Perméabilité intestinale

Martine Cotinat

Gastroentérologue diplômée

de nutrition et micronutrition

Version du jour : 17/10/2009

Tentative

! Entre

! Ce que je pense,

! Ce que je veux dire

! Ce que je crois dire,

! Ce que je dis,

! Ce que vous avez envie d’entendre

! Ce que vous croyez entendre

! Ce que vous entendez

Bernard Werber

!Ce que vous avez envie de comprendre

!Ce que vous croyez comprendre

!Ce que vous comprenez

! Il y a 10 possibilités qu’on ait desdifficultés à communiquer

!Mais essayons quand même….

Perméabilité intestinale au carrefourdes maladies digestives,

cardiovasculaires, dermatologiques,

rhumatologiques…

Martine Cotinat

Gastroentérologue diplômée

de nutrition et micronutrition

Plan! Introduction :la goutte qui fait déborder le vase! Rapports intimes intestin flore immunité…cerveau, autres

organes

! Diagnostic difficile : tableau trompeur qui fait passer pour unfarfelu

! HPI : au carrefour des maladies

! Les responsables

! HPI associée à dysbiose, dysimmunité, inflammation, stressoxydatif, stress psychologique

! Conséquences! Traitement

! Motivation et responsabilisation

! 3 axes nutritionnel/compléments/psy! Conclusion :un acronyme pour résumer

Définition

!Définition : augmentation perméabilitéintestinale : API

!Perméabilité physiologique barrièreintestinale non étanche à 100% : protéines

détectées en post prandiale :

!Translocation existant chez patient sain

sans conséquence si systèmeimmunitaire normal

!« Un équilibre qui se déséquilibre »

!« la goutte qui

fait déborder le vase ! »

Perméabilité augmentée parouverture des jonctions serrées

Protéines ZO de la zonula

occludens

Occludine, Claudines ( >20)

Protéine CAM (Cellular Adhésion

Molécule) : cadhérines, Ig

academic.brooklyn.cuny.edu/biology/bio4fv/pag...

Bande continue

ceinturant la

partie haute de la

face latérale de la

cellule, près du

pôle apical.

Jonction à

espace cellulaire

étroit

Radeau lipidique :

microdomaine de

la mb enrichi en

Chol, glycolipides

et glycoprotéines

et sphingolipides

Jonction serrée/ZO

Occludine et claudine à 4 domaines extracelluaires court

Cadhérines CAM à long domaine extracellulaire

Protéines périphériques cytosoliques : lien entre molécules d’adhérence et

cytosquelette ( livre Pr Cau)

ConséquencesTranslocation

bactéries et

protéines

alimentaires

Inflammation

Réaction de l’

immunité

hyperalgésie

Arrivée au

foie des

allergènes

Allergies

Maladies

Auto-immunes

Atteinte

hépatique

: www.bioscience.org/2009

Fuites d’eau,

de minéraux,

….

Carences en

fer, zn….

Passage

de protéines alimentaires

!Maladies auto-immunes : thyroïde,peau, articulations..

!Ex : MCA, diabète type 1

!L’altération de la barrière intestinale estnécessaire (malgré prédispositiongénétique)

Ann N Y Acad Sc 2009, Visser J….

Passage de bactéries et toxines

! = translocation bactérienne (TB)! Ex : translocation bactérienne et cirrhose .

Arnaud Pauwels; Hepato Gastro 2008

API Pullulation

bactérienne

Déficit

immunité

TB

Inflammation locale

et systémique : cytokines

complications

cirrhose

Stress

oxydatif

Inflammation

!Libération de cytokines!Cytokines ou bactéries pathogènes :

activation du facteur NFKB (inactivé parliaison avec IKB qui le retient dans lecytoplasme) puis translocation dans lenoyau et activation des gènes descytokines inflammatoires

!Libération RL

NFKB

NFKB/IKBNFKB

IKB

Cytokines, bactéries, RL

NFKB

Synthèse cytokinesinflammatoires

Inflammation

!Ex : AINS

!Secondaire au passage du contenuluminal

!Détectable bien après API et pouvantpersister jusqu’à 16 mois après l’arrêtdu traitement

!Le métronidazole réduirait cetteinflammation : rôle de la flore

Hyperalgésie viscérale

!W rats stressés SNFGE : 2007; HEutamère et coll.

!API suite à stress aigu associé àhypersensibilité viscérale (rectale à ladistension colorectale)

! Intervention de l’augmentation activitéprotéasique dépendante de CRF ( sérineprotéase fécale)

Hyperalgésie viscérale

!W SNFGE : Ait Belgnaoui :

!Suppression par un probiotique ( L.

