PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT DOSIS …

TESIS

PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM

ASETILSALISILAT DOSIS 100 mg DAN 300 mg

TERHADAP FUNGSI AGGREGASI TROMBOSIT,

KADAR D-DIMER DAN OUTCOME FUNGSIONAL

PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT

OLEH

HELDA J SIAHAAN

No. REG.CHS : 20543

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

DEPARTEMEN NEUROLOGIFAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/

RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

2015

PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT

DOSIS 100 mg DAN 300 mg TERHADAP FUNGSI

AGGREGASI TROMBOSIT, KADAR D-DIMER DAN

OUTCOME FUNGSIONAL PADA PENDERITA STROKE

ISKEMIK AKUT

TESIS

Untuk Memperoleh Gelar Dokter Spesialis Saraf Pada Program Pendidikan

Dokter Spesialis Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

HELDA J SIAHAAN

No. REG. CHS : 20543

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

DEPARTEMEN NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/

RSUP H ADAM MALIK MEDAN

2015

PERNYATAAN

PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT DOSIS

100 mg DAN 300 mg TERHADAP FUNGSI AGGREGASI TROMBOSIT,

KADAR D-DIMER DAN OUTCOME FUNGSIONAL PADA PENDERITA

STROKE ISKEMIK AKUT

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya

yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu

perguruan tinggi, dan sepanjang sepengetahuan saya juga tidak terdapat

karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang

lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebut

dalam daftar pustaka.

Medan, 23 Juli 2015

HELDA J SIAHAAN

LEMBAR PENGESAHAN

Judul Tesis : Perbedaan Efek Pemberian Asam Asetilsalisilat

Dosis100 mg Dan 300 mg Terhadap Fungsi

Aggregasi Trombosit, Kadar D-dimer Dan Outcome

Fungsional Pada Penderita Stroke Iskemik Akut

Nama : Helda J Siahaan

No. REG. CHS : 20543

Program Studi

: Neurologi

Menyetujui

Pembimbing I : Dr.Aldy S Rambe,Sp.S (K) ...........

Pembimbing II : dr.Irina Kemala Nasution, Sp.S, M.Ked(Neu) ...........

Mengetahui / Mengesahkan :

Ketua Departemen Neurologi FK USU/RSUP.HAM Medan dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K) NIP. 19530916 198203 1 003

Ketua Program Studi Departemen Neurologi

FK USU/RSUP.HAM Medan

dr. Yuneldi Anwar , Sp.S (K) NIP. 19530601 198103 1 004

Telah diuji pada

Tanggal : Kamis, 23 Juli 2015

PANITIA TESIS AKHIR :

1. Prof. DR. dr. Hasan Sjahrir,Sp.S(K) (Penguji)

2. dr. Darlan Djali Chan,Sp.S

3. dr. Yuneldi Anwar,Sp.S(K) (Penguji)

4. dr. Rusli Dhanu,Sp.S(K) (Penguji)

5. DR. dr. Kiking Ritarwan,MKT,Sp.S(K)

6. DR. dr. Aldy S Rambe, Sp.S(K)

7. dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S

8. dr. Khairul P. Surbakti,Sp.S

9. dr. Cut Aria Arina,Sp.S

10. dr. Kiki M. Iqbal,Sp.S

11. dr. Alfansuri Kadri,Sp.S

12. dr. Aida Fithrie, Sp.S

13. dr. Irina Kemala Nasution, Sp.S, M.Ked (Neu)

14. dr. Haflin Soraya Hutagalung, Sp.S

15. dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked (Neu),Sp.S

16. dr. Iskandar Nasution, SP.S, FINS

17. dr. RAD Pujiastuti, M.Ked (Neu), Sp.S

18. dr. Chairil Amin Batubara, M.Ked (Neu),Sp.S

UCAPAN TERIMAKASIH

Dengan memanjatkan puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha

Esa yang telah memberikan segala berkat, rahmat dan kasih-Nya

sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.

Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas

akhir untuk meraih gelar dokter Spesialis Penyakit Saraf di Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara/Rumah Sakit Umum Pusat H.

Adam Malik Medan.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan

penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan

kepada penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan

Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera

Utara.

2. Prof. DR. dr. H. Hasan Sjahrir, Sp.S (K), selaku Guru Besar Tetap

Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera

Utara/RSUP H.Adam Malik Medan disaat penulis melakukan penelitian

dan saat tesis ini selesai disusun banyak memberikan masukan-

masukan berharga kepada penulis sehingga tesis ini dapat

diselesaikan.

3. Dr. H. Rusli Dhanu, Sp.S (K), Ketua Departemen Neurologi Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara disaat penulis melakukan

penelitian dan sebagai Ketua Departemen Neurologi Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan

saat tesis ini selesai disusun yang banyak memberikan masukan-

masukan berharga kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.

4. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara saat ini yang telah

banyak memberikan masukan-masukan berharga hingga tesis ini

selesai ditulis

5. dr. Khairul P.Surbakti, Sp.S, Sekretaris Program Studi PPDS-I

Neurologi Fakultas Kedokteran USU yang telah banyak juga

memberikan dorongan dan masukan-masukan yang berharga dalam

penyelesaian tesis ini

6. DR.dr. Aldy S Rambe, SP.S (K) dan dr. Irina Kemala Nasution, Sp.S,

M.Ked(Neu) sebagai pembimbing saya di dalam penyelesaian tesis

akhir ini. Saya mengucapkan terimakasih atas segala dorongan,

bimbingan, serta koreksi mulai dari perencanaan hingga penyelesaian

tesis akhir ini.

7. Guru-guru penulis: : Alm. Prof. dr. H. Darulkutni Nasution, Sp.S (K); dr.

Darlan Djali Chan, Sp.S; DR.dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K); dr.

Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S; dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S; dr. Cut Aria

Arina, Sp.S; Alm. dr.S. Irwansyah, Sp.S; dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S;

dr.Alfansuri Kadri, Sp.S; dr.Aida Fithrie,Sp.S; dr. Irina Kemala

Nasution,Sp.S; dr.Haflin Soraya Hutagalung,Sp.S; dr. Fasihah Irfani

Fitri, Sp.S, M.Ked(Neu), dr. Iskandar Nasution Sp.S, FINS; dr. RAD

Pujiastuti, Sp.S, M.Ked (Neu); dr. Chairil Amin Batubara,

Sp.S,M.Ked(Neu) dan guru-guru lainnya yang tidak dapat penulis

sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan

selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi

8. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah

memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik

sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter

Spesialis Neurologi.

9. DR. Ir. Erna Mutiara, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah

banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan

penulis dalam pembuatan tesis ini.

10. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-

USU/RSUP. H. Adam Malik Medan, teristimewa kepada teman –teman

seangkatan (dr. Cut Diana Maya T, dan dr. Eva Rahmi Halim serta dr.

Minar Aritonang) yang banyak memberikan masukan berharga kepada

penulis melalui diskusi-diskusi kritis dalam berbagai pertemuan formal

maupun informal, serta selalu memberikan dorongan-dorongan yang

membangkitkan semangat kepada penulis menyelesaikan Program

Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi.

11. Para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana penulis pernah

bertugas selama menjalani Program Pendidikan Dokter Spesiais ini,

serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu,

yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program

Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi.

12. Ucapan terimakasih juga saya sampaikan kepada seluruh pasien yang

sudah berobat ke RSUP H Adam Malik Medan baik yang ada di

Poliklinik Rawat Jalan dan juga Rawat Inap, tanpa anda saya tidak

mungkin bisa berkembang.

13. Ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus penulis ucapkan

kepada kedua orang tua saya, St. J. Siahaan, BA dan R.C.L Sitorus,

BA dan ayah dan ibu mertua saya, M.Sagala dan T.Siahaan, SPD

yang telah membesarkan saya dengan penuh kasih sayang, dan

senantiasa memberi dukungan moril dan materi, bimbingan dan

nasehat serta doa yang tulus agar penulis tetap sabar dan tegar dalam

mengikuti pendidikan ini sampai selesai.

14. Teristimewa kepada suamiku tercinta dr.Irwan Pernandi Sagala, yang

selalu sabar dan penuh pengertian, mendampingi dengan penuh cinta

dan kasih sayang dalam suka dan duka, saya ucapkan terimakasih

yang setulus-tulusnya.

15. Teristimewa kepada buah hatiku tercinta Raphael Christopher Sagala

dan Michael William Alexander Sagala yang telah menjadi motivasi

dan dorongan dalam penyelesaian tesis ini dan mendampingi Mama

dengan penuh cinta dan kasih sayang dalam suka dan duka selama

Mama menjalani Program Pendidikan Dokter Spesiais Saraf dan

menyelesaikan tesis ini.

16. Kepada seluruh keluarga yang senantiasa membantu, memberi

dorongan, pengertian, kasih sayang dan doa dalam menyelesaikan

pendidikan ini, penulis haturkan terima kasih yang sebesar-besarnya.

17. Kepada semua rekan dan sahabat yang tidak mungkin saya sebutkan

satu persatu yang telah membantu saya sekecil apapun, saya

haturkan terima kasih yang sebesar-besarnya, semoga Tuhan

melimpahkan rahmat dan kasihnya kepada kita semua. Akhirnya

penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini bermanfaat

bagi kita semua.

Semoga Tuhan membalas semua jasa dan budi baik mereka yang

telah membantu penulis tanpa pamrih dalam mewujudkan cita-cita

penulis. Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan

ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Penulis

HELDA J

SIAHAAN

RIWAYAT HIDUP PENELITI

Data Pribadi

Nama lengkap : dr. Helda J Siahaan, M.Ked (Neu)

Tempat / tanggal lahir : Tebing Tinggi, 30 Juli 1980

Agama : Kristen Protestan

Pekerjaan : Dokter PNS di Puskesma Tarempa, Kab.

Kep. Anambas, Prov. Kepulauan Riau

Nama Ayah : J. Siahaan, BA

Nama Ibu : R.C.L Sitorus

Alamat : Jl. Sering No. 50 A, Medan

Telepon : 081370070987

Email : [email protected]

Riwayat Pendidikan

Tahun 1987 – 1992 : SD St. Yosef II Medan

Tahun 1992 – 1995 : SMP St. Maria Medan

Tahun 1995 – 1998 : SMA Negeri I Medan

Tahun 1998 – 2005 : Pendidikan Dokter umum di Fakultas

Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

Tahun 2011 – 2014 : Pendidikan Magister Kedokteran Klinik

Program Ilmu Spesialis Saraf

Tahun 2011-sekarang : Program Spesialis di bidang Ilmu Penyakit

Saraf Fakultas Kedokteran Universitas

Sumatera Utara

Riwayat Pekerjaan

Tahun 2006 – 2007 : PTT di RSUD Lukas Hilisimaetano, Kab.

Nias Selatan

Tahun 2007 – 2009 : Dokter Umum di RSU St. Elisabet

Medan,Sumatera Utara

Tahun 2009 – Sekarang : Dokter PNS di Puskesmas Tarempa, Kab.

Kep. Anambas, Prov. Kepulauan Riau

DAFTAR ISI

HALAMAN

LEMBAR PENGESAHAN UCAPAN TERIMA KASIH BIODATA

KATA PENGANTAR BIODATA DAFTAR ISI i DAFTAR SINGKATAN v DAFTAR TABEL vii DAFTAR GAMBAR ix DAFTAR LAMPIRAN x ABSTRAK xi ABSTRACT xii

BAB I PENDAHULUAN 1 I.1 Latar Belakang 1 I.2 Perumusan Masalah 7 I.3 Tujuan Penelitian 7 I.3.1 Tujuan Umum 7 I.3.2 Tujuan Khusus 7 I.4 Hipotesa Penelitian 9 I.5 Manfaat Penelitian 9 I.5.1 Manfaat Penelitian Untuk Ilmu Pengetahuan 9 I.5.2 Manfaat Penelitian Untuk Penelitian 10 I.5.3 Manfaat Penelitian Untuk Masyarakat 10 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 11 II.1 Stroke Iskemik

II.1.1 Definisi II.1.2 Epidemiologi II.1.3 Faktor Resiko II.1.4 Klasifikasi II.1.5 Patofisiologi Stroke Iskemik

11 11 11 12 14 16

II.2 Trombosit II.2.1 Definisi II.2.2 Fungsi Trombosit dan Aktivasi Trombosit II.2.3 Aggregasi Trombosit dan Teknik Pemeriksaan

Aggregasi Trombosit II.2.4 Peranan Trombosit Pada Kaskade Koagulasi

17 17 19 22 25

II.3 D-Dimer II.3.1 Definisi II.3.2 Patofisiologi fibrin D-dimer II.3.3Kondisi-Kondis iyang Mengakibatkan

Peningkatan Titer D-dimer

28 28 29 31

II.4 Aspirin II.4.1 Definisi II.4.2 Struktur Kimia dan Metabolisme II.4.3 Farmakokinetik dan Farmakodinamik II.4.4 Dosis, Indikasi dan Efek Samping II.4.5 Peranan ASA Dalam Penanganan Stroke

32 32 32 33 36 38

Iskemik II.4.6 Peranan ASA Terhadap Aggregasi Trombosit

dan Kadar D-Dimer

39

II.5 Kerangka Teori 44 II.6 Kerangka Konsep 45 BAB III METODE PENELITIAN 46 III.1 Tempat dan Waktu 46 III.2 Subjek Penelitian

III.2.1 Populasi Sasaran III.2.2 Populasi terjangkau III.2.3 Besar Sampel III.2.4 Kriteria Inklusi III.2.5 Kriteria Ekslusi

46 46 46 47 48 48

III.3 Batasan Operasional 48 III.4 Instrumen Penelitian 50 III.5 Rancangan Penelitian 52 III.6 Pelaksanaan Penelitian

III.6.1 Pengambilan Sampel III.6.2 Kerangka Operasional

53 53 54

III.7 Variabel Yang Diamati 54 III.8 Analisa Statistik 55 III.9 Jadwal Penelitian 57 III.10 Personalia Penelitian 57 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 58 IV.1 Hasil Penelitian

IV.1.1 Karakteristik demografik penderita stroke iskemik yang menjadi sampel penelitian di RSUP H.Adam Malik Medan

IV.1.2 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

IV.1.3 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7


IV.1.5 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

IV.1.6 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

IV.1 7 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20

IV.1.8 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

IIV.1.9 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah

58 58 65 66 67 68 69 70 71 72

pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

IV.1.10 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20

IV.1.11 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

IV.1.12 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

IV.1.13 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20

IV.1.14 Perubahan skor NIHSS setelah pemberian ASA 100 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20

IV.1.15 Perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20


IV.1.17 Mengetahui perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 300 mg pada hari pertama, ke 7 dan ke-20

72 73 74 75 75 76 77 77

IV.2 Pembahasan IV.2.1 Karakteristik demografik penderita stroke

iskemik yang menjadi sampel penelitian di RSUP H.Adam Malik Medan

IV.2.2 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama



IV.2.5 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

IV.2.6 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

IV.2 7 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300

78 79 80 81 82 83 85 87

mg pada hari ke-20 IV.2.8 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah

pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

IIV.2.9 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

IV.2.10 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20

IV.2.11 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

IV.2.12 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

IV.2.13 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20


IV.2.15 Perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20


IV.2.17 Mengetahui perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 300 mg pada hari pertama, ke 7 dan ke-20

IV.2.18 Keterbatasan Penelitian

88 90 92 92 93 94 94 95 95 96 96

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN V.1 Kesimpulan V.2 Saran

99 99 100

DAFTAR PUSTAKA

101

DAFTAR SINGKATAN

ADP : Adenosin Diphospate

AIDS : Accute Immunodefisiency Syndrome

ASA : Acetyl Salicylic Acid

ASPECT : Aspirin-Induced Platelet Effect

BBB : Blood Brain Barrier

CABG : Coronary Artery Bypass Grafting

CAD : Coronary Arterial Disease

CD : Cluster of Differentiation

CI : Confidence Interval

COX : Cyclooxigenase

CT : Computed Tomography

FDP : Fibrin degradation product

GP : Glikoprotein

IL : Interleukin

LACI : Lacunar Infarct

LTA : Light Transmission Aggregometry

MABP : Mean Arterial Blood Pressure

mRS : modified Ranklin Scales

NIHSS : National Institute of Health Stroke Scales

O2 : Oksigen

OAINS : Obat Antiinflamasi Non Steroid

OR : Odds Ratio

PAC-1 : Procaspase-1

PACI : Partial Anterior Circulation Infarct

PFA : Platelet Function Analyzer

PGE2 : Prostaglandin

PLC : Phospholipase C

POCI : Posterior Circulation Infarct

PRP : Platelet Rich Plasma

PS : Phosphatidilserin

SFMC : Soluble Fibrin Monomer Complexes

SPSS : Statistical Product and Science Service

SSP : Sistim Saraf Pusat

TACI : Total Anterior Circulation Infarct

TIA : Transient Ischemic Attack

TNF : Tumor Necrotizing Factor

TOAST : Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment

tPA : tissue Plasminogen Activator

TXA2 : Tromboksan A2

vWF : von Willebrand Factor

WHO : World Health Organization

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Zona Anatomi Trombosit

18

Tabel 2. Platelet activator dan peranannya terhadap trombosit 21

Tabel 3. Karakteristik Subjek Penelitian Tiap Kelompok ASA 60

Tabel 4. Karakteristik Subjek Penelitian Tiap Kelompok ASA 64

Tabel 5. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

65

Tabel 6. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

66

Tabel 7. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20

68

Tabel 8. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

69

Tabel 9. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

70

Tabel 10. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20

71

Tabel 11 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20

72


72


73

Tabel 14.

Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

74

Tabel 15.

Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

74

Tabel16. Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-

75

Tabel 17. Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20

76

Tabel 18. Perbedaan rerata skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari

76

Tabel 19. Perubahan rerata skor NIHSS setelah pemberian ASA 300 mg selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari

77

Tabel 20. Perbedaan reratavskor mRS setelah pemberian ASA 300 selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari Karakteristik Subjek Penelitian

77

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1.

Gambar 2

Jalur aktifasi trombosuit

Pembentukan Sumbat Platelet

22

24

Gambar 3. Kurva Bifasik Aggregasi Trombosit 28

Gambar 4.

Gambar 5,

D-dimer sebagai marker reaktif pada keseimbangan

homeostasis

Struktur Kimia dan Metabolisme Aspirin

31

33

Gambar 6.

Gambar 7.

Gambar 8.

Mekanisme Kerja Aspirin Pada Trombosit dan

Endotel Vaskular

Peranan Asam Asetisalisilat dalam Aktifasi

Trombosit

Efek antitromboti asam asetilsalisilat

35

40

43

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Lembar Penjelasan Kepada Penderita/Keluarga

Lampiran 2. Surat Persetujuan ikut dalam Penelitian

Lampiran 3. Lembar Pengumpul Data

Lampiran 4. National Institute of Health Stroke Scales

Lampiran 5. Modified Ranklin Scales

Lampiran 6. Persetujuan dari Komite Etik

ABSTRAK

Latar Belakang : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan efek pemberian asam asetilsalisilat dosis 100 mg dan 300 mg terhadap fungsi agregasi trombosit, kadar D-dimer dan outcome fungsional pada penderita stroke iskemik akut

Metode : Penelitian ini merupakan penelitian yang bersifat eksperimentil. Setiap pasien yang menderita stroke iskemik akan dilakukan tindakan CT sken kepala. Penderita stroke iskemik dan memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi akan dimasukkan sebagai sampel penelitian. Subjek penelitian akan diberikan asam asetilsalisilat (ASA) dosis 100 mg atau dosis 300 mg selama 20 hari. Setelah itu akan diambil data fungsi aggregasi trombosit, kadar D-dimer, skor NIHSS dan skor mRS sebanyak 3 kali(hari 1, hari ke-7 dan hari ke-20) setelah pemberian asam asetilsalisilat dosis 100 mg atau dosis 300 mg per hari

Hasil : Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada kadar aggregasi trombosit pada hari ke-1, ke-7 dan ke-20 setelah pemakaian ASA 100 mg dan ASA 300 mg dengan menggunakan agonis ADP konsentrasi ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM (p>0,05). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-1, ke-7 dan ke-20 tidak signifikan (p>0,05), namun pada skor mRS terdapat perubahan yang signifikan (p<0,05) Kesimpulan : Pemberian ASA 300 mg pada penderita stroke iskemik akut memberikan perubahan yang signifikan terhadap outcome fungsional (skor mRS) dibandingkan ASA 100 mg walaupun tidak menunjukkan perubahan pada kadar aggregasi trombosit dan kadar D-dimer pada kedua dosis ASA. Kata kunci : Asam Asetilsalisilat, ASA, aggregasi trombosit, d-dimer, outcome fungsional

ABSTRACT

Background : The aim of the study was to know the differentiation of the effect of asetilsalicilic acid 100 mg and 300 mg to platelet aggregation, D-dimer level and functional outcome among acute ischemic stroke patients.

Methodes : Thi study was an experimental study. Every patient suspected suffered from ischemic stroke will take a head CT scan to prove the disease. Every ischemic stroke patient that fulfil the inclusions and exclusions criteria will be included in this study. All the subject of this study will received ASA 100 mg or 300 mg randomly. The level of platelet aggregation, D-dimer level and functional outcom will be taken in three times (at 1st day, 7th day and 20th day after taking ASA)

Result: There is no significant differences in platelet aggregation on 1st day, 7th day and 20th day after taking ASA 100 mg and 300 mg by using agonist ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM and 10 µM (p>0,05). There is no significant differences in D-dimer level after taking ASA 100 mg and ASA 300 mg daily on 1st day, 7th day and 20th day (p>0,05). There is no significant differences in NIHSS and mRS score after taking ASA 100 mg for 20 days. There is a changes in NIHSS score mean after taking ASA 300 mg for 20 days, but not significant (p>0,05). There is a significant difference in mRS score after taking 300 mg ASA for 20 days.

Conclusion: Asethylsalicylic acid 300 mg for ischemic stroke patient will change the functional outcome (mRS score) significantly compared with those patients taking 100 mg ASA eventhough there are no changes in platele aggregation and D-dimer level between those 2 doses ASA.

Keywords : Asethylsalicilic acid, ASA, platelet aggregation, d-dimer, functional outcome

LAMPIRAN 1

LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK PENELITIAN

Selamat pagi Bapak/Ibu Yth,

Saya dr. Helda J Siahaan, saat ini sedang menjalani Program

Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di FK USU dan saat ini sedang

melakukan penelitian yang berjudul :

“PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT

DOSIS 100 mg DAN 300 mg TERHADAP FUNGSI AGGREGASI

TROMBOSIT, KADAR D-DIMER DAN OUTCOME FUNGSIONAL

PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT”

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melihat hubungan

kemampuan penggumpalan sel-keping darah (aggregasi trombosit) dan

kecenderungan penggumpalan darah (D-dimer) pada pemberian dua

dosis aspirin yang berbeda terhadap perbaikan fungsional pada penderita

stroke iskemik akut. Adapun manfaatnya bagi Bapak/Ibu adalah agar

dokter dapat melakukan pencegahan dan penanganan yang tepat

terhadap kondisi yang berhubungan dengan kemampuan penggumpalan

sel-keping darah dan kecenderungan penggumpalan darah akibat

pemberian aspirin dengan dosis 100 mg atau 300 mg terhadap stroke

iskemik. Bapak/Ibu akan diikutkan dalam penelitian ini. Untuk lebih

jelasnya, prosedur penelitian yang akan dilakukan adalah sebagai berikut :

Semua penderita stroke akut yang telah dikonfirmasi dengan CT-

scan kepala yang dirawat di ruang Rawat Inap Departemen Neurologi

RSUP. H. Adam Malik Medan, yang memenuhi kriteria yang telah

ditentukan, dilakukan pemeriksaan fungsi sistem sarafnya (pemeriksaan

neurologi). Kemudian setelah berpuasa minimal 10 jam akan diambil

darahnya sebanyak ± 2 sendok makan untuk memeriksa kadar

kemampuan penggumpalan sel-keping darah dan dan kecenderungan

penggumpalan darah pada hari 1, 7 dan 20 di laboratorium Patologi Klinik

RSUP.H. Adam Malik Medan. Pada lazimnya tindakan ini tidak akan

menimbulkan hal-hal yang berbahaya, dan efek samping yang mungkin

muncul adalah seperti nyeri atau bengkak pada tempat diambilnya darah,

hal ini dapat hilang dengan sendirinya dalam satu atau dua hari. Namun,

bila terjadi hal-hal yang tidak diinginkan selama penelitian berlangsung,

atau ada hal yang kurang jelas yang ingin ditanyakan, Bapak/Ibu dapat

menghubungi saya, dr. Helda J Siahaan (HP. 081370070987) untuk

mendapat pertolongan.

Apabila bapak/ibu setuju untuk ikut serta dalam penelitian ini, maka

sebagai ucapan terimakasih saya akan memberikan kenang-kenangan

berupa gantungan kunci. Dan bapak/ibu akan berhak untuk mengetahui

hasil pemeriksaan darah yang dilakukan terhadap bapak/ibu.

Terima kasih saya ucapkan kepada Bapak/Ibu yang telah ikut

berpartisipasi dalam penelitian ini, diharapkan bapak/ibu bersedia mengisi

lembar persetujuan turut serta terhadap bapak/ibu/keluarga bapak/ibu

dalam penelitian yang telah disiapkan.

Medan,................................2015

Peneliti,

(dr. Helda J Siahaan)

LAMPIRAN 2

PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP)

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama (No. HP) : Jenis Kelamin : Umur : Pekerjaan : Alamat : dengan ini menyatakan dengan sesungguhnya telah memberikan

PERSETUJUAN

untuk dilakukan pemeriksaan fisik, neurologik dan pemeriksaan kadar

kemampuan penggumpalan sel-sel keping darah dan kecenderungan

penggumpalan darah terhadap diri/suami/istri/ ayah/ ibu / -

_________saya:

Nama : Jenis Kelamin : Umur : Pekerjaan : yang tujuan, sifat, dan perlunya pemeriksaan tersebut di atas, serta risiko

yang dapat ditimbulkannya telah cukup dijelaskan oleh dokter dan telah

saya mengerti sepenuhnya. Demikian pernyataan persetujuan ini saya

buat dengan penuh kesadaran dan tanpa paksaan.

Medan , .......................................... 2015

Yang memberikan penjelasan, Yang membuat pernyataan

persetujuan

dr.Helda J Siahaan ......................................................

LAMPIRAN 3

LEMBAR PENGUMPULAN DATA PASIEN

Nama :

Alamat :

Umur :

Status : Menikah Belum Menikah

Jenis Kelamin : Pria Wanita

Pendidikan :

Pekerjaan : PNS IRT Pelajar Lain-lain :

Keadaan Umum :

Sens : TD : mmHG HR : x/menit

RR : x/menit S : x/menit

Onset hari ke :

Diagnosa fungsional :

Head CT-scan :

Laboratorium :

Hb : Eritrosit : Leukosit : Trombosit : Hematokrit : KGDp : KGD2jpp : KGD ad random :

Fungsi Agregasi Trombosit h1 : Fungsi Agregasi Trombosit h7 : Fungsi Agregasi Trombosit h20 : Skor NIHSS h1 : Skor NIIHSS h7 : Skor NIHSS h20

Kolesterol Total : LDL : HDL : Trigliserida : Ureum/Kreatinin : SGOT/SGPT : MPV :

: Skor mRS h1 : Skor mRS h7 : Skor mRS h20 : D-dimer h1 : D dimer h7 : D dimer h 20 :

Riwayat Penyakit : Merokok/Hipertensi/Diabetes Melitus/Hiperkolesterolemia/Stroke

pada keluarga/Peny.Jantung* (*coret yang tidak perlu)

LAMPIRAN 4 Nama Pasien :

National Institute of Health Stroke Scale

(NIHSS)

1.a. Derajat Kesadaran

0 = sadar penuh

1 = somnolen (tidak sadar, tetapi bangun dengan stimulasi minimal

2 = stupor (memerlukan stimulasi berulang untuk bangun)

3 = koma

1.b. Menjawab Pertanyaan (pasien menyebut bulan sekarang dan

umurnya)

0 = kedua jawaban benar

1 = satu jawaban benar / tidak bisa bicara karena ETT atau disartria

2 = kedua jawaban salah / afasia / stupor

1.c. Perintah : minta pasien membuka dan menutup mata dan mengepal /

membuka kepalan tangannya pada sisi sehat .

0 = kedua perintah benar

1 = satu perintah benar

2 = kedua perintah salah

2. Gerakan Mata Konyugat Horizontal

0 = normal

1 = gerakan abnormal hanya pada satu mata

2 = deviasi konyugat yang kuat atau paresis konyugat total pada

kedua mata

3. Lapangan Pandang Pada Tes Konfrontasi

0 = tidak ada gangguan (lapangan pandang baik)

1 = kwadranopia

2 = hemianopia total

3 = hemianopia bilateral (buta kortikal)

4. Paresis Wajah : minta pasien menunjukkan gigi atau mengangkat alis

dan menutup mata

0 = normal (gerakan simetris)

1 = paresis ringan (sudut nasolabial rata, asimetri saat senyum

2 = paresis parsial (total paralise dari wajah bagian bawah)

3 = paresis total (komplit paralise dari satu atau kedua sisi / tidak ada

gerakan wajah

pada bagian atas dan bawah)

5. Fungsi Motorik Lengan Kanan

0 = tidak ada simpangan (OS disuruh angkat dua lengannya selama

10 detik)

1 = lengan menyimpang kebawah selama 10 detik

2 = lengan terjatuh ke kasur atau badan atau tidak dapat diluruskan

secara penuh

3 = tidak dapat melawan gravitasi

4 = tidak ada gerakan

X = tidak dapat diperiksa (amputasi / sendi menyatu)

6. Fungsi Motorik Lengan Kiri (idem nomor 5)

7. Fungsi Motorik Tungkai Kanan

0 = tidak ada simpangan (OS disuruh angkat dua kakinya bergantian

selama 10 detik)

1 = kaki menyimpang kebawah selama 10 detik

2 = kaki terjatuh ke kasur atau badan atau tidak dapat diluruskan

secara penuh

3 = tidak dapat melawan gravitasi

4 = tidak ada gerakan

X = tidak dapat diperiksa (amputasi / sendi menyatu)

8. Fungsi Motorik Tungkai Kiri (idem nomor 7)

9. Ataxia Anggota Badan

0 = tidak ada ataxia

1 = ataxia pada satu ekstremitas

2 = ataxia pada dua atau lebih ekstremitas

3 = tidak dapat diperiksa

10. Sensorik (gunakan jarum untuk memeriksa lengan, tungkai, badan dan

wajah, bandingkan sisi demi sisi)

0 = normal

1 = defisit parsial yaitu merasa tapi berkurang

2 = defisit berat yaitu tidak merasa atau terdapat gangguan bilateral

11. Bahasa terbaik (minta pasien menjelaskan gambar atau nama)

0 = tidak ada afasia

1 = afasia ringan sedang

2 = afasia berat

3 = tidak dapat bicara (bisu) / global afasia / koma

12. Disartria (minta pasien mengucapkan beberapa kata)

0 = artikulasi normal

1 = disartria ringan sedang

2 = disartria berat (tidak dimengerti atau tidak mampu bicara)

3 = tidak dapat diperiksa (intubasi atau hambatan fisik lain)

13. Neglect / tidak ada atensi

0 = tidak ada

1 = parsial

2 = total

Skor Total : - Saat Masuk Rumah Sakit = .........................

Nilai NIHSS berkisar antara 0 – 42

1. Nilai < 4 = stroke ringan

2. Nilai antara 4-13 = stroke sedang

3. Nilai > 13 = stroke berat

Dikutip dari : Guideline Stroke 2011

LAMPIRAN 5 Nama Pasien :

MODIFIED RANKIN SCALE

DESKRIPSI NILAI

Tidak ada gejala 0

Tidak ada disabilitas yang signifikan meskipun ada gejala ; 1

mampu melakukan semua aktifitas yang biasa sehari-hari

Disabilitas ringan ; 2

tidak mampu melakukan beberapa jenis aktifitas baru

akan tetapi masih mampu mempertahankan urusan hal-hal

sehari-hari tanpa bantuan

Disabilitas sedang ; 3

memerlukan sedikit pertolongan akan tetapi bisa berjalan

tanpa bantuan

Disabilitas sedang-berat ; 4

tidak mampu berjalan tanpa bantuan dan tidak mampu

melayani kebutuhan diri sendiri tanpa dibantu

Disabilitas berat ; 5

bedridden, tidak mampu duduk sendiri,

inkontinensia, membutuhkan perawatan, bantuan, dan

perhatian perawat

Meninggal 6

Nilai modified Rankin Scale :

mRS 0-2 : outcome baik

mRS 3-6 : outcome buruk

BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Stroke merupakan suatu sindrom neurologi yang merupakan

ancaman terbesar menimbulkan kecacatan dalam kehidupan manusia. Di

Indonesia sendiri stroke tercatat sebagai angka kematian tertinggi 15,4 %

(Misbach J dkk, 2011).

