Warszawa, 30 września 2014

Robert Flisiak

Polskie Towarzystwo Hepatologiczne Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Perspektywy terapii zakażeń HCV

2

• Projekty badawcze

– BMS, Gilead, Janssen, MSD, Novartis, Roche.

• Komitety doradcze

– AbbVie, Alfa Wasserman, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Gilead, GSK, Janssen, MSD, Novartis, Roche.

• Wykłady

– AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD, Roche.

Potencjalne konflikty interesu

3

IFN

RBV

Peg IFN

DAA 1o

DAA 2o

4

Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym DAA – Direct Acting Antivirals

Daklataswir

Sofosbuwir

Symeprewir

Boceprewir

Telaprewir

Asunaprewir ABT-450

Ombitaswir Ledipaswir

Dasabuwir

BMS-791325

5 http://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV%20PGE%202014%20-%20FINAL.pdf

http://www.pteilchz.org.pl/data/standardy/hbv_2014.pdf

http://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.choroby-zakazne.pl/uploads/HCV PGE 2014 - FINAL.pdfhttp://www.pteilchz.org.pl/data/standardy/hbv_2014.pdfhttp://www.pteilchz.org.pl/data/standardy/hbv_2014.pdfhttp://www.pteilchz.org.pl/data/standardy/hbv_2014.pdf

Skuteczność (SVR) różnych opcji terapii trójlekowej (DAA + PegIFN + RBV) u zakażonych G1 HCV

1. Telaprevir EU SmPC; 2. Buti M, Gastroenterology 2014;146:744–53 3. Boceprevir SmPC; 4. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Poster 1122

5. Jensen DM, et al. AASLD 2013. Abstract 1088; 6. Hézode, et al. AASLD 2012: Abstract 755 ; 7. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87;

79

74

66

80

73 72

65 64

90

47

20

60

100

40

80

SV

R (

%)

0

295/

327

285/

363

274/

369 242/

366 9/19

419/

521

382/

521

378/

524

95/

147

94/

146

TVR/PR

(q8h)

TVR/PR

(bid)

BOC/PR SMV/PR FDV

120mg/PR

FDV

240mg/PR

DCV

20mg/PR

DCV

60mg/PR

SOF/PR

7

96 96 97

0

20

40

60

80

100

Wszyscy GT1a GT1b

96 95 98

0

20

40

60

80

100

Wszyscy GT1a GT1b

Nieleczeni (badanie Sapphire-I)

Nieskutecznie leczeni PegIFN+RBV (badanie Sapphire-II)

SV

R (

%)

455

473

307

322

148

151

286

297

166

173

119

123

ABT450/r + Ombitaswir + Dasabuwir + RBV

Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract 1

SVR podobny u nieleczonych i nieskutecznie leczonych PegIFN+RBV

•

SV

R (

%)

95,3 100,0 95,2

0

20

40

60

80

100

nawrót częściowaodpowiedź

całkowity brakodpowiedzi

n N

82 86

65 65

139 146

Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract 1 [oral presentation].

SVR wysoki niezależnie od charakteru braku odpowiedzi na PegIFN+RBV

Badanie Sapphire-II

ABT450/r + Ombitaswir + Dasabuwir + RBV

Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1402454 Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1316366.

100 100 99,5 100 97

100 96,9

100

0

20

40

60

80

100

SOF/LDV12 wks

SOF/LDV +RBV

12 wks

SOF/LDV24 wks

SOF/LDV +RBV

24 wks

179 179

32 33

178 178

33 33

181 182

31 32

179 179

36 36

n N

SV

R12 (

%)

nieleczeni (badanie ION-1)

bez marskości z marskością

95,4 100 98,9 98,9 86,4 81,8

100 100

0

20

40

60

80

100

SOF/LDV12 wks

SOF/LDV +RBV

12 wks

SOF/LDV24 wks

SOF/LDV +RBV

24 wks

83 87

19 22

89 89

18 22

86 87

22 22

88 89

22 22

n N

nieskutecznie leczeni PegIFN+RBV (badanie ION-2)

Sofosbuwir + Ledipaswir +/- RBV 12-24 tyg. u zakażonych genotypem 1 z marskością,

11

Wpływ Daklataswiru dodanego do PegIFN i RBV na redukcję wiremii w początkowych 12 tyg. terapii trójlekowej u zakażonych genotypem 2/3

(badanie COMMAND-2 GT2/3)

Dore GJ et al. AASLD. 2012, 762

tygodnie terapii

Zeuzem S, et al. Hepatology 2013; 58(Suppl 1):733A.

9385

0

20

40

60

80

100

G2SOF + RBV

12 tyg.