Farciminis) de l’hyperalgésie induitechez la souris par un surnageant fécalde Syndrome intestin irritable

Dans quelles pathologies ?

!Multiples

API et pathologies

Perméabilité

intestinale

Sport intensif

Jeûne

Alimentation

parentéraleDéficit en IgA

Nouveaux nés

Sprue tropicale

SIDA

Colite pseudo

membraneuse

Prolifération

bactérienne

du grêle

Dysbiose

intestinale

prématurés

Maladie

coeliaque

Dermatite

herpétiforme

eczéma

psoriasisLeucémie

myéloïde

aigue

Autisme

mucoviscidose

cirrhose

chimioBrûlures

étendues

colopathie

Dénutrition

AINS

stress

MICI

Allergie aux

protéines de lait

PARDiabète 1

API et coeur

! Hypoperfusion intestinale :

passage bactéries puis libération de cytokinesinflammatoires

! The emerging rôle of the gut in chronic heartfealure

Curr opin Clin Nutr Metab Care 2008

! Altered intestinal function in patients wichchronic heart fealure

J Am Coll Cardiol 2007

! The gut and intestinal bacteria in chronicheart fealure

Curr Drug metabo 2009

API au carrefour des maladies

Jonction serrée :

Amas de protéines responsables de

l’occlusion ( ZO, occludines, JAM)

Interface >300 m2 avec l’extérieur :

Une seule couche d’entérocytes

300 millions d’entérocytes en 4j

Rappel : L’intestin

>300 m2 =terrain tennissurface séreuse 0.4 m2

Replis muqueuse

Villosités intestinales

Microvillosités del’entérocyte

Entérocytes

Cellules caliciformes(mucus)

Cellules endocrines (CCKSécrétine... )

Cellules de Paneth (alphadéfensines, fréquence des

mitoses des c indifférenciées)

Cellules lymphoïdes

Absorption

Bêta défensines

Synthèse des IgAs

Toll Like Receptors

Récepteurs auxcytokines

Cytokines pro inflammatoires(IL6, IL7, IL8, TNF_ ) ?

Sécrétion de Zonuline

Modulation expressiondes gènes si floreprésente

Carburant des entérocytes L Glutamine :stimule leur croissance, production IgAset HSP protectrice.

Intestin

L’intestin et son environnement :l’écosystème intestinal

Muqueuse

intestinale

ImmunitéFlore

Flore de passage

Floredominante

Flore sousdominante

100 000 milliards de bactéries (1014 )

soit 10 à 20 fois le nombre de cellules

de l’organisme

La flore

L’immunité

!Pas de flore : pas d’immunité

Dialogue dans l’échosystème

! La flore : à l’origine du SII

! Les IgAs contrôlent la prolifération desbactéries de la flore

! Dialogue aussi entre muqueuse et SII :

! Ex : récepteurs cytokines sur les entérocytes

! Dialogue entre la muqueuse et la flore

! Mucus des cellules caliciformes modulé parbactéries

L’intestin et son environnement :l’axe cerveau- intestin

Intestin

ImmunitéFlore

Cerveau

L’intestin et son environnement :l’axe cerveau- intestin

Intestin

Cerveau

CRF

CRF-R1

CRF-R2

Désorganisation

jonction avec API

STRESSCRF :

corticotropin releasing factor

L’intestin et son environnement :l’axe cerveau- intestin

Maladie intestinale inflammatoire

Cerveau

STRESS,

trouble HUMEUR

Cytokines

inflammatoires

L’intestin et les autres

!Les articulations

!La peau

!Le foie

!Le cœur

Flore

ImmunitéMuqueuse

intestinale

Radiothérapiechimiothérapie

Excès SucresProtéines

Infections fréquentes

SuppressionAcidité

gastrique

Ischémie du sportif

Médicaments

Stress psy

Antibiotiques

infections

glycation

obésité

Gliadine

Alcool

Les agresseurs

Alcool

Dénutrition, jeune

CytokinesInflamm.

RL

StressZonuline

! zonuline

Toxinecholérique

Ouverture

des jonctions

Entérobactéries(1)

Synthèsezonuline parentérocytes

Gliadine(2) dans modèle animal

Imitation de lazonuline

(1) El Asmar et al, Gastroenterology, 2002,123(5): 1607-15

(2) Clemente et al, Gut, 2003,52(2): 218-223

Maladies

inflammatoires

et auto

immunes

Zonuline

! La perméabilitéintestinale corréléeau taux sanguin de

zonuline dans la

MCA

! Dig Dis Sc 2009,

Duerksen DR…..