Peningkatan morbiditas yang ditimbulkan oleh stroke merupakan

hal yang penting untuk diperhatikan sehingga bukan hanya pencegahan

terjadinya stroke saja yang menjadi tujuan pengobatan namun juga

mencegah terjadinya morbiditas lebih lanjut pun harus diperhatikan (Rist

PM dkk, 2012).

Trombosit adalah suatu komponen hemostasis yang penting dan

berperan dalam proses aterotrombosis berdasarkan kemampuannya

untuk melekat pada dinding pembuluh darah yang rusak dan

berakumulasi pada lokasi injuri. Meskipun adesi dan aktifasi trombosit

merupakan suatu proses fisiologis, namun bila tidak terkontrol maka bisa

menyebabkan pembentukan trombus intraluminal dan oklusi pembuluh

darah dan berakibat terjadinya iskemik baik transien maupun permanen

maupun nekrosis (Brass L, 2010).

Peranan trombosit pada hemostasis normal dan kelainan-kelainan

vaskular sudah diketahui dengan baik. Setiap aspek pada trombosit, baik

bentuknya, densitas yang tinggi, kandungan granul-granul yang

disekresikan oleh trombosit dan kemampuannya utnuk membentuk

trombin sudah ditentukan untuk membentuk suatu sumbat hemostatik

pada keadaan aliran darah yang cepat (Brass L, 2010).

Moghadam SF dkk (2007) menuliskan adanya peningkatan aktifitas

trombosit setelah kejadian stroke akut. Hal ini ditunjukkan dengan

meningkatnya marker PAC-1, CD62P dan CD23. Penelitian mereka juga

menemukan bahwa aggregasi trombosit pada penderita stroke iskemik

lebih tinggi bila dibandingkan penderita Transient Ischemic Attack (TIA).

Asam asetilsalisilat (acethylsalicilic acid/ASA) adalah salah satu

terapi yang efektif pada penanganan primer maupun sekunder terhadap

penatalaksanaan stroke iskemik (Aydinalp A dkk, 2010). Menurut

penelitian Antithrombotic Trialists’ Collaboration, tidak ada perbedaan

efektifitas pemberian ASA dengan dosis medium (160-325 mg/hari) dan

dosis rendah (75-150 mg/hari). Sedangkan dosis tinggi (500-1.500

mg/hari) efektif namun lebih bersifat gastrotoksik (Aydinalp A dkk, 2010).

Asam asetilsalisilat (ASA) adalah suatu obat yang memiliki efek

anti-inflamasi, anti-trombotik dan efek analgetik. Efek yang paling

menguntungkan dari ASA terutama adalah sebagai anti-platelet yang

menghambat pembentukan trombus platelet di arteri. Antiplatelet yang lain

memiliki efektifitas yang tidak sama baiknya dengan ASA (Mehmetoglu I

dkk, 2012).

Asam asetilsalisilat (ASA) juga memiliki efek antioksidan yang kuat.

Namun selain mekanisme antiplatelet dan antiinflamasi, mekanisme kerja

ASA yang lainnya belum banyak diketahui (Mehmetoglu I dkk, 2012).

Penelitian yang dilakukan Aydinalp A dkk (2010) yang juga

dilakukan pada 2 dosis ASA yang berbeda mendapatkan secara

keseluruhan prevalensi inhibisi platelet inkomplit terdapat pada 22%

sampel penelitian. Inhibisi platelet inkomplit ini lebih tinggi pada pasien

yang diterapi dengan ASA dosis 100 mg (30,4%) dibandingkan ASA dosis

300 mg. Penelitian ini juga mendapatkan bahwa jenis kelamin dan dosis

ASA berhubungan dengan inhibisi platelet inkomplit. Pada analisis

multivariat dari penelitian mereka juga didapatkan bahwa jenis kelamin

wanita (OR= 0,99; 95% IK 0,9913-0,9994; p=0,025) dan dosis ASA

(OR=3,38; 95% IK 1,4774-7,7469; p=0,003) merupakan faktor prediktif

independen terhadap inhibisi platelet inkomplit. Sehingga penelitian

mereka menyimpulkan bahwa pengobatan dengan menggunakan dosis

yang lebih tinggi dapat mengurangi aggregasi platelet inkomplit terutama

pada pasien wanita.

Penelitian Rist PM dkk (2012) menemukan bahwa setelah follow up

rata-rata selama 9,9 tahun, penderita yang mendapatkan ASA dengan

dosis 100 mg per hari dapat mengurangi resiko iskemik serebral namun

tidak memiliki outcome fungsional yang berbeda.

Wongkornrat W dkk (2011) melakukan suatu studi secara prospektif

pada 100 orang pasien yang menjalani Coronary Artery Bypass Grafting

(CABG). Dalam penelitiannya mereka meneliti perbandingan aggregasi

trombosit setelah pemberian ASA dosis rendah (<100 mg) dan dosis tinggi

(>100 mg) per hari. Pemeriksaan dilakukan sebanyak 3 kali (post operatif,

hari ke 2 dan hari ke-8). Penelitian ini menunjukkan tidak terdapat

perbedaan yang signifikan akibat pemberian ASA dengan 2 dosis tersebut

terhadap aggregasi trombosit (post CABG hari ke-2 p=0,161; hari ke-8

p=0,0098). Penelitian ini menyimpulkan pemberian ASA dosis rendah

sebaiknya diberikan pada pasien post CABG karena intensitas aggregasi

platelet antara kedua kelompok ini tidak berbeda dan memberikan efek

profilaksis yang sama efektifnya dengan ASA dosis tinggi.

Suatu penelitian metaanalisis terhadap terapi antiplatelet

menunjukkan adanya penurunan efektifitas kerja ASA yang cukup

progresif terutama setelah 2 tahun pengobatan (Antiplatelet Trialists’

Collaboration, 2002).

Pulcinelli FM dkk (2004) membandingkan efek pemberian ASA

selama 2 bulan yang ternyata secara signifikan menghambat aggregasi

trombosit, dan efek inhibisi ini akan menurun secara progresif. Pada follow

up setelah 24 bulan, collagen induced platelet aggregation secara

signifikan lebih tinggi daripada yang di follow up selama 2 bulan (p<0,05).

Perbedaan ini lebih jelas terlihat setelah pemerikaan collagen induced lag

phase (p<0,01). Studi ini menyimpulkan bahwa pengobatan ASA dengan

jangka panjang berhubungan dengan penurunan sensitifitas trombosit

terhadap obat ini.

Penelitian yang dilakukan oleh Arazi dkk (2012) dimana mereka

membandingkan efek antiplatelet pada pasien post CABG yang

mendapatkan ASA dosis tunggal 100 mg/hari, 300 mg/hari mg dan dosis

terbagi 100 mg 3 kali per hari. Mereka menemukan bahwa efek

antiaggregasi trombosit lebih baik ditunjukkan pada pasien yang

mendapatkan ASA dosis 100 mg yang diberikan 3 kali sehari (p<0,05).

Studi yang meneliti dampak ASA terhadap morbiditas yang

ditimbulkan oleh stroke masih cukup sedikit. Penelitian-penelitian yang

pernah dilakukan menunjukkan hasil yang inkonsisten mengenai dampak

pemberiannya pada penderita stroke. Rist PM dkk (2012) menunjukkan

adanya efek yang berbeda terhadap outcome fungsional setelah

pemberian ASA pada penderita stroke.

Pada suatu studi prospektif Northwick Park Heart Study yang

dilakukan tahun 1993 ditemukan adanya peran faktor koagulasi dalam

perkembangan proses aterosklerosis dan komplikasinya seperti stroke

dan infark miokard. Penelitian ini menyimpulkan bahwa kadar fibrinogen

sangat berhubungan dengan mortalitas akibat penyakit kardiovaskular.

Produk-produk degradasi fibrin seperti soluble fibrin monomer complexes

(SFMC) dan D-dimer akan dibentuk di dalam tubuh selama aktifasi

fibrinolisis. Disisi lain, peningkatan SMFC dan D-dimer di dalam plasma

juga merupakan penanda aktifitas koagulasi di dalam darah (Orynchak

MA dkk, 2014).

Kadar D-dimer akan meningkat pada stroke fase subakut dan turun

perlahan-lahan. Kadar D-dimer plasma darah dan mean arterial blood

pressure (MABP) merupakan prediktor independen terhadap progresifitas

stroke. Penelitian Barber M dkk (2006) terhadap 219 penderita stroke

menemukan bahwa terdapat korelasi yang kuat antar kadar D-dimer

dengan progresifitas stroke. Penderita stroke iskemik memiliki resiko tinggi

untuk mengalami suatu progresifitas yang dapat diidentifikasi dengan

pengukuran kadar D-dimer ini. D-dimer dapat memberikan informasi dini

mengenai prognosis pada stroke iskemik.

Woodward M dkk (2004) melakukan studi The Clopidogrel and

Aspirin: Determination of the effects on Thrombogenocity (CADET) untuk

mengetahui perbandingan efek clopidogrel dan ASA terhadap variabel

trombosis setelah pengobatan dengan ASA (75 mg/hari) atau clopidogrel

(75 mg/hari). Setelah pengobatan selama 1 bulan terdapat penurunan

kadar fibrinogen, D-dimer, vWF dan faktor VIII yang signifikan pada kedua

kelompok pengobatan.

I.2 Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang penelitian-penelitian terdahulu seperti yang

telah diuraikan di atas dirumuskanlah masalah sebagai berikut :

Adakah perbedaan efek pemberian asam asetilsalisilat dosis 100 mg dan

300 mg terhadap fungsi aggregasi trombosit, kadar d-dimer dan outcome

fungsional pada penderita stroke iskemik akut

I.3 Tujuan Penelitian

I.3.1Tujuan Umum

Mengetahui perbedaan efek pemberian ASA dosis 100 mg dan 300

mg terhadap fungsi aggregasi trombosit, kadar D-dimer dan outcome

fungsional pada penderita stroke iskemik akut

I.3.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit setelah

pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama





4. Mengetahui perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok

yang tidak mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA

300 mg pada hari pertama



300 mg pada hari ke-7




7. Mengetahui perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA

100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama


100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7



10. Mengetahui perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak

mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg

pada hari pertama


mendapat ASA dan telah mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg

pada hari ke-7


mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg

pada hari ke-20

13. Mengetahui perubahan skor NIHSS setelah pemberian ASA 100 mg

pada hari pertama, ke-7 dan ke-20

14. Mengetahui perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg





pada hari pertama, ke 7 dan ke-20

17. Mengetahui karakteristik demografik penderita stroke iskemik yang

menjadi sampel penelitian di RSUP H.Adam Malik Medan

I.4 Hipotesa Penelitian

Ada perbedaan efek pemberian ASA dosis 100 mg dan 300 mg terhadap

fungsi aggregasi trombosit, kadar D-dimer dan outcome fungsional pada

penderita stroke iskemik akut

I.5 Manfaat Penelitian

I.5.1 Manfaat Penelitian Untuk Ilmu Pengetahuan

Dengan adanya penelitian ini diharapkan dapat menambah

khasanah keilmuan dalam mengetahui efek pemberian ASA pada 2 dosis

yang berbeda terhadap fungsi aggregasi trombosit, kadar D-dimer dan

outcome fungsional.

I.5.2 Manfaat Penelitian Untuk Penelitian

Dengan adanya penelitian ini diharapkan menjadi dasar penelitian

selanjutnya yang bersifat kohort dengan jumlah sampel yang lebih banyak

sehingga akan didapatkan data yang lebih representatif.

I.5.3 Manfaat Penelitian Untuk Masyarakat

Dengan adanya penelitian ini diharapkan pada penderita stroke

iskemik memiliki ketaatan yang maksimal dalam menggunakan ASA

dengan dosis yang optimal sehingga didapatkan outcome fungsional yang

lebih baik bagi pasien.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1 STROKE ISKEMIK

II.1.1. DEFINISI

Stroke adalah suatu episode disfungsi neurologi akut disebabkan

oleh iskemik atau perdarahan berlangsung 24 jam atau meninggal, tapi

tidak memiliki bukti yang cukup untuk diklasifikasikan (Sacco dkk, 2013).

Stroke iskemik adalah episode disfungsi neurologis disebabkan

infark fokal serebral, spinal dan infark retinal. Dimana infark SSP (Sistem

Saraf Pusat) adalah kematian sel pada otak, medulla spinalis, atau sel

retina akibat iskemia (Sacco dkk, 2013).

II.1.2 Epidemiologi

Stroke adalah salah satu sindrom neurologi yang merupakan

ancaman terbesar menimbulkan kecacatan dalam kehidupan manusia. Di

Amerika Serikat, stroke menempati urutan ketiga penyebab kematian

setelah penyakit jantung, sedangkan di Indonesia stroke merupakan

penyebab kematian tertinggi (Misbach J dkk, 2011)

Data dunia yang banyak dipublikasi adalah data dari studi

Framingham, yang merupakan pengamatan setiap 2 tahun, selama 36

tahun (mulai tahun 1950) pada 5070 pria dan wanita yang tidak

berpenyakit kardiovaskular, berusia 30-62 tahun. Selama pengamatan

tersebut didapatkan kasus stroke dan TIA sebanyak 693 orang (Misbach J

dkk,2011)

Data pada 28 rumah sakit di Indonesia menunjukkan bahwa usia

rata-rata penderita stroke pada studi itu adalah 58,8 ± 13,3 tahun dengan

rentang 18-95 tahun. Usia rata-rata wanita lebh tua daripada pria (60,4 ±

13,8 tahun versus 57,5 ± 12,7 tahun). Usia kurang dari 45 tahun sebanyak

12,9% dan lebih dari 65 tahun sebanyak 35,8%. Berbeda dengan studi

Framingham yang mendapatkan kejadian stroke pada pria lebih tinggi dari

wanita, namun pada studi di Indonesia ini kejadan pada wanita lebih

banyak dari pria (53,8% versus 46,2%). Dari data ini menunjukkan bahwa

terdapat peningkatan kejadian stroke yang bekorelasi dengan

pertambahan usia. Faktor resiko utama penderita stroke dalam studi ini

adalah hipertensi (73,9%). Kejadian atrial fibrilasi dijumpai sebanyak 5,8%

dan penyakit katub jantung 3,4%. Faktor resiko Diabetes Melitus terdapat

17,3 %; polisitemia 1,7 %; hiperkolesterolemia 16,4%; pemakaian pil

kontrasepsi, merokok, alkohol dan riwayat stroke dijumpai masing-masing

1,5%; 20,4 % ; 1,4% dan 19,9% (Misbach J dkk, 2011).

II.1.3 Faktor Resiko

Faktor- faktor resiko untuk terjadinya stroke dapat diklasifikasikan

sebagai berikut (Sjahrir, 2003):

1. Non modifiable risk factors :

a. Usia

b. Jenis Kelamin

c. Keturunan / genetik

2. Modifiable risk factors

a. Behavioral risk factors

1. Merokok

2. Unhealthy diet : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol,

low fruit diet.