G3SOF + RBV

24 tyg.

Sofosbuwir + RBV w zakażeniu genotypem 2 i 3 HCV (badanie Valence)

pierwsza zarejestrowana terapia bezinterferonowa

0

20

40

60

80

100

Tydz. 12 koniec terapii

Tydz. 2 SVR12b

SV

R %

DCV + ASV +

BMS-791325 (75 mg)

DCV + ASV +

BMS-791325 (150 mg)

100 100 100 100 100 100

11/11 10/10 11/11 10/10 11/11 10/10

Hassanein T et al. EASL 2014

Daklataswir + Asunaprewir + BMS-791325 u zakażonych genotypem 4

McHutchison J et al. NEJM 2009; 361: 580-93 Andriulli A et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;28:397-404 El Raziky M et al. Hepat Month 2013; 13: e10069 Seto WK et al. J Viral Hepatol 2013; 20: 470-7 Mauss S et al. Z Gastroenterol 2012; 50: 441-4. Hassanein T, et al. AASLD 2012; Boston. #230.

40

87

77

57 58

91

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

G1 G2 G3 G4 G5 G6

SVR

[%

] 75 82

>95 93

PegIFN + RBV PegIFN + RBV + DAA 1 gen. PegIFN + RBV + DAA 2 gen. bez IFN

>95 ~100

90 ~100

Lawitz E, et al. APASL 2013 LB-02 Lawitz E, et al. N Eng J Med 2013: 368:1878–87 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:1867-1877 Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085 Jaroszewicz J et al. Liver Int. 2014; 34(1):6-11. Flisiak R et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2013; 18(4):461-75 Hezode C et al. EASL 2014

85

~100

Perspektywa skuteczności terapii zakażeń różnymi genotypami HCV

niska wysoka

2 5 6 3 4 1b 1a

F0 F1 F2 F3 F4 przeszczep

RVR nonRVR

łatwi trudni

Uprzednia odp. na leczenie

Włóknienie

Wiremia HCV

Wczesna odpowiedź

Genotyp HCV

Genotyp IL28B

Współzakażenie

nawrót częśc. odp. całk. brak odp.

CC CT TT

anty-HIV(-) anty-HIV(+)

1b 1a 2 4 5 6 3

F0 F1 F2 F3 F4 przeszczep

łatwi trudni

16

nawrót brak odp. na PR brak odp. na DAA+PR

CC CT TT

niska wysoka

RVR nonRVR

HIV(-) HIV(+)

Uprzednia odp. na leczenie

Włóknienie

Wiremia HCV

Wczesna odpowiedź

Genotyp HCV

Genotyp IL28B

Współzakażenie

• Przerwane leczenie z powodu AE - 1.0% u leczonych 3D + RBV

• SAE wystąpiły u 2% leczonych 3D + RBV i 1% placebo • częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich AE była podobna w 3D + RBV vs. placebo (p>0.05)

Zdarzenie , n (%)

3D + RBV

(N=297)

Placebo

(N=97)

D (%)

P

ból głowy 108 (36.4) 34 (35.1) 1.3 NS

nudności 60 (20.2) 17 (17.5) 2.7 NS

osłabienie 47 (15.8) 11 (11.3) 4.5 NS

bezsenność 42 (14.1) 7 (7.2) 6.9 NS

świąd 41 (13.8) 5 (5.2) 8.6

Rejestracja ≠ Refundacja

2011

BOC / TVR

Rejestracja Refundacja

2012 2011

Maj Wrzesień

Austria

Finland

Dania

Szwajcaria

Norwegia

Szkocja

Hiszpania

UK

Holandia

Luxemburg

Izrael

Grecja

Belgia

Irlandia Włochy

Turcja

Francja

Szwecja

Niemcy

>20 miesięcy

Grudzień Styczeń Maj

Węgry

Polska

2013

Grudzień Styczeń

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Symeprewir

Sofosbuwir

Daclataswir

ABT450/r+OMB+DAS

Ledipaswir

Asunaprewir

BMS325

BOC & TVR

Perspektywa dostępności nowych leków anty-HCV

badania3 fazy FDA i EMA dostęp UE dostęp Polska

Podsumowanie

20

• Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA) 2 generacji stosowane w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną nie poprawiają skuteczność w zakażeniach różnymi genotypami HCV (>80%), przy mniej wyrażonych działaniach niepożądanych.

• Terapia złożona z 2-3 DAA bez interferonu, gwarantuje skuteczność >95% niezależnie od zaawansowania choroby, genotypu wirusa, cech człowieka, czy też historii wcześniejszego leczenia.

• Kluczowym problemem pozostanie możliwość refundacji innowacyjnych terapii.