! Zonuline augmentéedans diabète de type1

! Curr Opin

Gastroenterol 2008

Vaarala O

Stress

! API

! Rôle néfaste sur la flore

! Lactobacilles les plus affectés

! Baisse immunitaire bien connue

! Augmentation CRF favorisant l’hyperalgésieviscérale

! Inflammation : augmentation IL1, IL6

! Dégranulation des mastocytes

! Stress oxydatif

stress

Noradrénaline se fixesur récepteurs alpha:Dégranulation desmastocytes

activation

IFNg

Altération desjonctions serrées

AB_

diminutionexpression ARMmcodant pouroccludine de plusde 50%

Animal déficienten IFNg _

Animal sansflore

Lactobacillus farciminis prévientl’hypersensibilité et l’API

!Suite à stress

!Gut 2006 Ait-Belgnaoui A and coll

Probiotiques

!Probiotics prevent bacterial

translocation and improve intestinal

barrier function in rats following chronic

psychological stress

!Gut 2006 Zarcie M and coll

!L. helveticus and L rhamnosus

Les probiotiques c’est systématique mais pas les

antibiotiques !

obésité

! API

L’augmentation de la leptine agit sur lesjonctions en délocalisant ZO

! Inflammation tissu adipeux

! Piège vit E et caroténoïdes dans la graisse

! Flore différente (plus de Firmicutes que debactéroides)

AINS

!Augmentation perméabilité intestinale

!Augmentation tx sanguins LPS

!Augmentation précoce /6h/ expressionhépatique de plusieurs gènesinflammatoires : Toxico pathol 2006

Aspirine à faible dose! Augmente la perméabilité

! Affecte l’état de la muqueuse dans 50%(vidéocapsule)

! Augmente la protéine calprotectine dans lesselles

Clin Gastroenrol Hepatol 2009

Aspirine : inhibiteur protéasome

Flore

ImmunitéMuqueuse

intestinale

Oméga 3

Vitamine D.. Zinc, magnésium

Alimentation Équilibrée adaptée

Vit A,D, B6,

Zn

Acidité gastrique

glutamine

Zen

Poids normal

saliveEGF

Antioxydants

Les protecteurs

!Déséquilibre entre facteurs agressifs etprotecteurs

Diagnostic

!Pas simple

!Suspicion clinique

!Test lactulose /mannitol : pas enpratique courante

!Dg indirect : Test intolérancesalimentaires aux IGG

!Dg dysbiose ; examen des selles,indicanurie…

Le traitement : ses objectifs

!Objectifs du traitement :

!Corriger la perméabilité! Correction dysbiose

! Rétablir la muqueuse intestinale

! Correction inflammation et immunité

! Correction stress oxydatif

! Correction stress psychologique

Rétablir la flore

intestinale

équilibre immunité TH1 et TH2 etéquilibre des cytokines,

-désinfection

-probiotiques

-prébiotiques

- symbiotiques

-alimentation

-Gestion du stress

Rétablir la muqueuse

intestinale

-Traitement de la flore

-zinc,

-vitamine A, B9,

-oméga 3

-Aloé vera

-Chlorophylle

-Essence de cannelle

Rétablir l’immunité

!La flore : à l’origine du SII!Pas de tolérance chez souris axénique!Les IgAs contrôlent la prolifération des

bactéries de la flore

Flore

Vitamine D

Zinc

Lutte contre stress

Rétablir l’inflammation

3 voies :

- - dégranulation des mastocytes

- - Activation des globules blancsavec productions de RL

- - Prostaglandines etleucotriènes

Magnésium

Antioxydants :

Vitamine E (

inhibition COX et

LOX,

antiphospholipase)

Oméga 3

curcumine

Rétablir Le stress oxydatif

Respiration mitochondriale

Phagocytose

Réponse immunitaire

Métabolisme AG

Régurlation des gènes

Obésité, excès de LDL, Fer, Cu

Tabac, alcool, pollution

Inflammation et infection chr.

Xénobiotiques

Stress……

Rétablir Le stress oxydatif

! Antioxydants

( éviter vit C si tropde fer)

! Piégeurs de RL+++: flavonoïdes( puissants anti

LOX) (thé aucitron, tanakan),

curcumine

! Lutte excès de fer( thé, zinc)

Rétablir le stress

!Le démolisseur des jonctions serrées n°1

-Mg

-Taurine

-B6

-Lithium

-Phytothérapie

-Tanakan

-Alimentation

-yoga, Qi Gong….