3. Alkoholik

4. Obat – obatan: narkoba (kokain), antikoagulansia, antiplatelet,

obat kontrasepsi.

b. Physiological risk factors

1. Penyakit hipertensi

2. Penyakit jantung

3. Diabetes mellitus

4. Infeksi/lues, arthritis, traumatik, (Accute Immunodefisiency

Syndrome) AIDS, lupus

5. Gangguan ginjal

6. Kegemukan (obesitas)

7. Polisitemia, viskositas darah meninggi dan penyakit perdarahan

8. Kelainan anatomi pembuluh darah

9. Dan lain-lain

II.1.4 Klasifikasi

Dasar klasifikasi yang berbeda – beda diperlukan, sebab setiap

jenis stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa

yang berbeda, walaupun patogenesisnya sama (Sjahrir H, 2003)

I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya :

1. Stroke iskemik

a. Transient Ischemic Attack (TIA)

b. Thrombosis serebri

c. Emboli serebri

2. Stroke Hemoragik

a. Perdarahan intraserebral

b. Perdarahan subarachnoid

II. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu

1. Transient Ischemic Attack (TIA)

2. Stroke in evolution

3. Completed stroke

III. Berdasarkan sistem pembuluh darah

1. Sistem karotis

2. Sistem vertebrobasiler

IV. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu :

1. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI)

2. Total Anterior Circulation Infarcy (TACI)

3. Lacunar Infarct (LACI)

4. Posterior Circulation Infarct (POCI)

V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti Trial of

Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) (Sjahrir H, 2003)

1. Aterosklerosis Arteri Besar

2. Kardioembolisme

3. Oklusi Arteri Kecil

4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan

a. Non-aterosklerosis Vaskulopati

• Non inflamasi

• Inflamasi non infeksi

• Infeksi

b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi

5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Tidak Dapat Ditentukan

II.1.5 Patofisiologi Stroke Iskemik

Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara

bertahap, yaitu (Sjahrir, 2003):

Tahap 1 :

a. Penurunan aliran darah otak.

b. Pengurangan O2.

c. Kegagalan energi.

d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion.

Tahap 2 :

a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion.

b. Spreading depression.

Tahap 3 : Inflamasi

Respon inflamatorik pada stroke iskemik akut mempunyai pengaruh

buruk yang memperberat bagi perkembangan infark serebri. Berbagai

penelitian menunjukkan adanya perubahan kadar sitokin pada penderita

stroke iskemik akut. Sitokin adalah mediator peptida molekuler,

merupakan protein atau glikoprotein yang dikeluarkan oleh suatu sel dan

mempengaruhi sel lain dalam suatu proses inflamasi, contohnya limfokin

dan interleukin (IL-1 beta, IL-6, IL-8, TNF-α) yang merupakan sitokin pro

inflamatorik. Adanya IL-8 tersebut merupakan diskriminator terkuat yang

membedakan kasus stroke dengan non stroke. Produksi sitokin yang

berlebihan mengakibatkan plugging mikrovaskuler serebral dan pelepasan

mediator vasokonstriktif endotel sehingga memperberat penurunan aliran

darah, juga mengakibatkan eksaserbasi kerusakan Blood Brain Barrier

(BBB) dan parenkim melalui pelepasan enzim hidrolitik, proteolitik dan

produksi radikal bebas yang akan menambah neuron yang mati (Sjahrir,

2003)

Tahap 4 : Apoptosis

II.2. TROMBOSIT

II.2.1. Definisi

Trombosit adalah komponen darah dengan ukuran terkecil dari 2-4

mikron yang dianggap bukan sel yang sesungguhnya karena sel ini tidak

memiliki nukleus. Trombosit merupakan fragmen sitoplasmik pada

megakariosit dengan waktu maturasi selama 4-5 hari. Usia trombosit

adalah sekitar 10 hari pada sirkulasi (Johns CS, 2004).

Pada pemeriksaan dengan mikroskop elektron, trombosit dibagi

menjadi 3 zona anatomi yang berbeda, yaitu zona membran (membran

plasma, membran trombosit, submembran), zona sitoskeleton (membantu

mempertahankan bentuk trombosit, kemampuan kontraktilitas), dan zona

organela (bertanggung jawab dalam penyimpanan dan pelepasan

kandungan-kandungan trombosit yang berperan dalam aggregasi

trombosit) (Johns CS, 2004).

Tabel 1. Zona Anatomi Trombosit

Dikutip dari : Johns CS.2004.Platel Function Testing. Clinical Hemostasis Review. Esoterix.18(4):1-9

Membran plasma mengelilingi permukaan trombosit dan

mengandung suatu mukopolisakarida yang menyerap protein prokoagulan

plasma seperti fibrinogen, faktor V, faktor VIII, faktor XI dan faktor XII.

Tujuan perlekatan ke permukaan trombosit adalah menjaga protein

koagulasi tetap berada pada lokasi injuri vaskular sehingga bisa

berpartisipasi pada proses koagulasi dalam membentuk fibrin (Johns CS,

2004).

Membran trombosit terbentuk dari suatu sistem mikrotubulus yang

berfungsi sebagai struktur pendukung trombosit tersebut. Kepadatan

sistem tubulus meluas hingga ke interior trombosit dan memperluas

permukaan trombosit tersebut. Tubulus ini akan menyediakan tempat

penyimpanan kalsium dan mengandung fosfolipid. Fosfolipid beperan

dalam pembentukan prostaglandin, yang selanjutnya memediasi

aggregasi trombosit. Sistim tubular inilah lokasi pembentukan

prostaglandin (Johns CS, 2004).

Daerah submembran dari membran trombosit mengandung

reseptor glikoprotein (GP) atau integrin seperti GPIb, GPIIb, GPIIIa, dan

GP IX. Glikoprotein menyediakan lokasi utama untukperlekatan fibrinogen,

faktor von Willebrand (vWF) dan ligan-ligan lainnya yang diperlukan untuk

adesi dan aggregasi trombosit (Johns CS, 2004).

II.2.2 Fungsi Trombosit dan Aktivasi Trombosit

Telah banyak penelitian yang mendiskusikan peranan trombosit

pada hemostasis dan trombosis. Adesi trombosit pada matriks

ekstraselular merupakan langkah inisisal pada terjadinya hemostasis

primer. Trombosit akan bergulung, melekat dan menyebar di dalam

matriks kolagen untuk membentuk suatu lapisan trombosit yang teraktifasi

(activated platelet monolayer). Adesi ini diperantarai oleh interaksi antara

reseptor kompleks glikoprotein (GP) Ib/V/IX pada permukaan trombosit

terhadap faktor von Willebrand (vWF) dan GPVI dan GPIa terhadap

kolagen di lokasi injuri (Jennings K, 2009).

Interaksi antara vWF dan GPIb/V/IX diperlukan sebagai adesi inisial

antara trombosit kepada subendotelium pada keadaan high shear (seperti

pada arteri, arteriol, dan arteri yang stenosis). Pada keadaan normal,

soluble vWF tidak berinteraksi dengan GPIb/V/IX. Namun, saat

diimobilisasi oleh lokasi injuri yang terpapar kolagen, keduanya akan

membentuk adesi yang kuat (Jennings K, 2009).

Aktifasi dan rekrutmen trombosit distimulasi oleh ikatan antara

produk-produk sekresi trombosit dan faktor-faktor prtrombotik lokal lainnya

(tissue factor), yang akhirnya menuntun pada terbentuknya sumbat

hemostasis. Terdapat banyak jalur untuk mengaktivasi trombosit,

termasuk yang distimulasi oleh kolagen, adenosin diphospate (ADP),

tromboxan A2, epinefrin, serotonin dan trombin. Akumulasi aktivasi seluruh

aktifator ini akan menarik trombosit-trombosit dari sirkulasi, yang

selanjutnya juga akan menyebabkan peristiwa aktivasi trombosit yang

berbeda-beda (Jennings K, 2009).

Tabel 2. Platelet activator dan peranannya terhadap trombosit

Dikutip dari : Jennings K.2009. Mechanism of platelet activation: Need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis.Thromb Haemost.102 : 248-257

Aktifasi trombosit dimulai setelah aktifasi phospholipase C (PLC)

yang menghidrolisa membran fosfatidilinositol-4,5-bifosfat sehingga

menghasilkan second messengers yang diperlukan untuk meningkatkan

konsentrasi Ca+ di sitosol, sehingga akan terjadi aktifasi integrin melalui

suatu jalur yang terdiri dari faktor pertukaran (yaitu CaIDAG-GEF), suatu

switch (yaitu suatu kelompok Ras), suatu adaptor ( yaitu Rap1-GTP-

interacting adapator mollecule (RIAM1)), dan suatu protein yang

berinteraksi terhadap integrin sitosol (kindlin dan talin). Isoform PLC mana

yang akan teraktifasi tergantung pada agonis yang ada. Kolagen akan

mengkatfkan PLCɤ 2 meggunakan mekanisme yang tergantung paa

protein tirosin kinase dan molekul scaffold. Sedangkan trombin, ADP dan

TXA2 mengaktifasi PLCβ menggunakan Gq sebagai perantara (Brass dkk,

2010)

Gambar 1. Jalur aktifasi trombosit

Dikutip dari : Brass, L. 2010. Understanding and evaluating platelet

function.American Society of Hematology: 387-396

II.2.3 Aggregasi Trombosit dan Teknik Pemeriksaan Aggregasi

Trombosit

Pembentukan sumbat platelet seperti yang telah dijelaskan

sebelumnya, terbagi atas beberapa fase (inisiasi, ekstensi dan stabilisasi).

Inisiasi oleh kolagen atau trombin akan menghasilkan suatu fibrin

monolayer yang akan mendukung adesi trombosit lainnya yng juga sudah

teraktifasi. Ekstensi terjadi saat trombosit yang lainnya melekat pada fibrin

monolayer dan kemudian teraktifasi. Pada tahap ini trombin, ADP dan

TXA2 memiliki peranan yang sangat besar, yaitu mengaktifkan trombosit

melalui reseptor-reseptornya dipermukaan sel tesebut sehingga terbentuk

suatu protein heterometrik G. Adenosin difosfat (ADP) disekresikan dari

granul di dalam trombosit, sedangkan TXA2 dibentuk dari sintesa asam

arakidonat yang dilepaskan oleh membran fosfolipid trombosit bila

trombosit teraktifasi. Pembentukan TXA2 ini tergantung pada enzim COX-

1 yang bisa dihambat oleh ASA secara ireversibel. Pembentukan trombin

difasilitasi oleh trombosit yang sudah teraktifasi sehingga menciptakan

suatu lingkungan dimana kompleks faktor-faktor pembekuan dapat

bergabung begitu fosfatidilserin berpindah ke permukaan trombosit. Sinyal

intraseluler akan mengaktifkan integri αIIbβ3 (GP Iib-IIIa) sehingga

memungkinkan interaksi (aggregasi) trombosit (Brass L dkk,2010;

Heemskerk JWM dkk, 2002).

Gambar 2. Pembentukan Sumbat Platelet (Platelet plug)

Dikutip dari : Jennings K.2009. Mechanism of platelet activation: Need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis.Thromb Haemost.102 : 248-257

Ada banyak reagen yang bisa digunakan untuk menginduksi

aggregasi trombosit seperti ADP, epinefrin, kolagen dan trombin (Kamath

S dkk, 2001).

Pemeriksaan aggregasi trombosit bertujuan mendeteksi

abnormalitas fungsi trombosit. Pemeriksaan dapat dilakukan dengan

berbagai cara seperti makroskopik, mikroskopik dan menggunakan

analyzer. Yang paling sering dikerjakan menggunakan analyzer

berdasarkan perubahan transmisi cahaya. Pada pemeriksaan analyzer ini

diperlukan bahan pemeriksaan berupa platelet rich plasma (PRP) dengan

menggunakan agonis seperti ADP. Hasil pemeriksaan aggregasi

trombositnya akan tergantung pada kadar ADP yang dipakai sebagai

agregator (Wirawan R,2007).

Pada penelitian aggregasi trombosit yang dilakukan oleh Wirawan

R (2007) di Jakarta terhadap 90 laki-laki dan 90 perempuan berumur 20-

50 tahun dengan menggunakan agregometer Chrono-Log model 490

menggunakan agonist ADP 1,2,5 dan 10 mM berturut-turut adalah 9,8%;

4,8%; 13,2%; dan 12,1%. Nilai rujukan aggregasi maksimal pada 90 laki-

laki dan 90 perempuan berumur 20-50 tahun tidak berbeda bermakna

dengan menggunakan agonist ADP 1,2,5 dan 10 mM berturut-turut 3-

15%%; 11-36%; 25-68% dan 49-84% (Wirawan R,2007).

Hal-hal yang meningkatkan fungsi aggregasi trombosit adalah

uremia, paraproteinemia, diabetes melitus, hiperlipoproteinemia,

pemakaian kontrasepsi hormonal, perokok dan obat. Pada uremia terjadi

perdarahan akibat gangguan fungsi trombosit yang disebabkan akumulasi

metabolik toksik. Peningkatan kadar imunoglobulin yang disebabkan oleh

paraproteinemia menyebabkan gangguan fungsi trombosit karena adanya

interaksi antara paraproten dengan membran glikoprotein dari trombosit

yang mengakibatkan gangguan ikatan trombosit dengan fibrinogen dan

faktor vWF (Wirawan dkk, 2007).

II.2.4 Peranan Trombosit Pada Kaskade Koagulasi

Aktifasi trombosit dan aktifasi kaskade koagulasi merupakan suatu

proses yang saling melengkapi (Jennings K,2009).

Terdapat banyak jalur signaling yang memediasi aktifasi trombosit

dan peristiwa-peristiwa trombotik lainnya. Sehingga strategi pengobatan

yang ditujukan terhadap satu jalur tunggal tidak bisa diharapkan untuk

mencegah terjadinya peristiwa-peristiwa ini. Karena trombosis disebabkan

jalur signaling yang multipel, kegagalan terapi dengan satu obat tidak

cukup dinyatakan sebagai resistensi obat. Definisi yang optimal untuk

menyatakan resistensi atau non-responsifnes adalah adanya bukti aktifitas

yang persisten terhadap target spesifik dari suatu agen antiplatelet

(Gurbel PA dkk, 2007).

Asam asetilsalisilat (ASA) mengasetilasi separuh serin yang

terdapat pada COX-1 sehingga menyebabkan inhibisi yang ireversibel.

Metode laboratoris untuk menilai responsifitas trombosit terhadap ASA

dapat dikategorikan menjadi COX-1 spesific dan COX-1 nonspesific.

Metode COX-1 spesific termasuk didalamnya adalah arachidonic acid-

induced platelet aggregation yang diperiksa dengan menggunakan LTA,

trombelastografi dengan menggunakan Platelet Mapping Assay, dan

Verify Now and Enzyme-linked Immunoassay untuk mendeteksi adanya

metabolit TXA2 yang stabil di serum atau urin (Gurbel PA dkk, 2007).

Metode yang tidak spesifik terhadap COX-1 termasuk didalamnya

adalah ADP atau collagen induced platelet aggregation yang diukur

dengan LTA atau Platelet Function Analyzer (PFA)-100 (Gurbel PA dkk,

2007).

Meskipun kriteria diagnostik yang lebih formal untuk menyatakan

resistensi ASA masih sangat kurang, namun resistensi ASA secara umum

digambarkan sebagai suatu keadaan kegagalan obat tersebut untuk

menghasilkan respons biologis yang diharapkan atau untuk mencegah

peristiwa-peristiwa aterotrombosis. Studi Aspirin-Induced Platelet Effect

(ASPECT) yang dilakukan untuk menilai respon trombosit terhadap

pemberian ASA dengan 3 dosis yang berbeda (81 mg, 162 mg dan 325

mg/hari) pada penderita penyakit jantung koroner stabil menunjukkan

efek antiplatelet ASA bersifat dose dependent, terutama pada pasien yang

juga memiliki riwayat diabetes melitus (Gurber PA dkk,2007; DiChiara J

dkk,2007).

Pemeriksaan aggregasi trombosit cukup rumit dilakukan karena

banyak hal-hal yang bisa mempengaruhi hasil pemeriksaannya seperti

kebersihan lokasi venopunksi, darah yang sudah lisis (hemolisis), dan

puasa, serta dipengaruhi pemakaian obat-obat antiinflamasi (Johns CS

dkk, 2004).

Proses aggregasi trombosit dapat dilihat sebagai proses 2 tahap

yang dikenal sebagai gelombang aggregasi primer dan sekunder (primary

and secondary waves of aggregation). Gelombang aggregasi primer

terlihat saat trombosit berlekatan satu sama lain akibat adanya agonis

seperti ADP, epinefrin dan ristostetin. Gelombang aggregasi sekunder

terjadi saat trombosit terstimulasi untuk mengeluarkan substansi-substansi

yang terdapat di organel-organelnya. Sehingga dapat dikatakan bahwa

beberapa agonis akan menstimulasi aggregasi primer dan beberapa

agonis akan menstimulasi aggregasi sekunder. Ada juga agonis yang

akan menstimulasi keduanya sehingga bisa terlihat sebagai gelombang

bifasik (Johns CS, 2004).

