparent de distribution

3.Métabolisme

Les transformations métaboliques concernent la plupart des médicaments

– Principe : rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination

– Site de métabolisme : foie (+++), poumons, reins

– Réactions

M M-OH M-O-Conjugué

Élimination urinaire ou biliaire

Phase I Phase II

Notions complémentaires– Dans certains cas le métabolisme conduit à la

formation :• de composés actifs (ex : prodrogue)• de composés toxiques

– Inducteurs & inhibiteurs enzymatiques : • inducteurs enzymatiques : médicaments qui stimulent le

métabolisme hépatique d’autres médicamentsLes médicaments qui sont co-administrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs

• inhibiteurs enzymatiques : médicaments qui bloquent le métabolisme hépatique d’autres médicamentsLes médicaments qui sont co-administrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs

– Le rythme d’administration sera d’autant plus important que le métabolisme est rapide

– Notion de 1er passage hépatique

4. EliminationGlomérule Artériole afférente

Artériole efférente

Urine définitive

1) Filtration glomérulaire: passage de substances du sang vers l’urine

2) Réabsorption tubulaire de substances de l’urine vers le sang3) Sécrétion finale du plasma vers l’urine

1

2

3

NEPHRON

Rénalesi PM<5000

Biliaire = gastro-intestinalePour les substances de haut poids moléculaire = cycle entéro-hépatique

PulmonaireElimination dans l’air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou l’alcool

Divers– Lait maternel– Salive– Peau et phanères– larmes

Quantification du métabolisme et de l ’élimination

Notion de clairance

Notion de demi-vie plasmatique

C. Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments

Insuffisance cardiaque

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Age

D. Modèle pharmacocinétique

Les paramètres cinétiquesLe modèle pharmacocinétique est une représentation mathématique de la réalité biologiqueIl permet de réaliser des adaptations posologiques

– Demi-vie (T1/2) : intervalle de temps au cours duquel la concentration plasmatique du médicament (C) diminue de moitié (C/2)

Co

Co/2

C

TempsT1/2

– Clairance totale : Cl, volume sanguin totalement épuré d’un médicament par unité de temps

– Volume de distribution : Vd

– Biodisponibilité : fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l ’atteint

– T1/2 = 0,693 . Vd

Cl

Utilisation pratique– L’objectif de la pharmacocinétique = équilibrer l’organisme

par rapport au médicament

– La cinétique doit surtout être connue pour des administrations chroniques afin :

• d’obtenir une efficacité thérapeutique rapidement• de maintenir en permanence une concentration plasmatique

active• d’éviter les phénomènes d’accumulation

– Ces données permettent de déterminer :

• la dose de médicament à prescrire

• d’évaluer la fréquence des prisesCette fréquence est évaluée de telle sorte qu’à un instant

donné, la quantité de médicament injectée = quantité de médicament éliminée

Etat d’équilibre ou Steady State

L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies 99% de la dose sont éliminés en 7 demi-vies

Steady state

temps

Concentration

Établissement d’un schéma thérapeutique

– Etablir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique : clairance, volume de distribution et demi-vie

– Détermination de la zone thérapeutique

temps

Concentration

Seuil toxique

Seuil thérapeutique

zone thérapeutique

Cmax

Cmin

– Établir l’intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans l’intervalle thérapeutique

Pour définir l’intervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et la zone thérapeutique

temps

Concentration 1

3

2

Cmax

Cmin

– Notion de dose de charge: dose initiale pouvant être administrée lors d’un traitement afin d’avoir d’emblée une concentration efficace.

On parle de BOLUS IV

C

t

Cmax

Cmin

Merci de votre attention