Traitement préparatoire

!Mastication

!Éviction des agresseurs!Réadapter l’alimentation!Traitement de la dysbiose

!Magnésium! Détoxication hépatique

Traitement préparatoire

!Mastication (pendant repas :facteurs decroissance: EGF indispensable à laconstitution des cellules et notammentdes entérocytes)

Traitement préparatoire

Éviction si possible des agresseurs :! aliments ( laitages, gluten)

!excès alcool,!excès de fer,!café!médicaments (AINS, Aspirine,

Antibiotiques),

!cuisson intense,

!stress

Diapo de Hervé Castel

Alimentation : augmenter :

!Légumes et fruits, dans la mesure dupossible

!Céréales sans gluten à élargir

!Légumineuses et oléagineux à découvrir

!L’augmentation doit compenserlargement la réduction +++

Alimentation :Équilibrer les AG

!Apport d’oméga 3

!Apport oméga 6 végétaux et du GLA

!Diminution des AG saturés et trans.

Traitement préparatoire

Traitement de la dysbiose:

!origan,

!pépins de pamplemousse,! hydrothérapie, préparation coloscopie)! probiotique

Magnésium

! Presque 100% de la population carencée

! Inhibiteur calcique naturel pour le cœur, lemuscle, les mastocytes et donc antiallergique

: antihistaminique naturel

! Modulateur activité des GB leucocytaires etnon : effet anti-inflammatoire

! Trop de phosphore dans laitages : bloque

absorption Mg

! Mg chélaté ou glycérophosphate

Carence en magnésium

!Expression R CD14 augmentée danscellules intestinales ( correspondant

aux LPS) : augmentation perméabilitéayant laissé passer des motifsantigéniques

!Augmentation PGE2 : inflammation

systémique

Moll Cell Biochem 2005

Traitement 2ème étape

!Probiotiques systématiques!Antioxydants

!Magnésium!Vitamine D 3

!Zinc

Vitamine D

!Novel role of the vitamin D receptor inmaintening the integrity of the intestinalmucosal barrier

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2008

!La carence en Vit D peut altérerl’intégrité des jonctions complexes

!Min :75 nmol/l ou 30 ng/ml

Zinc

! 80% population en déficit , encore plus après60 ans

! Augmentation expression génique protéinesde la ZO+++

! Nécessaire à P53! Freine absorption fer

! AQR 15 mg/j : traitement recharge lent : 30mg/j

! Citrate de zinc

Traitement 3ème étape

! L Glutamine

! Oméga 3 et antioxydants! Magnésium! probiotique

! Aloès Véra! Chlorophylle : cicatrisant

Aliment des entérocytes 1g dose physiominimale en dehors des repas avec un

peu d’eau tiède

Jusqu’à 10 g

! (Chez rats sans glutamine : disparition

villosités)

Glutamine

Omega 3

!N-3 polyunsatured fatty acids prevent

disruption of epithelial barrier function

induces by proinflammatory cytokines

Li Q Zhang…

Mol Immunol 2008 ( resumé)

les clés de la réussite

!Motivation

!Responsabilité sans affolement

!Explication

! Idées de recettes

!Ecrits, livres

Comment en finir avec les problèmes

d’estomac et d’intestin par l’alimentation !

Conclusion

!Pour résumer : Un acronyme : API!A comme Avec : inflammation,

stress ox…..!P comme partout : au carrefour de

nombreuses pathologies

- comme précoce! I comme individuelle : notion du terrain

et d’une médecine globaleincontournable pour résultats

Exemple d’une pathologie :l’intestin irritable

!Stress

!Micro inflammation

!Hypersensibilité viscérale

!API

!Dysbiose

Ex : MCA

!Allergie gluten

!Prédisposition génétique

!API

! inflammation

!Stress oxydatif

!Augmentation INOS

conclusion

!L’alimentation : rôle souvent magique !

!Complémentation : aide incontournable

Conclusion

!Ses causes sont multiples mais le

stress y joue un rôle considérable enintervenant sur la flore et constitue la

principale résistance au traitement.

!Yoga……QI Gong……

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Ying Yang

! Tout est en même temps yin et yang! Dans le bien, il y a du mal et dans le mal il y a

du bien. Dans le masculin il y a du féminin,dans le féminin il y a du masculin. Dans le fortil y a de la faiblesse, dans la faiblesse il y ade la force. Parce que les chinois ont compriscela depuis plus de 3000 ans, on peut lesconsidérer comme les précurseurs de larelativité. Le noir et le blanc se complètent etse mélangent pour le meilleur ou pour le pire.

! Bernard Werber

Merci de votre attention !