Gambar 3. Kurva bifasik aggregasi trombosit

Dikutip dari : Johns CS.2004.Platel Function Testing. Clinical Hemostasis Review. Esoterix.18(4):1-9

II.3 D-Dimer

II.3.1 Definsi

D-dimer adalah suatu penanda degradasi fibrin yang dimediasi oleh

plasmin (plasmin-mediated fibrin degradation). D-dimer menggambarkan

suatu fibrin degradation products (FDP) dan mengindikasikan adanya

suatu oklusi pembuluh darah (Park YW dkk, 2011).

Konsentrasi D-dimer di dalam darah menggambarkan besarnya

degradasi fibrin di dalam darah, dan marker ini terdapat di dalam

beberapa produk degradasi pemecahan rangkaian fibirn dengan plasmin.

Peningkatan kadar D-dimer di dalam darah menggambarkan

aktivasi sistim koagulasi di dalam darah. Telah banyak dugaan

sebelumnya yang menyatakan bahwa peningkatan kadar D-dimer di

dalam darah menggambarkan peningkatan koagulasi darah, pembentukan

trombin, degradasi fibrin intravaskular (yang biasanya terjadi intraarterial)

(Danesh J dkk, 2001)

II.3.2 Patofisiologi Fibrin D-Dimer

Plasmin adalah suatu enzim fibinolisis yang berasal dari prekursor-

nya yaitu plasminogen, yang dibentuk akibat adanya interaksi antara

trombin dan aktivativator plasminogen. Aktivator plasminogen yang utama

adalah tissue Plasminogen Activator (tPA) dan pro-urokinase, yang

diaktivasi menjadi urokinase. Plasmin dinetralisasi oleh α2 antiplasmin

selanjutnya akan amenghambat aktifitas fibrinogenolitik dan

mengakibatkan fibrinolisis pada sumbat fibrin (Wakai A dkk, 2003).

Fibrin merupakan komponen utama dari suatu trombus. Fibrin

terbentuk dari aktifasi sistim koagulasi. Produksi fibrin diikuti dengan

aktifasi sistim fibrinolisis, menimbulkan reaksi plasmin dan selanjutnya

terjadi lisis fibrin. Pada kondisi fisiologis yang normal, terdapat

keseimbangan di antara kedua proses yang berlawanan ini. Bila terjadi

disolusi pada crosslinked fibrin (XL-Fg) akan menyebabkan terbentuknya

produk degradasi yang spesifik, termasuk D-dimer, yang bisa diukur

dalam whole blood maupun dalam plasma dengan menggunakan antibodi

monoklonal yang ditujukan kepada epitop yang terletak pada fragmen D-

dimer. Aktifitas D-dimer ini mengggambarkan secara keseluruhan aktifitas

pembentukan sumbat hemostasis dan proses lisisnya. Karena D-dimer

tidak terbentuk secara in vitro, maka keberadaannya menggambarkan

secara pasti kondisi hemostasis intravaskular (berbeda dengan

fibrinogen). Sehingga bisa dikatakan bila D-dimer tidak terdeteksi dalam

darah berarti tidak ada pembentukan sumbat hemostasis intravaskular

(Wakai A dkk, 2003)

Aktifasi sistim koagulasi akan meyebabkan terbentuknya trombin.

Enzim ini akan memecahkan terminal amino fibrinopeptida A dan B dari

fibrinogen. Molekul fibrin monomer yang terbentuk ini kemudian akan

berpolimerase menjadi jalinan fibrin yang insoluble. Fibrin-fibrin ini

kemudian akan distabilkan melalui ikatan kovalen yang bersilangan

(crosslink) yang terbentuk akibat aktifitas faktor XIIIa. Plasmin, enzim yang

berperan dalam proses fibrinolisis, adalah enzim yang akan melisiskan

crosslink fibrin tersebut. Hasil dari proses ini adalah terbentuknya epitop

D-dimer (Wakai A dkk, 2003)

.

Gambar 4. D-dimer sebagai marker reaktif pada keseimbangan homestasis.

Dikutip dari : Wakai A, Gleeson A, Winter D.2003.Role of fibrin D-dimer testing in emergency medicine.Emerg Med J.20 :319-325 II.3.3 Kondisi-Kondisi yang Mengakibatkan Peningkatan Titer D-dimer

Kondisi yang mengakibatkan peningkatan kadar D-dimer dapat

dibagi menjadi dua, yaitu kondisi non patologis dan kondisi patologis.

a. Kondisi Non Patologis

1. Perokok

2. Usia (penderita usia tua yang sehat)

3. Gangguan fungsional

4. Ras (kulit hitam)

5. Kehamilan

6. Post-operasi

b. Kondisi Patologis

1. Trauma

2. Pre-eklampsi

3. Keganasan

4. Infeksi

5. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)

6. Penyakit sickle cell

7. Tromboemboli arteri atau vena

8. Atrial fibrilasi

9. Sindrom koroner akut

10. Stroke

11. Perdarahan saluran cerna bagian atas akut.

II.4 ASPIRIN

II.4.1 Definisi

Asam asetilsalisilat adalah obat yang memiliki efek antagonis

terhadap kerja prostaglandin tromboksan A2 sehingga mempengaruhi

fungsi aggregasi trombosit dan memperpanjang waktu perdarahan

(Katzung BG dkk, 2011).

II.4.2 Struktur Kimia dan Metabolisme

Asam salisilat merupakan suatu asam organik sederhana dengan

pKa 3,0. Asam ini akan diserap secara cepat dari lambung dan intestinum

bagian atas dan akhirnya mencapai kadar pucak di plasma setelah 1-2

jam. Setelah diserap, ASA akan segera terhidrolisasi (waktu paruh di

serum adalah 15 menit) menjadi asam asetat dan salisilat oleh esterase di

jaringan dan darah. Salisilat akan berikatan dengan albumin secara non

linier. Alkalinisasi urin akan meningkatkan kecepatan ekskresi salisilat

bebas dan bentuk konjugasinya yang larut air (Katzung , 2011).

Gambar 5. Struktur Kimia dan Metabolisme Aspirin

Dikutip dari : Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. 2011.Basic and Clinical

Pharmacology 12th Ed. McGraw Hill. San Fransisco

II.4.3 Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Asam salisilat adalah asam organik sederhana dengan pKa 3,0.

Asam asetilsalisilat sendiri memiliki pKa 3,5. Salisilat akan diserap secara

cepat dari lambung dan intestinal bagian atas serta mencapai kadar

puncaknya di plasma darah dalam 1-2 jam. ASA diabsorbsi dan dihidrolisa

(waktu paruh 15 menit) menjadi asam asetat dan salisilat oleh enzim

eterase di jaringan dan darah. Salisilat berikatan secara non-linier dengan

albumin. Alkalinisasi urin meningkatkan ekskresi salisilat bebas dan

konjugatnya yang larut air (Katzung dkk, 2011).

Asam asetilsalisilat (ASA) akan memodifikasi COX-1 dan COX-2

namun afinitasnya terhadap COX-1 adalah 50 -100 kali dibanding

terhadap COX-2. Asam astilsalisilat (ASA) akan mengasetilasi

sekelompok hidroksil serin pada COX-1 yang hidrofobik dan akan

menghambat asam arakhidonat ke lokasi aktif pada enzim tersebut.

Trombosit memiliki sitoplasma yang tidak mengandung nukleus dan

memiliki aktifitas transkripsi yang minimal. Sehingga ASA menginduksi

defek pada sintesis tromboksan yang ireversibel, dan efek ini bertahan

sepanjang umur trombosit (8-10 hari). Efek inhibisi sintesis tromboksan ini

merupakan target utama ASA untuk mencegah trombosis dan hal ini

merupakan efek yang dose-independent berbeda dengan efek toksisitas

gastrointestinal yang dose-dependent (Maree AO, 2007; Patrono C dkk,

2011; Katzung BG dkk, 2011; Pawar D dkk, 1998).

Gambar 6. Mekanisme Kerja ASA Pada Trombosit dan Endotel Vaskular

Dikutip dari : Pawar D, Maroli A, Shahani S. 1998. Aspirin-The novel antiplatelet drug. HKMJ (4): 415-418

Sudah banyak percobaan klinis yang dilakukan untuk mengetahui

efikasi penggunaan ASA. Efikasi pemakaian ASA ternyata tidak secara

langsung berhubungan dengan dosis yang digunakan dan dosis yang

kecil menimbulkan efek samping yang lebih sedikit. Efek samping paling

banyak adalah gastric intolerance dan efek samping terberat yang paling

sering muncul adalah perdarahan gastrointestinal bagian atas. Kedua efek

ini timbul akibat inhibisi COX-1 di lambung, menyebabkan berkurangnya

produksi gastroprotektif PGE2. Tromboksan A2 (TXA2) dibentuk oleh

trombosit yang teraktivasi dan bekerja pada reseptor di trombosit (yang

selanjutnya menyebabkan aktifasi trombosit yang berkelanjutan) dan

bekerja pada otot polos vaskular (menyebabkan vasokonstriksi) (Ritter JM

dkk, 2008).

Asam asetilsalisilat (ASA) menghambat aggregasi trombosit secara

in vitro setelah diinduksi oleh asam arakidonat eksogen dan ADP dosis

rendah, namun tidak berpengaruh pada respons platelet terhadap agonis

yang lebih kuat seperti trombin. Kemampuan trombosit untuk membentuk

TXA2 dapat diperkirakan dengan mengukur metabolit stabilnya seperti

TXB2 di dalam darah yang sudah dibekukan pada suhu 370 C selama 45

menit. Asam asetilsalisilat (ASA) menghambat pembentukan serum TXB2

secara dose dependent, namun dibutuhkan inhibisi minimal sekitar 95%

untuk memperoleh efek inhibisi. Sedangkan inhibisi maksimal 99% untuk

menimbulkan efek aggregasi dan pemanjangan waktu pendarahan. Hal ini

konsisten juga dengan efek inhibisi sebanyak 99% pada TXB2 diperlukan

untuk menekan aggregasi trombosit pada populasi penderita CAD (Maree

AO, 2007).

II.4.4 Dosis, Indikasi dan Efek Samping Aspirin

Asam asetilsalisilat (ASA) memiliki peranan sebagai antipiretik,

antiinflamasi, analgetik dan juga anti-aggregasi trombosit (Seth SD, 2008).

Sebagai analgetik, ASA mampu menangani nyeri ringan hingga

sedang seperti nyeri kepala, artritis, dismenore, neuralgia dan mialgia.

Efek ini timbul akibat adanya inhibisi terhadap sintesis prostaglandin.

Dosis ASA sebagai analgetik pada orang dewasa adalah 325-650 mg

setiap 4 jam. Untuk anak-anak dosisnya adalah 50-75 mg/kgBB/hari

dalam 4-6 dosis terbagi dan tidak boleh lebih dari 3,5/hari (Seth SD,

2008).

Mekanisme kerja ASA sebagai antiinflamasi selain dengan

menginhibisi COX, ASA juga menginhibisi adesi granulosit ke dinding

vaskular, menstabilkan lisosom dan menghambat migrasi PMN dan

makrofag ke lokasi inflamasi. Untuk supresi maksimal pada inflamasi

akibat rematik pada orang dewasa diberikan dosis 5-6 g/hari (Seth SD,

2008).

Sebagai antipiretik, ASAakan menurunkan set point temperatur

pada hipotalamus dengan menghambat pembentukan PGE2 (Seth SD,

2008).

Sebagai antiaggregasi trombosit, ASA bisa diberikan dalam dosis

rendah (40 mg/hari) (Seth SD, 2008).

Food and Drug Administration (FDA) telah mengeluarkan suatu

rekomendasi pemakaian ASA dosis 50-325 mg/hari bisa membantu

mencegah terjadinya stroke setelah suatu TIA atau stroke. ACCP pun

merekomendasikan dosis yang sama sebagai terapi lini pertama setelah

TIA nonkardioembolik atau pun stroke (Sacco RL dkk, 2000).

Asam asetilsalisilat (ASA) dapat digunakan untuk menurunkan

insidensi transient ischemic attacks, angina tidak stabil, trombosis arteri

koroner dengan infark miokard, trombosis setelah coronary artery bypass

grafting (CABG) (Katzung S, 2011).

Efek samping yang bisa ditimbulkan akibat penggunaan ASA

adalah gastric intolerance dan ulkus duodenal/ulkus gaster. Selain itu ASA

juga bisa menyebabkan hepatotoksisitas, asma, kemerahan pada kulit,

perdarahan gastrointestinal dan toksisitas renal (Katzung, 2011).

Karena ASA bekerja pada trombosit maka pemakaian obat ini

dikontraindikasikan pada penderita hemofilia (Katzung, 2011).

II.4.5 Peranan ASA Dalam Penanganan Stroke Iskemik

Asam asetilsalisilat (ASA) telah lama diketahui berperan dalam

pencegahan primer terjadinya stroke. Namun masih sedikit studi yang

meneliti dampak ASA terhadap morbiditas yang ditimbulkan oleh stroke.

Terdapat banyak penelitian-penelitian yang inkonsisten mengenai dampak

pemberian ASA pada penderita stroke. Beberapa menemukan bahwa

pemberian ASA bersifat menguntungkan namun ada juga yang

menemukan pemberian ASA tidak memberikan keuntungan apa pun. Rist

M dkk (2013) menemukan bahwa pemberinn ASA 100 mg/hari setiap harI

mencegah terjadinya TIA dan stroke, terutama stroke iskemik. Namun

penelitian ini menunjukkan adanya efek yang berbeda terhadap outcome

fungsional setelah pemberian ASA pada penderita stroke (Rist dkk, 2012).

Studi yang lain meneliti dampak ASA terhadap keparahan stroke.

Suatu studi menggunakan data dari Trial of Org 10172 in Acute Stroke

Treatment (TOAST) menilai efek pemberian ASA dalam 7 hari sesudah

stroke dan menemukan penurunan rerata skor NIHSS dalam 24 jam

setelah onset stroke dibandingkan kelompok yang tidak mendapatkan

ASA (Wilterdink JL dkk, 2001).

Data menunjukkan bahwa secara statistik terdapat penurunan

angka mortalitas dan outcome yang tidak diiunginkan setelah pemberian

ASA dalam 48 jam sesudah stroke. Efek primer ini berkaitan dengan

penurunan rekurensi stroke. American Heart Association/ American Stroke

Association menyarankan pemberian ASA dengan dosis inisial 325 mg

dalam 24 jam – 48 jam setelah onset stroke direkomendasikan (Klas I,

Level of evidence A). Namun ASA tidak direkomendasikan sebagai terapi

tambahan pada intervensi akut untuk penanganan stroke, termasuk saat

pemberian rtPA (Klas III, Level of evidence B) dan pemberian ASA (atau

antiplatelet lainnya ) sebagai terapi tambahan dalam 24 jam pemberian

fibrinolisis intravena tidak direkomendasikan (Klas III, Level of evidence C)

(Jauch EC dkk, 2013).

II.4.6 Peranan ASA Terhadap Aggregasi Trombosit dan Kadar D-

Dimer

Skema di bawah ini menunjukkan jalur-jalur utama aktifasi

trombosit dan jalur-jalur inhibisinya akibat ASA, clopidogrel/ticlopidin dan

dipiridamol. Prostaglandin I2 dan NO akan meningkatkan kadar cAMP dan

cGMP sehinggga meningkatkan aktifasi cAMP atau cGMP-dependent

tirosin kinases dan inhibisi aktifasi trombosit. Substansi yang dilepaskan

akibat proses aktifasi ini akan meningkatkan pembentukan trombus. Asam

asetilsalisilat (ASA) akan menginaktifkan COX secara ireversibel yang

akhirnya akan menghambat aktifasi endoperoksidase dan TX-dependent

platelet activation (Smith, 1999).

