Perinatális Biobank és biomarkerkutatások terhességi kórképekben

Than Nándor GáborReprodukció Rendszerbiológiája Kutatócsoport

MTA TTK Enzimológiai Intézet

A MAGYAR TUDOMÁNY ÜNNEPE – HATÁRTALAN TUDOMÁNYBiomarker kutatások és biobank

a személyre szabott orvoslás szolgálatában2018. november 6.

Előadás témái

1) Terhességi kórképek

2) Perinatális Biobank

3) Biomarker kutatásaink

I. Terhességi kórképek

Jauniaux E. & Burton G.J., 2005, Placenta, 26, 114-123

Terhességek 50-70%-a megszakad

Kiviselt terhességek

(130 millió / év)

Ki nem viselt

terhességek

(kb. 300 millió / év !)

30%

70%

Kiviselt terhességek 20-25%-a kóros

Romero R et al.

75-80%

20-25%

Egészséges

terhességek

(~100 millió / év)

Terhességi

kórképek

(~30 millió / év)

Sorozatgyilkos kórképek (pl. praeeclampsia)

• Terhességek 5-8%-a érintett (10 millió eset évente)

• 76.000 anyai halál / 500.000 perinatális halál

• 7 milliárd USD kezelési költség USA-ban évente

von Dadelszen P et al. Hypertens. Pregnancy, 2003, 22, 143.

ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. 2002. Obstet Gynecol. 2002, 99, 159.

National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183, S1

Két vagy több beteg !!!

Görcsök

Agyvérzés

Veseelégtelenség

Májelégtelenség

Véralvadási zavarok

Éretlenség

Alacsony testsúly

Retardáció

Agyvérzés

Tüdő éretlenség

Légzési problémák

von Dadelszen P et al. Hypertens. Pregnancy, 2003, 22, 143.

ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. 2002. Obstet Gynecol. 2002, 99, 159.

National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183, S1

Súlyos következmények

von Dadelszen P et al. Hypertens. Pregnancy, 2003, 22, 143.

ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. 2002. Obstet Gynecol. 2002, 99, 159.

National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183, S1

Legfőbb problémák

• Nincs korai diagnózis

• Nincs oki terápia

Mi állhat a háttérben ?

Metabolikus szindróma

Fiatal vagy

idős anya

Érintett családtag

Infekciók

“Veszélyes apák”

Thrombofiliák

Genetikai

betegségek

Magas BMI

Autoimmun

betegségek

Anya-magzat

immunológiai

inkompatibilitás

Nulliparitás

Új partner,

limitált apai

antigén

érintkezés Asszisztált reprodukció

Allo-antigének

Hypertónia

1) Összetett etiológia

Praeeclampsia

2) Koraterhességi kezdet

Pre-klinikai fázis Klinikai fázis (Diagnózis)Kialakulás

3) Összetett kórfolyamatok

Vetélés

Koraszülés Magzati elhalás

4) Méhlepény betegségei

Vetélés

Koraszülés Magzati elhalás

Méhlepény

Kutatási megközelítések

1) Vizsgálatok koraterhességben

Pre-klinikai fázis Klinikai fázis (Diagnózis)Kialakulás

2) Placenta vizsgálata: az intrauterin élet naplója

Redline RW, Placenta, 2008, 22, S86

Anya, magzat

és placenta

együttes vizsgálata

Terhességi kórképek többszintű vizsgálatai

3) Rendszerbiológiai megközelítés

Személyre szabott orvoslás

Korai non-invazív diagnosztika

Személyre szabott terápia

és prevenció

II. Perinatális Biobank

University

of Toronto

Reproduktív rendszerbiológiai kutatócsoportok

NIH

PRB

Institute of

Systems Biology

Yale

UniversityStanford

University

Prof. Dr. Závodszky PéterProf. Dr. Buday László

Prof. Dr. Roberto Romero

Multidiszciplináris munkacsoport felállítása

„Omics” metodikák

Immunológia

SzülészetPerinatológiai kutatások

Patológia

Molekuláris és sejtbiológia

Rendszer biológia

Hazai klinikai kollaborációk beindítása

Prof. Dr. Papp Zoltán

Nemzetközi kollaborációk beindítása

Kutatási infrastruktúra megteremtése

Perinatális BiobankAnyai vér- és méhlepény

minták tárolása

Placenta LaboratóriumUnikális O2 / CO2

kontroller rendszer

hypoxia-ischemia modellhez

BioinformatikaSzerver- és

laptophálózat

Központ

Klinikai gyűjtőhelyek

Cloud

computing

Adat

bank

Perinatális Biobankok

• Lassan növekvő számban

• USA

• Kanada

• UK

• Norvégia

• Svédország

• Finnország

• Dánia

• Hollandia

• Németország

• Írország

• Dél-Afrika

Perinatális Biobank• Pályázati támogatások:

• ÁNTSZ biobanki engedély

• Anyai vér- és méhlepény minták

• Tárolás:

- Szobahőn

- -80oC-on

- Folyékony N2-ben

• Jelenlegi hűtőkapacitás:

7.500 betegtől

200.000 minta

MTA Önrész

MTA Felkészülés

MTA Infrastruktúra

Perinatális Biobank

• Nemzetközi és ipari biobank standardok

• Folyamatos helység- és hűtő hőmérséklet monitorozás

• Mélyhűtők CO2 backuppal és hőmérséklet riasztóval

• Szünetmentes tápellátás

• Elektronizált, kódrendszeres mintanyilvántartó rendszer

III. Biomarker kutatásaink

III. Biomarker kutatásaink

• Praeeclampsia

• Vetélések

• Intrauterin magzati sorvadás

Praeeclampsia

Kiváltó okok

Görcsök

Agyvérzés

Veseelégtelenség

Májelégtelenség

Véralvadási zavarok

Éretlenség

Alacsony testsúly

Retardáció

Agyvérzés

Tüdő éretlenség

Légzési problémák

von Dadelszen P et al. Hypertens. Pregnancy, 2003, 22, 143.

ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. 2002. Obstet Gynecol. 2002, 99, 159.

National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2000, 183, S1

• Genetikai háttér

• Immunológiai betegség

• Metabolikus betegség

Trophoblast

inváziós zavar

/ trophoblast

működési zavar

Anti-angiogén és gyulladásos állapot

Placenta

transzkriptomika

Anyai vér

proteomika

Molekuláris hálózat analízis

Rendszerbiológiai workflow

Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018

712 7

Korai preeclampsia Késői preeclampsia

Biomarkerek proteomikai azonosítása anyai vérben

Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018

Betegséggel kapcsolt génmodulok azonosítása placentában

• 1409 differenciáltan expresszált gén

• 4 fő gén modul

Weighted gene co-expression

network analysis (microarray)

47 g

én

100 placenta minta

Unsupervised clustering (qRT-PCR)

• „piros” és „zöld” génmodulok validálása

Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018

“piros modul”: vérnyomás

“zöld modul”:

születési súly Első trimeszterbeli kórfolyamatok

Virtuális “liquid biopsy”

A génmodulok működése már koraterhességben változik

Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018

Co-expression matrix (microarray)Hub transzkripciós faktorok befolyásolják a génmodulok működésétD

iffe

ren

ciá

ltan

exp

resszált

gén

ek

Differenciáltan expresszált TF-k

Hub transzkripciós faktorok

“piros modul”: vérnyomás“zöld modul”: születési súly

Differenciáltan expresszált TF-k

DE

gé

nek

ZNF554

Downstream útvonalak

in vitro modellezése

Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018

ZNF554 újonnan leírt trophoblast inváziós útvonalat szabályoz

Egészséges terhes

Praeeclampsiás betegInváziós assay Migrációs assay

Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018

Than NG et al., Frontiers in Immunology, 2018

Preeclampsia patológiás útvonalainak azonosítása

Köszönetnyilvánítás

National Institutes of Health -

Wayne State University

Prof. Roberto Romero

Prof. Offer Erez

Dr. Adi L. Tarca

Dr. Yi Xu

Zymo Research Corporation

Dr. Larry Jia

MTA TTK

MTA TTK vezetősége

Prof. Závodszky Péter

Prof. Buday László

Munkacsoport tagjai

Semmelweis Egyetem

Prof. Matolcsy András

Prof. Kovalszky Ilona

ELTE

Prof. Juhász Gábor

Prof. Matkó János

Prof. Kacskovics Imre

Dr. Kékesi Katalin

Maternity Klinika

Prof. Papp Zoltán

Dr. Hupuczi Petronella

Debreceni Egyetem

Prof. Török Olga

Dr. Orosz László

Győri Petz Aladár Kórház

Dr. Nagy Sándor

Kiemelt támogatók:

Együttműködő partnerek:

Köszönöm a figyelmet!