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Perché alcune patologie sono a trasmissione dominante mentre altre sono a trasmissione recessiva?. Variazioni del DNA possono interessare una (o poche) bp oppure coinvolgere tratti più o meno estesi del genoma (variazioni su piccola o su larga scala) - PowerPoint PPT Presentation
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Perché alcune patologie
sono a trasmissione
dominante mentre altre
sono a trasmissione
recessiva?
Variazioni del DNA possono
interessare una (o poche) bp
oppure coinvolgere tratti più
o meno estesi del genoma
(variazioni su piccola o su
larga scala)
Le malattie mendeliane sono in
genere dovute a variazioni su
piccola scala
Variazioni di una o poche basi che si verificano in sequenze codificanti
SNS-Samesense (SS) o sinonime (S)
SNS-MisSense (MS) o non sinonime (NS)
SNS-non senso Inserzioni o delezioni di poche bp
(indel) Inversioni di poche bp (inv)
Principali meccanismi attraverso i quali una mutazione provoca una patologia
Perdita di funzione
Acquisizione di funzione Produzione di un peptide che, oltre a non svolgere la
normale funzione, interferisce con il funzionamento del peptide normale (prodotto dall’allele non mutato) (dominante negativo)
Produzione di un peptide con nuove caratteristiche e proprietà
Espressione del gene in un momento o in uno spazio errato (molto spesso porta a perdita di funzione)
I fenotipi patologici dovuti ad acquisizione di funzione
generalmente sono dominanti
la presenza del prodotto dell’allele normale non impedisce al prodotto dell’allele mutato di comportarsi in maniera anomala
Le malattie dovute ad ‘acquisizione di funzione’ sono in genere abbastanza omogenee dal punto di vista molecolare (‘tutti’ i malati presentano la stessa mutazione, es. nanismo acondroplasico, eccezione O.I.)
1.aumento del livello di espressione del gene che produce una proteina normale
mutazione quantitativa mutazione in regioni regolative o eventi di duplicazione genica
2.aumento della capacità di ciascuna molecola di svolgere la normale funzione mutazione qualitativa
3.acquisizione di una nuova funzione o proprietà mutazione qualitativa
Le malattie dovute a perdita di funzione
generalmente sono recessive
infatti la maggior parte dei prodotti genici non è sensibile a variazioni quantitative (es. enzimi)
i soggetti malati molto spesso sono
ETEROZIGOTI COMPOSTI
(hanno due alleli non funzionanti ma diversi da un punto di vista molecolare)
Questo è dovuto al fatto che esistono molti modi diversi attraverso i quali un
gene non è più in grado di svolgere la sua funzione
Per le malattie dominanti dovute a ‘perdita di funzione’
si parla di APLOINSUFFICIENZA
molto spesso interessano geni che codificano proteine che hanno una
funzione strutturale (es. collagene) o proteine che devono interagire con
altre proteine (sono importanti i rapporti stechiometrici)
I soggetti malati possono essere estremamente eterogenei per il tipo di mutazione di cui sono portatori
Malattie dominanti dovute a APLOINSUFFICIENZA (perdita
di funzione) spesso presentano forme più gravi dovute a
mutazioni del tipo SNS-MS
Un esempio classico è quello delle COLLAGENOPATIE
disordini a carico del collagene che è il principale componente di ossa, tendini,
cartilagini, pelle, vasi sanguigni ecc.
Esistono più di 20 tipi diversi di collagene codificati da più
di 35 geni
Tutti i collageni hanno la stessa struttura di base:
molecole formate da 3 catene polipeptidiche uguali o diverse (omotrimeri o
eterotrimeri)
La struttura delle singole catene è Gly-X-Y, dove X o Y spesso sono prolina, l’assemblaggio del trimero comincia dall’estremità C-terminale
Mutazioni ‘loss of function’ provocano forme meno gravi delle mutazioni ‘gain of function’
Eterozigoti COL+/COL-(loss of function) la quantità di trimero normale è pari al 50% ca. rispetto a quella prodotta da un omozigote wild type (aploinsufficienza)
Eterozigoti COL+/COL-(gain of function) la quantità di trimero normale è pari ad 1/8 (dominanza negativa)
Per la nomenclatura delle mutazioni si fa
riferimento alla sequenza del DNA codificante
(c.), o a quella del DNA genomico
(comprensivo quindi degli introni, g.) o a
quella della sequenza amminoacidica del
prodotto del gene (p.)
Per le sequenze di DNA il nt. no.1 è la A del codone ATG (codone di inizio), quello immediatamente a valle è il -1 (non esiste il nt. 0).Per le sequenze polipeptidiche l’aa. no. 1 è la Metionina di inizio
Singole sostituzioni nucleotidiche o SNS (Single Nucleotide Substitution): due lettere separate da un numero
prima lettera nt. presente nella sequenza di riferimentoil numero posizione seconda lettera nt. presente nell’allele variante
nomenclatura analoga anche quando la sequenza di riferimento è quella aa (aa. sostituito, posizione, aa. sostituente, spesso si fa uso del codice degli aminoacidi a una lettera);
Inserzioni o delezioni: ins o del preceduto da un numero (posizione) e seguito dalla sequenza inserita o deleta (analogamente se l’evento di inserzione/delezione causa un’inserzione/delezione a livello amminoacidico).
Per le mutazioni introniche si fa riferimento al nucleotide esonico più vicino, seguito dal segno + o dal segno – e un numero. Il segno indica se la mutazione (SNS o delezione o inserzione) è avvenuta a valle o a monte del nucleotide esonico di riferimento e il numero specifica di quanti nucleotidi ci si deve spostare nella direzione indicata
Mutazioni del gene responsabile della Fibrosi Cistica (nome ufficiale:
CFTR, Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator):
p.F508del delezione della Fenilalanina in posizione 508;
p.M470V la Metionina 470 è stata sostituita da Valina; (cDNA:
A1540G o 1540 AG)
p.G542X il codone 545 che codifica per la Glicina è diventato un
codone di stop;
c.1001+11 C/T 1001 è l’ultimo nt. di un esone, la mutazione è la sostituzione C/T dell’11° nt. dell’introne immediatamente a valle;
p.G85E la Glicina 85 è stata sostituita dall’acido Glutammico;
c.1717-1 G/A 1717 è il 1° nt. di un esone, la mutazione è a carico dell’ultimo nucleotide dell’introne immediatamente a monte;
c.2183 AA G le due A in posizione 2183 e 2184 sono diventate una G (si sono quindi verificate una delezione e una SNS);
c.1874insT inserzione di una T tra i nt. 1874 e 1875;
c.4382delA delezione della A in posizione 4382.