Gambar 7. Peranan Asam Asetilsalisilat dalam Aktifasi Trombosit

Dikutip dari : Smith, N.M., Pathansali, R., Bath, P.M.W. 1999. Platelets

and stroke.Vascular Medicine.4:165-172

Perubahan asam arakidonat menjadi berbagai bentuk eikosanoid

diregulasi oleh enzim cyclooxigenase (COX) baik COX-1 maupun COX-2.

Enzim COX-1 terdapat pada semua jaringan, sedangkan COX-2 dijumpai

pada keadaan inflamasi sebagai respons terhadap oxygen reactive

species, endotoksin, sitokin, atau growth factors. Enzim COX-2 bisa

dijumpai pada plak aterosklerotik dan juga dijumpai pada platelet yang

baru terbentuk (Undas A dkk, 2006).

Terdapat suatu jalur aspirin-sensitive yang mengawali pelepasan

asam arakidonat dari membran fosfolipid. Aspirin menghambat aktifitas

COX dari prostaglandin (PG) G/H sintase (PGHS), sehingga enzim ini

disebut juga PGHS-1. Pada trombosit, produk dari COX-1 adalah PGH2,

yang merupakan prekursor dari PGD2, PGE2 PGF2α, prostasiklin, dan

tromboksan A2 (TXA2). Tromboksan A2 merupakan produk utama yang

dibentuk dan tromboksan A2 ini berperan sebagai agonis trombosit,

vasokonstriktor, dan juga mitogen otot polos vaskular. Penekanan aktifitas

COX-1 sebanyak 95% akan menghambat aggregasi platelet yang TXA2-

dependent dan efek ini didapatkan setelah pemberian ASA dosis rendah.

Asam asetilsalisilat (ASA) merupakan suatu inhibitor COX-2 yang sangat

poten, dan dibutuhkan dosis ASA yang jauh lebih besar untuk menekan

aktifitas COX-2 ini agar menghasilkan efek antiinflamasi. Inhibisi COX-2

yang selektif akan menekan prostasiklin dan PGE2.(Undas A, 2006).

Setelah pemberian ASA dosis tunggal, aktifitas COX-1 akan

berkurang 10% bila waktu paruh trombosit normal. Dosis 30-100 mg/hari

merupakan dosis yang cukup untuk menghambat sintesis TXA2. Pada

penyakit vaskular aterosklerosis, sintesis TXA2 hanya sebagian yang

ditekan oleh ASA. Hal ini dibuktikan dengan lebih banyaknya jumlah

metabolit tromboksan di urin dibanding hambatan produksi TXA2-nya.

Namun obat-obat yang menekan aktifitas TXA2 yang lebih besar pun

ternyata tidak menunjukkan keuntungan yang lebih baik dari ASA (Undas

A, 2006).

Efek lain dari ASA adalah kemampuannya untuk mengurangi

produksi trombin dan perubahan pada struktur fibrin seperti meningkatkan

permeabilitas trombus. Hal ini diinduksi oleh asetilasi fibrinogen yang

dapat mempercepat lisis bekuan fibrin. Efek profibrinolisis ASA yang lain

kemungkinan dengan meningkatkan pelepasan tissue plasminogen

activator (t-PA) dari sel-sel endotel yang selanjutnya akan meningkatkan

aktifitas plasmin (Gambar 6.) Peningkatan aktifitas plasmin ini selanjutnya

meningkatkan fibrinolisis sehingga cross link fibrin terdegradasi menjadi

produk degradasinya yaitu D-dimer (Gambar 3) (Wakai A dkk, 2003

;Undas A dkk, 2006).

Gambar 8. Efek antitrombotik asam asetilsalisilat

Dikutip dari :Undas, A., Brummel-Ziedins, K.E., Mann, K.G. 2006. Antithrombotic properties of aspirin and resistence to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood.109(6):2285-2292

II.5 KERANGKA TEORI

II.6 KERANGKA KONSEP

FUNGSI AGGREGASI

TROMBOSIT,KADAR D-

DIMER, SKOR NIHSS/mRS

FUNGSI AGGREGASI

TROMBOSIT,KADAR D-

DIMER, SKOR NIHSS/mRS

BAB III

METODE PENELITIAN

III.1 TEMPAT DAN WAKTU

Penelitian dilakukan di RSUP H. Adam Malik Medan dari tanggal 27

Februari 2015 s/d 25 April 2015.

III.2 SUBJEK PENELITIAN

Subjek penelitian diambil dari populasi penderita stroke iskemik di

RSUP H. Adam Malik Medan. Penentuan subjek penelitian dilakukan

berdasarkan metode consecutif random sampling.

III.2.1.Populasi Sasaran

Populasi penelitian ini adalah penderita stroke iskemik di Rumah

Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan.

III.2.2 Populasi Terjangkau

Populasi terjangkau adalah penderita stroke iskemik di RSUP H

Adam Malik Medan yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi.

III.2.3 Besar Sampel

Ukuran sampel dihitung menurut rumus (Dahlan MS, 2010)

]2

Zα = nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya bergantung pada nilai α

yang telah ditentukan (untuk α =0.05 Zα = 1.96)

Z = nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya tergantung pada nilai

yang ditentukan (untuk = 0,20 Z = 0, 842)

X1-X2 = selisih minimal yang dianggap bermakna = 10

S = Standard deviasi gabungan

S1 = standard deviasi aggregasi trombosit pada kelompok ASA 100 mg=

15,5 (penelitian pendahuluan)

S2 = standard deviasi aggregasi trombosit pada kelompok ASA 300 mg=

26,8 (penelitian pendahuluan)

n1 = 10

n2 = 10

N1= N2 ≥ 10

III.2.4 Kriteria Inklusi

1. Penderita stroke iskemik akut di RSUP H Adam Malik Medan yang

menandatangani persetujuan ikut penelitian

2. Penderita stroke iskemik akut yang belum mendapat asam

asetilsalisilat sebelumnya

III.2.5 Kriteria Ekslusi

1. Penderita dengan riwayat hipersenstif terhadap asam

asetilsalisilat.

2. Penderita yang menggunakan OAINS dalam 7 hari sebelum

terjadinya stroke iskemik.

3. Penderita stroke iskemik akut yang mengalami perdarahan saluran

cerna.

4. Penderita dengan gangguan fungsi ginjal dan gangguan fungsi hati

III.3 BATASAN OPERASIONAL

1. Stroke adalah suatu episode disfungsi neurologi akut disebabkan

oleh iskemik atau perdarahan berlangsung 24 jam atau meninggal,

tapi tidak memiliki bukti yang cukup untuk diklasifikasikan

(Sacco,2013). Pada penelitian ini diagnosa stroke iskemik

ditegakkan berdasarkan hasil pemeriksaan Computed Tomography

(CT) Scan kepala.

2. Fase akut adalah jangka waktu antara serangan stroke yang mulai

dari 24 jam pertama hingga 1 minggu (Allen LM dkk, 2012)

3. Stroke iskemik adalah episode disfungsi neurologis disebabkan

infark fokal serebral,spinal dan infark retinal (Sacco dkk,2013).

4. Outcome fungsional pada penelitian ini akan menggunakan skor

NIHSS dan skor mRS

5. Asam asetilsalisilat (ASA) adalah obat yang memiliki efek

antagonis terhadap kerja prostaglandin tromboksan A2 sehingga

mempengaruhi fungsi aggregasi trombosit dan memperpanjang

waktu perdarahan (Katzung BG dkk, 2011)

6. Aggregasi trombosit adalah jalinan antara platelet dengan

platelet lainnya yang diperantarai oleh fibrinogen (Kamath S dkk,

2001)

7. D-dimer adalah penanda degradasi fibrin yang dimediasi oleh

plasmin (plasmin-mediated fibrin degradation). D-dimer

menggambarkan suatu fibrin degradation products (FDP) dan

mengindikasikan adanya suatu oklusi pembuluh darah (Park YW

dkk, 2011).

8. Hipersensitifitas asam asetil salisilat memiliki 3 kondisi klinis

dasar yaitu masalh respiratorik , kutaneus dan sistemik (Lambrakis

P dkk, 2011).

9. Obat Anti-inflamasi Non-Steroid (OAINS) adalah obat-obat yang

biasa digunakan untuk menghilangkan nyeri dan inflamasi, seperti

artritis, kelainan muskuloskeletal dan kondisi nyeri yang disebabkan

oleh trauma (European Medicines Agency, 2012)

10. Gangguan fungsi ginjal ditandai dengan peningkatan kadar serum

kreatinin > 1,5 kali nilai normalnya. Gangguan fungsi ginjal berat

(gagal ginjal) ditandai dengan 1) kerusakan ginjal yang terjadi

selama 3 bulan atau lebih berupa kelainan struktur atau gangguan

fungsi dengan atau tanpa penurunan GFR, 2) GFR < 60 ml/menit

per 1,73 m2 yang terjadi selama 3 bulan atau lebih dengan atau

tanpa kerusakan ginjal (Bellomo dkk,2004; PAPDI,2006)

11. Gangguan fungsi hati ditandai dengan peningkatan kadar alanine

amino transferase (ALT)/ serum glutamate pyruvate transaminase

(SGPT) lebih dari 3 kali batas atau nilai normalnya atau aspartate

amino transferase (AST)/serum glutamic oxaloacetic transaminase

(SGOT), alkaline phosphatase (ALP) dan bilirubin total > 2 kali

batas nilai normalnya (Navarro dkk, 2006).

III.4 INSTRUMEN PENELITIAN

1. Aggregasi trombosit diperiksa dengan menggunakan alat

Aggragam dengan menggunakan agonis ADP

Nilai rujukan fungsi aggregasi trombosit berdasarkan alat yang

digunakan di RSUP H Adam Malik Medan adalah :

ADP 1 µM 0,0 - 20,4 %

ADP 2 µM 8,8 % - 36,6 %

ADP 5 µM 28,8 % - 52,7 %

ADP 10 µM 34,0 % - 66,5 %

2. D-Dimer

Pemeriksaan D-dimer dilakukan di laboratorium Patologi

Klinik RS H Adam Malik Medan dengan menggunakan alat DIMEX-

JR. Kadar normal D-dimer serum dengan menggunakan alat ini di

RSUP H Adam Malik Medan adalah < 500 ng/dL.

3. National Institute of Health Stroke Scales (NIHSS) merupakan

skala penilaian yang dilakukan pada pasien stroke untuk melihat

kemajuan perawatan pada fase akut, terdiri dari 11 komponen

pertanyaan- tingkat kesadaran, respon terhadap pertanyaan,

respon terhadap perintah, gerakan konjugat mata horizontal,

pemeriksaan lapang pandang, paresis wajah, motorik, ataksia,

sensori, bahasa, disartria dan inatensi. Nilai < 4 menunjukkan

stroke ringan, 4-13 stroke sedang dan > 13 menunjukkan stroke

berat (Misbach J dkk, 2011)

4. Modified Rankin Scale (mRS) adalah skala yang mengukur

keterbatasan fungsional pasca stroke dengan rentang nilai dari 0

(tidak ada gangguan) hingga 5 (hanya berbaring di tempat tidur dan

membutuhkan perawatan berkelanjutan). Nilai mRS 0-2

dikategorikan sebagai outcome baik dan nilai mRS 3-6

dikategorikan sebagai outcome buruk (Misbach J dkk, 2011; Milan

dkk, 2007).

5. Computed Tomography Scan (CT Scan).

CT Scan yang digunakan adalah X-Ray CT System, merk Hitachi

seri W 450. Pembacaan hasil CT Scan dilakukan oleh seorang ahli

radiologi.

III.5 RANCANGAN PENELITIAN

Penelitian ini merupakan penelitian yang bersifat eksperimentil.

Setiap pasien yang dicurigai menderita stroke iskemik akan dilakukan

tindakan CT scan kepala. Apabila terbukti sebagai stroke iskemik dan

memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi, maka pasien akan dimasukkan

sebagai sampel penelitian. Hasil CT scan kepala akan dibacakan oleh

seorang ahli radiologi.

Pasien yang sudah didiagnosa sebagai stroke iskemik akan

diberikan asam asetilsalisilat (ASA) dosis 100 mg atau dosis 300 mg

selama 20 hari. Setelah itu akan diambil data megenai aggregasi

trombosit, kadar D-dimer, skor NIHSS dan skor mRS sebanyak 3 kali

(hari pertama, hari ke-7 dan hari ke-20) setelah pemberian ASA dosis 100

mg atau dosis 300 mg per hari.

Selain itu, diambil 10 orang penderita stroke iskemik akut yang

belum mendapatkan ASA yang berfungsi sebagai kelompok kontrol. Pada

kelompok ini pemeriksaan aggregasi trombosit dan kadar D-dimer hanya

dilakukan 1 kali yaitu pada saat masuk rumah sakit (sebelum pasien

mendapatkan ASA).

III.6 PELAKSANAAN PENELITIAN

III.6.1 Pengambilan Sampel

1. Penderita stroke iskemik akut di RSUP H Adam Malik Medan akan

diperiksa aggregasi trombosit, kadar D-dimer, skor NIHSS dan

skor mRS pada hari pertama, hari ke-7 dan hari ke-20 setelah

pemberian ASA100 mg atau 300 mg selama 20 hari.

2. Pengambilan bahan pemeriksaan darah vena akan dilakukan oleh

petugas laboratorium Patologi Klinik RSUP H. Adam Malik Medan.

Sebelum pengambilan bahan pemeriksaan penderita dipuasakan

terlebih dahulu. Skor NIHSS dan skor mRS akan dihitung oleh

peneliti. Hasil CT scan kepala dibacakan oleh seorang ahli

radiologi.

III.6.2 Kerangka Operasional

III.7 Variabel yang Diamati

Variabel Terikat : NIHSS, mRS, fungsi aggregasi trombosit, Kadar D-

Dimer

Variabel Bebas : asam asetil salisilat (ASA) 100 mg, asam asetil

(ASA) salisilat 300 mg

PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT

MEMENUHI KRITERIA

INKLUSI DAN EKSKLUSI

AS. ASETIL SALISILAT 100 mg

AS. ASETIL SALISILAT 300 mg

FUNGSI AGGREGASI TROMBOSIT,

KADAR D-Dimer, NIHSS, mRS hari

ke-1,hari ke-7 dan 20 setelah

pemberian ASA20 hari)

FUNGSI AGGREGASI TROMBOSIT,

KADAR D-Dimer, NIHSS, mRS hari

ke-1,hari ke-7 dan 20 setelah

pemberian ASA20 hari)

ANALISA STATISTIK

HASIL

III.8 Analisa Statistik

Data hasil penelitian dianalisa secara statistik dengan bantuan

program komputer Windows SPSS (Statistical Product and Science

Service).

Analisa dan penyajian data dilakukan sebagai berikut:


pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama dengan

uji Mann Whitney


pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7 dengan uji

Mann Whitney


pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20 dengan uji

Mann Whitney


yang tidak mendapat ASA dan kelompok yang mendapat ASA 100 mg

dan ASA 300 mg pada hari pertama dengan uji Kruskal Wallis



dan ASA 300 mg pada hari ke-7 dengan uji Kruskal Wallis



dan ASA 300 mg pada hari ke-20 dengan uji Kruskal Wallis


100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama dengan uji Mann Whitney


100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7 dengan uji Mann Whitney


100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20 dengan uji Mann Whitney

27. Mengetahui perbedaan kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat

ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari

pertama dengan uji Kruskal Wallis


ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-

7 dengan uji Kruskal Wallis


ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-

20 dengan uji Kruskal Wallis


pada hari pertama, ke-7 dan ke-20 dengan uji repeated ANOVA


pada hari pertama, ke-7 dan ke-20 dengan uji Friedman


pada hari pertama, ke-7 dan ke-20 dengan uji repeated ANOVA


pada hari pertama, ke 7 dan ke-20 dengan uji Friedman

34. Mengetahui karakteristik demografik penderita stroke iskemik yang

menjadi sampel penelitian di RSUP H.Adam Malik Medan dengan

analisa deskriptif

III.9 JADWAL PENELITIAN

Penelitian akan dilakukan mulai tanggal 4 Februari 2015 hingga 4

April 2015, atau hingga jumlah sampel terpenuhi.

Persiapan : 15 Desember 2015 – 27 Februari 2015

Pengumpulan data : 28 Februari 2015 – 25 April 2015

Analisa Data : 26 April 2015 – 10 Mei 2015

Penyusunan Laporan : 10 Mei 2015 – 20 Mei 2015

Penyajian Laporan : Mei 2015

III.10 PERSONALIA PENELITIAN

Peneliti Utama : dr. Helda J Siahaan

: dr. Aldy S Rambe, Sp.S (K)

: dr. Irina Kemala Nasution, Sp.S, M.Ked (Neu)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

IV.1. HASIL PENELITIAN

IV.1.1 Karakteristik demografik penderita stroke iskemik yang


Tabel 3. menggambarkan karakteristik subjek penelitian secara

umum. Subjek penelitian terdiri dari 36 orang dengan masing-masing

kelompok yang tidak mendapatkan ASA adalah 10 orang. Sedangkan

yang mendapat ASA 100 mg dan 300 mg adalah 13 orang. Dari jumlah

keseluruhan subjek penelitian terdiri dari 15 (41,7%) orang laki-laki dan 21

(58,3%) orang perempuan, dengan rerata usia adalah 57,68 ± 17,27

tahun. Suku terbanyak adalah Batak yaitu 18 orang ( 50,0 %). Suku Jawa

15 orang (41,7%) dan suku Aceh 3 orang (8,3%). Pekerjaan terbanyak

adalah ibu rumah tangga yaitu 20 orang (55,6%). Berikutnya PNS 5 orang

(13,9%), wiraswasta 7 orang (19,4%), dan pensiunan 4 orang (11,1%).

Berdasarkan kondisi umum pasien pada saat masuk rumah sakit,

nilai median GCS adalah 14(6-15). Rerata tekanan darah sistolik adalah

159,41 ± 27,07 mmHg dan rerata tekanan darah diastolik adalah 91,18

±11,49 mmHg. Rerata jumlah hemoglobin (Hb), leukosit dan trombosit

masing-masing adalah 12,53 ± 2,74 g/dL; 12.546,18 ± 4.547,16 /mm3

dan 232.472,22 ± 86.391,63 /mm3. Nilai median KGD sewaktu, KGD

puasa dan KGD 2 jam post prandial masing-masing adalah 142,9 (84,0-

533,3) g/dL, 141,0 (75,0 - 322,0) g/dL dan 168,0 (98,0-533,0) g/dL. Dari

karakteristik profil lipid pada subjek penelitian didapatkan bahwa nilai

rerata untuk kadar kolesterol total , HDL dan LDL masing-masing adalah

194,2± 31,2 g/dL ; 38,5 ± 12,3 g/dL dan 122,1 ± 31,5 g/dL . Sedangkan

nilai median untuk kadar trigliserida adalah 114,0 (80,0-241,0) g/dL.

Tabel 3. Karakteristik Subjek Penelitian

Karakteristik Jenis Kelamin (%)

Laki-laki Perempuan

Usia (tahun) Pekerjaan (%)

IRT PNS Wiraswasta Pensiunan

Suku (%)

Aceh Batak Jawa

GCS TDS (mmHg) TDD (mmHg) Hb (g/dL) Leukosit (/mm3) Trombosit (/mm3) KGDs (g/dL) KGDp (g/dL) KGD2jpp (g/dL) Kolesterol Total (g/dL) Trigliserida (g/dL) HDL (g/dL) LDL (g/dL)

15 (41,70) 21 (58,30)

57,68 ± 17,27

20,00 (55,60) 5,00 (13,90) 7,00 (19,40) 4,00 (11,10)

3,00 (8,30) 18,00 (50,00) 15,00 (41,70)

14 (6-15)

159,41 ± 27,07

91,18 ±11,49

12,53 ± 2,74

12.546,18 ± 4.547,16

232.472,22 ± 86.391,63

142,9 (85,0-533,3)

141,0 (75,0 - 322,0) 168,0 (98,0-533,0)

194,2 ± 31,2

114,0 (80,0-241,0) 38,5 ± 12,3

122,1 ± 31,5

Tabel 4. Menunjukkan karakteristik subjek penelitian berdasarkan

masing-masing kelompok penelitian.

Pada kelompok penderita stroke iskemik yang tidak mendapatkan

ASA didapatkan jumlah subjek laki-laki adalah 5 orang (50%) dan

perempuan adalah 5 orang (50%). Rerata usia adalah 51,8 ± 20,9 tahun.

Dari kondisi umum subjek penelitian pada kelompok ini didapatkan

median GCS adalah 12 (6-15) . Rerata tekanan darah sitolik dan tekanan

darah diastolik masing-masing adalah 176,0 ± 25,5 mmHg dan 94,0 ± 8,4

mmHg. Didapatkan pula kadar Hb, leukosit dan trombosit masing-masing

adalah 12,6 ± 1,2 g/dL ; 13,338,0 ± 5.159,8 /mm3 dam 173.200 ± 79.909,3

/mm3 . Hasil pemeriksaan KGD sewaktu, KGD puasa dan KGD 2 jam post

prandial masing-masing adalah 163,0 (86,0 – 334,0) g/dL; 138,5 (88,0-

257,0) g/dL dan 151,5 (102,0-315,0) g/dL. Hasil pemeriksaan profil lipid

didapatkan kadar kolesterol total, trigliserida, HDL dan LDL masing-

masing adalah 176,4 ± 31,5 g/dL ; 93,0 (81,0-234,0) g/dL ; 41,0 ± 17,4

g/dL ; 116,4 ± 29,5 g/dL. Kadar D-dimer pada kelompok penderita stroke

iskemik akut yang tidak mendapat ASA adalah 575 (380-2.600) ng.

Pada kelompok penderita stroke iskemik yang mendapat ASA 100

mg data demografik menunjukkan bahwa dari 13 subjek didapatkan

jumlah laki-laki adalah 6 orang (46,2%) dan perempuan adalah 7 orang

(53,8%). Rerata usia adalah 65,0 ±19,4 tahun. Dari kondisi umum subjek

penelitian pada kelompok ini didapatkan nilai median GCS adalah 15 (7-

15). Rerata tekanan darah sistolik dan tekanan darah diastolik adalah

150,0 ± 29,2 mmHg dan 87,7 ± 14,8 mmHg. Didapatkan pula rerata kadar

Hb ,leukosit dan trombosit masing-masing adalah 12,1 ± 3,6 g/dL;

12.141,5 ± 3.610,6 /mm3 dan 252.615,38 ± 89.711,15/mm3. Hasil

pemeriksaan KGD sewaktu, KGD puasa dan KGD 2 jam post prandial

masing-masing adalah 115,0 (85,0-210,0) g/dL; 102,0 (75,0-180,0) g/dL

dan 135,0 (98,0-277,0) g/dL. Hasil pemeriksaan profil lipid didaptkan

kadar kolesterol total, trigliserida, HDL dan LDL masing-masing adalah

192,8 ± 31,5 g/dL ; 114,0 (89,0 -241,0) g/dL ; 35,7 ± 7,7 g/dL dan 114,1 ±

35,2 g/dL . Kadar D-dimer pada kelompok penderita stroke iskemik akut

yang mendapat ASA 100 mg adalah 580 (67-5000) ng.

Pada kelompok penderita stroke iskemik yang mendapat ASA 300

mg data demografik menunjukkan bahwa dari 13 subjek didapatkan

jumlah laki-laki adalah 4 orang (30,8%) dan perempuan adalah 9 orang

(69,2%). Rerata usia adalah 55,0 ± 9,8 tahun tahun. Dari kondisi umum

subjek penelitian pada kelompok ini didapatkan nilai median GCS adalah

14 (10-15). Rerata tekanan darah sistolik dan tekanan darah diastolik

adalah 154,2 ± 22,2 mHg dan 90,8 ± 9,5 mmHg. Didapatkan pula rerata

kadar Hb ,leukosit dan trombosit masing-masing adalah 12,8 ± 2,6 g/dL ;

13.168,5 ± 5.267,0 /mm3 dan 257.923,1 ± 69.731,0 /mm3. Hasil

pemeriksaan KGD sewaktu, KGD puasa dan KGD 2 jam post prandial

masing-masing adalah 142,9 (85,0-533,3) g/dL; 141,0 (75,0-322,0) g/dL

dan 168,0 (98,0-533,0) g/dL. Hasil pemeriksaan profil lipid didaptkan

kadar kolesterol total, trigliserida, HDL dan LDL masing-masing adalah

209,2 ± 24,2 g/dL; 123,0 (80,0-209,0) g/dL ; 39,4 ± 11,8 g/dL dan

134,6±27,3 g/dL. Kadar D-dimer pada kelompok penderita stroke iskemik

akut yang mendapat ASA 300 mg adalah 680 (105-1800) ng.

Setelah dilakukan analisa statistik untuk melihat adanya hubungan

atau perbedaan karakteristik demografik dengan setiap kelompok

pemberian ASA ditemukan tidak ada hubungan dosis pemberian ASA

terhadap jenis kelamin (p=0,936). Selain itu tidak ditemukan adanya

perbedaan yang signifikan usia, GCS, TDD dan TDS pada tiap kelompok

ASA dengan nilai p masing-masing adalah 0,174; 0,202; 0,an 0,435. Dari

analisa statistik juga didapatkan tidak terdapat perbedaan yang signifikan

kadar Hb, leukosit, trigliserida, HDL, LDL dan D-dimer pada masing-

masing kelompok ASA dengan masing-masing nilai p adalah

0,812;0,795;0,419; 0,571; 0,204 dan 0,981. Namun ditemukan adanya

perbedaan yang signifikan jumlah trombosit, kadar gula darah sewaktu,

kadar gula darah puasa dan kadar gula darah 2 jam post prandial serta

kadar kolesterol total pada masing-masing kelompok ASA dengan nilai p

masing-masing adalah 0,033; 0,012; 0,007; 0,011 dan 0,037.

Tabel 4. Karakteristik Subjek Penelitian Tiap Kelompok ASA

Karakteristik ASA (0)

ASA (100 mg)

ASA (300 mg)

p

Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan

Usia GCS TDS TDD Hemoglobin Leukosit Trombosit KGDs KGDp KGD2pp Kolesterol total Trigliserida HDL LDL D-dimer awal

5 (50,00) 5 (50,00)

51,80 ± 20,90

12 (6-15)

176,00±25,50

94,00 ± 8,40

12,60 ± 1,20

13.338,00 ± 5.159,80

173.200,00 ± 79.909,30

163,00 (86,00-334,00)

138,50 (88,00-257,00)

151,50 (102,00-

315,00)

176,40 ± 31,50

93,00 (81,00-234,00)

41,00±17,40

116,40±29,50

575 (380-2.600)

6(46,2) 7(53,8)

65,0 ± 19,4

15 (7-15)

150,0 ± 29,2

87,7±14,8

12,1±3,6

12.141,5 ±

3.610,6

252.615,4 ± 89.711,2

115,00 (85,00-

210,00)

102,00 (75,0-180,00)

135,00(98,00-

277,00)

192,80±31,50

114,00(89,00-241,00)

35,70 ± 7,70

114,10 ± 35,20

580 (67-5000)

4(30,8) 9 (69,2)

55 ,0± 9,8

14 (10-15)

154,2 ± 22,2

90,8 ± 9,5

12,8 ± 2,6

13.168,5±5.26

7,0

257.923,1± 69.731,0

142,90 (85,00-

533,30)

141,00 (75,00-322,00)

168,00(98,00-

533,00)

209,20 ± 24,20

123,00(80,00-209,00)

39,40±11,80

134,60 ± 27,30

680 (105-

1800)

0,936*

0,174** 0,202@ 0,056** 0,435** 0,812** 0,795** 0,033**

0,012@

0,007@

0,011@

0,037**

0,419@

0,571**

0,204**

0,981@

*Uji Chi Square; **Uji One Way-ANOVA; @Uji Kruskal-Wallis

IV.1.2 Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang

mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari pertama

Tabel 5. menunjukkan median fungsi aggregasi trombosit pada

penggunaan ASA 100 mg selama 1 hari masing-masing adalah 5,0%,

18,7%, 26,0% dan 36,8% (pada masing-masing konsentrasi ADP 1 µM, 2

µM, 5 µM dan 10 µM) . Sedangkan median fungsi aggregasi trombosit

pada penggunaan ASA 300 mg selama 1 hari masing-masing adalah

26,5%, 28,9%, 38,5% dan 52,7% (pada masing-masing konsentrasi ADP

1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM). Namun kedua kelompok ini menunjukkan

adanya perbedaan yang tidak signifikan dimana untuk masing-masing

konsentrasi ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM didapatkan nilai p adalah

0,125; 0,801; 0,479 dan 0,169.

Tabel 5. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok yang


Aggregasi trombosit N Median (minimum- maximum)

p*

ADP 1µM ASA 100 mg ASA 300 mg

ADP 2 µM

ASA 100 mg ASA 300 mg

ADP 5 µM


ADP 10 µM


13 13

13 13

13 13

13 13

5,0 (0,0-41,6)

26,5 (-13,8 – 84,1)

18,7 (0,0-61,1) 28,9 (-19,1 – 83,7)

26,0 (0,6 – 125,8) 38,5 (0,0- 92,9)

36,8 (0,6 – 135,8) 52,7 (11,9-89,8)

0,125

0,801

0,479

0,169

*Uji Mann Whitney


mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari ke-7

Tabel 6. menunjukkan median fungsi aggregasi trombosit setelah

pemberian ASA 100 mg selama 7 hari masing-masing adalah 17,0 %;

18,2 %; 27, % dan 38,1 % (pada masing-masing konsentrasi ADP 1 µM, 2

µM, 5 µM dan 10 µM. Sedangkan median fungsi aggregasi trombosit

setelah pemberian ASA 300 mg selama 7 hari masing-masing adalah 20,3

%; 17,4 %; 24,4 % dan 38,2 % (pada masing-masing konsentrasi ADP 1

µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM). Namun kedua kelompok ini menunjukkan

adanya perbedaan yang tidak signifikan dimana untuk masing-masing

konsentrasi ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM didapatkan nilai p adalah

0,762; 0,418; 0,840 dan 0,687.




p*


ADP 2 µM


ADP 5 µM


ADP 10 µM


13 13

13 13

13 13

13 13

17,0 (2,1 – 45,3) 20,3 (-4,1 – 61,2)

18,2 (1,3 – 58,3) 17,4 (-0,9 – 60,9)

27,0 (3,8 – 60,8) 24,4 (-2,5 – 79,3)

38,1 (10,5- 65,7) 38,2 (-13,0 – 65,2)

0,762

0,418

0,840

0,687

*Uji Mann Whitney



Dari seluruh subjek penelitian yang mendapat ASA, hanya 13

pasien yang masih mengikuti penelitian hingga follow up hari ke-20.

Sedangkan 13 pasien lainn ya tidak datang untuk follow up pada hari ke-

20. Dari ke-13 pasien tersebut yang merupakan kelompok pasien yang

mendapat ASA 100 mg ada 7 orang dan yang mendapat ASA 300 mg

ada 6 orang.

Tabel.7 menunjukkan median fungsi aggregasi trombosit setelah

pemberian ASA 100 mg selama 20 hari masing-masing adalah 10,4 %;

18,8 %; 18,5 % dan 37,2 % (pada masing-masing konsentrasi ADP 1 µM,

2 µM, 5 µM dan 10 µM). Sedangkan median fungsi aggregasi trombosit

setelah pemberian ASA 300 mg selama 20 hari masing-masing adalah

13,4%; 19,8 %; 20,3 % dan 30,4 % (pada masing-masing konsentrasi

ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM). Namun kedua kelompok ini

menunjukkan adanya perbedaan yang tidak signifikan dimana untuk

masing-masing kadar ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM didapatkan nilai

p adalah 0,945; 0,945; 0,945 dan 0,234.



Aggregasi trombosit N Median (minimum-maksimum)

p*


ADP 2 µM


ADP 5 µM


ADP 10 µM


7 6

7 6

7 6

7 6

10,4 (1,7-22,5) 13,4 (2,9-35,2)

18,8 (3,3-60,1) 19,8 (0,1-28,3)

18,5 (12,2-59,2) 20,3 (12,6-37,1)

37,2 (20,2-64,5) 30,4 (-5,7 – 48,0)

0,945

0,945

0,945

0,234

*Uji Mann Whitney


tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300

mg pada hari pertama

Tabel 8. menunjukkan terdapat perbedaan yang tidak signifikan

fungsi aggregasi trombosit pada kelompok yang tidak mendapat ASA dan

yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 1 hari pada

konsentrasi ADP 2 µM, 5 µM, dan 10 µM dengan masing-masing nilai p

adalah 0,844; 0,559 dan 0,388. Namun pada konsentrasi ADP 1 µM

terdapat perbedaan fungsi aggregasi trombosit yang signifikan (p=0,045).





p*

ADP 1µM Tidak mendapat ASA ASA 100 mg ASA 300 mg

ADP 2 µM

Tidak mendapat ASA ASA 100 mg ASA 300 mg

ADP 5 µM


ADP 10 µM


10 13 13

10 13 13

10 13 13

10 13 13

2,4 (0,0-31,6) 5,0 (0,0-41,6)

26,5 (-13,8-84,1)

16,3 (0,4-57,8) 18,7 (0,0-61,1)

28,9(-19,1-83,7)

27,8 (-1,1-125,8) 26,0 (0,6-125,8) 38,5 (0,0-92,9)

43,6 (1,5-135,8) 36,8 (0,6-135,8) 52,7 (11,9-89,8)

0,045

0,844

0,559 0,388

*Uji Kruskal Wallis



mg pada hari ke-7


fungsi aggregasi trombosit pada kelompok yang tidak mendapat ASA

dan yang mendapat ASA 100 mg dan 300 mg selama 7 hari pada

konsentrasi ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM dengan masing-masing

nilai p adalah 0,063; 0,643; 0,692 dan 0, 520.



mg pada hari ke-7


p*


ADP 2 µM


ADP 5 µM


ADP 10 µM


10 13 13

10 13 13

10 13 13

10 13 13

2,4 (0,0-31,6)

17,0 (2,1-45,3) 20,3(-4,1-61,2)

16,3 (0,4-57,8) 18,2(1,3-58,3) 17,4(-0,9-60,9)

27,8 (-1,1-125,8) 27,0 (3,8-60,8) 24,4 (-2,5-79,3)

43,6 (1,5-135,8) 38,1 (10,5-65,7) 38,2 (-13,0-65,2)

0,063

0,643 0,692 0,520

*Uji Krusskal Wallis



mg pada hari ke-20


fungsi aggregasi trombosit pada kelompok yang idak mendapat ASA dan

yang mendapat ASA 100 mg dan 300 mg selama 20 hari pada

konsentrasi ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM dengan masing-masing

nilai p adalah 0,107; 0,957; 0,667 dan 0,305.

Tabel 10. Perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit kelompok

yang tidak mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA


Aggregasi trombosit N Median (minimum-maximum)

p*


ADP 2 µM


ADP 5 µM


ADP 10 µM


10 7 6

10 13 6

10 13 6

10 13 6

2,4 (0,0-31,6)

10,4 (1,7-22,5) 13,4 (2,9-35,2)

16,3 (0,4-57,8) 18,8 (3,3-60,1) 19,8(0,1-28,3)

27,8 (-1,1-125,8) 18,5 (12,2-59,2) 20,3 (12,6-37,1)

43,6 (1,5-135,8) 37,2 (20,2-64,5) 30,4 (-5,7-48,0)

0,107

0,957 0,667 0,305

*Uji Krusskal Wallis

IV.1.8 Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100

mg dan ASA 300 mg pada hari ke-20

Tabel 11. menunjukkan pada kelompok ASA 100 mg didapatkan

nilai median kadar D-dimer pada hari pertama pemeriksaan adalah 580 (

67-5000) ng, sedangkan pada kelompok ASA 300 mg didapatkan nilai

median kadar D-dimer adalah 680 (105 – 1800) ng. Namun dengan

analisa statistik didapatkan bahwa terdapat perbedaan yang tidak

signifikan (p = 0,920).

Tabel 11. Perbedaan rerata kadar D-dimer setelah pemberian ASA


DOSIS ASA n

Median (minimum-maksimum)

p*

ASA 100 mg

ASA 300 mg

13

13

580 (67-5000)

680 ( 105 – 1800 )

0,920

*Uji Mann Whitney




nilai median kadar D-dimer pada hari ke-7 adalah 465 ( 100-1564) ng,

sedangkan pada kelompok ASA 300 mg didapatkan nilai median kadar D-

dimer adalah 231 (102 – 2100) ng. Namun dengan analisa statistik

didapatkan bahwa terdapat perbedaan yang tidak signifikan (p = 0,840).



Dosis ASA Median (Minimum-Maksimum)

p*

ASA 100 mg

ASA 300 mg

465 ( 100-1564)

231 (102-2100 )

0,840

*uji Mann Whitney




nilai rerata kadar D-dimer pada hari ke-20 pemeriksaan adalah 640 ±

490,78 ng, sedangkan pada kelompok ASA 300 mg didapatkan rerata

kadar D-dimer adalah 590,5 ± 407,97 ng. Namun dengan analisa statistik

didapatkan bahwa terdapat perbedaan yang tidak signifikan (p = 0,846).



Dosis ASA n x ± SD p*

ASA 100 mg

ASA 300 mg

7

6

640,0 ± 490,78

590,5 ± 407,97

0,846

*uji t independent

IV.1.11 Perbedaan kadar D-dimer kelompok yang tidak mendapat

ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari

pertama

Tabel 14. menunjukkan pada kelompok yang tidak mendapat ASA

dan yang mendapatkan ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 1 hari

didapatkan nilai median kadar D-dimer masing-masing adalah 575 (380-

2.600) ng, 580 (67-5.000) dan 680m(105-1800). Namun dari analisa

statistik ditemukan bahwa terdapat perbedaan yang tidak signifikan

diantara ke-tiga kelompok ini dengan nilai p= 0,981.

Tabel 14. Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak


pada hari pertama

DOSIS ASA N Median (minimum-maksimum)

p*

Tidak Mendapat ASA

ASA 100

ASA 300

10

13

13

575 (380-2.600)

580 (67-5000)

680 (105-1800)

0,981

*Uji Kruskal Wallis

IV.1.12 Perbedaan rerata kadar D-dimer kelompok yang tidak


pada hari ke-7

Tabel 15. menunjukkan pada kelompok yang tidak mendapat ASA

dan yang mendapatkan ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 7 hari

didapatkan nilai median kadar D-dimer masing-masing adalah 575 (380-

2.600) ng, 465 (100-1.564) ng dan 231 (102-2.100) ng. Namun dari

analisa statistik ditemukan bahwa terdapat perbedaan yang tidak

signifikan diantara ke-tiga kelompok ini dengan nilai p= 0,523.



pada hari ke-7


p*

Tidak Mendapat ASA

ASA 100

ASA 300

10

13

13

575 (380-2.600)

465 (100-1.564)

231 (102-2.100)

0,523

*Uji Kruskal Wallis



pada hari ke-20

Tabel 16. menunjukkan perbedaan rerata kelompok yang tidak

mendapat ASA pada hari pertama dan yang mendapatkan ASA 100 mg

dan ASA 300 mg selama 20 hari didapatkan nilai median kadar D-dimer

masing-masing adalah 575 (380-2.600) ng, 474 (215-1.640) ng dan 515

(129-1.286) ng. Namun dari analisa statistik ditemukan bahwa terdapat

perbedaan yang tidak signifikan diantara ke-tiga kelompok ini dengan nilai

p= 0,643.



pada hari ke-20


p*

Tidak Mendapat ASA

ASA 100

ASA 300

10

7

6

575 (380-2.600)

474 (215-1.640)

515 (129-1286)

0,643

*Uji Kruskal Wallis

IV.1.14 Perubahan rerata skor NIHSS setelah pemberian ASA 100 mg

selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari

Tabel 17. menunjukkan hasil analisis uji repeated ANOVA.

Didapatkan bahwa terdapat peningkatan skor NIHSS yang tidak signifikan

setelah pemberian ASA 100 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20

(p=0,664).

Tabel 17. Perubahan rerata skor NIHSS setelah pemberian ASA 100 mg selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari

NIHSS x ±SD p*

Hari 1

Hari 7

Hari 20

13,46±10,17

14,46±5,44

17,43 ± 10,75

0,664

*uji repeated ANOVA

IV.1.15 Perubahan rerata skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg


Tabel 18. menunjukkan hasil analisis uji Friedman. Didapatkan

bahwa terdapat perningkatan skor mRS yang tidak signifikan setelah

pemberian ASA 100 mg pada hari pertama, ke-7 dan ke-20 (p=0,368).

Tabel 18. Perubahan rerata skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg


mRS Median (minimum-maksimum)

x ±SD p*

Hari 1

Hari 7

Hari 20

4 (1-5)

4 (1-5)

5 (1-5)

3,54 ±1,71

3,54±1,71

4,00±1,53

0,368

*uji Friedman

IV.1.16 Perubahan rerata skor NIHSS setelah pemberian ASA 300 mg


Tabel 19. menunjukkan setelah pemberian ASA 300 mg selama 20

hari ditemukan adanya penurunan rerata skor NIHSS yang tidak

signifkan (p = 0,089).

Tabel 19. Perubahan rerata skor NIHSS setelah pemberian ASA 300

mg selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari

NIHSS x ±SD p*

Hari 1

Hari 7

Hari 20

14,46±5,44

13,08±5,78

11,83 ± 4,96

0,089

*uji repeated ANOVA

IV.1.17 Perubahan rerata skor mRS setelah pemberian ASA 300 mg


Tabel 20. menunjukkan setelah pemberian ASA 300 mg selama 20

hari ditemukan adanya penurunan rerata skor mRS yang signifikan (p =

0,039).

Tabel 20. Perubahan rerata skor mRS setelah pemberian ASA 300


mRS Median (minimum-maksimum)

p*

Hari 1

Hari 7

Hari 20

5 (1-5)

4 (1-5)

4 (3-4)

0,039

*uji Friedman

IV.2 PEMBAHASAN

Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dan melibatkan

36 orang subjek penelitian yang terbagi menjadi 3 kelompok penelitian.

Kelompok pertama adalah penderita stroke iskemik akut yang sampel

darahnya hanya diambil sebanyak 1 kali yaitu pada saat masuk rumah

sakit dan belum mendapatkan ASA. Kelompok kedua adalah penderita

stroke iskemik akut yang mendapat terapi ASA 100 mg dan sampel

darahnya diambil sebanyak 3 kali yaitu pada hari pertama, ke-7 dan ke-

20. Demikian juga kelompok ketiga adalah penderita stroke iskemik fase

akut yang mendapat terapi ASA 300 mg dan sampel darahnya diambil

sebanyak 3 kali yaitu pada hari pertama, ke-7 dan ke-20. Adapun agonis

yang dipakai pada laboratorium Patologi Klinik RSUP H Adam Malik

Medan adalah ADP dengan konsentrasi 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM.

Batasan konsentrasi ADP yang digunakan untuk mengukur fungsi

aggregasi trombosit tergantung pada kebijakan masing-masing

laboratorium. Pada orang sehat, konsentrasi ADP yang digunakan untuk

mengukur fungsi aggregasi trombosit biasanya adalah pada rentang 1-7,5

µM. Biasanya pengukuran dimulai dengan konsentrasi ADP 5 µM dan bila

tidak ada respon maka akan digunakan konsentrasi ADP yang lebih tinggi

(biasanya hingga 10 µM, bahkan ada laboratorium yang menggunakan

hingga konsentrasi ADP 20 µM). Namun bila dengan konsentrasi 5 µM

sudah terlihat adanya reaksi aggregasi yang maksimal, maka pengukuran

dilakukan dengan konsentrasi yang lebih rendah sehingga bisa

didapatkan ambang aggregasi trombosit primer dan sekunder. Bila

menggunakan konsentrasi agonis yang lemah, maka pada kurva

aggregasi bisa dilihat adanya gelombang aggregasi primer dan

gelombang aggregasi sekunder (menandakan keluarnya granul-granul

aggregasi dari dalam trombosit seperti fibrinogen, tromboksan, serotonin

dan ADP yang akan mempotensiasi aggregasi primer). Namun bila

digunakan konsentrasi yang lebih tinggi, kedua kurva ini seakan-akan

malah bergabung sehingga infleksi diantara kedua kurva itu tidak terlihat

(Zhou L dkk, 2005).

IV.2.1 Karakteristik demografik penderita stroke iskemik yang


Penelitian ini merupakan suatu penelitian eksperimental dengan

tujuan untuk melihat perbedaan efek pemberian ASA (acethyl salicylic

acid/ASA) dosis 100 mg dan 300 mg terhadap fungsi aggregasi trombosit,

kadar d-dimer dan outcome fungsional pada penderita stroke iskemik

akut.

Jumlah keseluruhan subyek penelitian adalah 36 orang, dengan

masing-masing kelompok ASA 100 mg dan ASA 300 mg terdiri dari 13

subyek penelitian dan kelompok yang tidak mendapat ASA ada 10 orang.

Kelompok yang mendapat ASA akan diberikan obat ini selama 20 hari dan

kelompok yang tidak mendapat ASA hanya diperiksa sampel darahnya

satu kali yaitu saat pertama masuk dan belum mendapatkan ASA. Jumlah

subyek penelitian 15 (41,7%) orang laki-laki dan 21 (58,3%) orang

perempuan. Penelitian Chylova dkk (2014) juga memiliki subyek penelitian

perempuan (53,33%) lebih banyak dibanding laki-laki (46,67%). Rerata

usia subjek penelitian pada studi ini adalah 57,68 ± 17,27 tahun, Hal ini

tidak jauh berbeda dengan penelitian Chylova dkk (2014) dimana rata-rata

subjek penelitian yang menderita stroke iskemik akut adalah 64 tahun

(rentang antara 48-74 tahun).

Penelitian ini juga menunjukkan rerata tekanan darah sistolik yang

tinggi yaitu 159,41 ± 27,07 mmHg dan rerata tekanan darah diastolik

adalah 91,18 ±11,49 mmHg. Hal ini pun sesuai dengan penelitian Chylova

dkk (2014) dimana 80% subjek penelitian yang mengalami stroke iskemik

akut menderita hipertensi.

Penelitian ini juga menunjukkan rerata KGD puasa dan KGD 2 jam

post prandial yang tinggi. Berbeda dengan penelitian Chylova dkk (2014)

yang menunjukkan hanya 20% penderita stroke iskemik akut yang

menjadi subjek penelitian yang menderita DM.



Penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna

pada fungsi aggregasi trombosit dengan menggunakan agonis ADP 1 µM,

2 µM, 5 µM dan 10 µM (dengan masing-masing nilai p adalah 0,125;

0,801; 0,479; 0,169) pada hari pertama pemberian ASA 100 mg dan ASA

300 mg. Wongkornrat W dkk (2011) pun dalam penelitiannya menemukan

bahkan pada hari kedua setelah pemberian ASA dosis rendah (<100

mg/hari) dan ASA dosis tinggi (>100 mg/hari) tidak terdapat perbedaan

kadar aggregasi trombosit yang signifikan (p=0,16). Namun penelitian

mereka memiliki keterbatasan, dimana mayoritas subjek penelitian

mendapat ASA dosis rendah (86 orang) sedangkan yang mendapat ASA

dosis tinggi hanya 12 orang.

Pada penelitian ini hasil yang tidak signifikan ini bisa disebabkan

berbagai faktor seperti karakteristik subjek penelitian yang memiliki rerata

KGD tinggi. Seperti kita ketahui bahwa aggregasi trombosit juga

dipengaruhi oleh kadar gula darah. Selain itu dalam penelitian ini

keseragaman waktu pengambilan sampel dan waktu pengolahan sampel

yang tidak sama juga bisa mempengaruhi interpretasi hasil pemeriksaan

aggregasi trombosit. Pemeriksaan aggregasi trombosit sebaiknya dimulai

dalam 30 menit setelah punksi vena dan diteruskan dengan 2,5 jam, serta

bahan pemeriksaan harus diletakkan pada suhu ruangan, yaitu 24-270 C

(Wirawan dkk, 2004).



Penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna

pada fungsi aggregasi trombosit dengan menggunakan agonis ADP 1 µM,

2 µM, 5 µM dan 10 µM (dengan masing-masing nilai p adalah 0,762;

0,418; 0,840 dan 0,687) pada hari ke-7 pemberian ASA 100 mg dan ASA

300 mg. Wongkornrat W dkk (2011) pun dalam penelitiannya menemukan

bahkan pada hari ke-8 setelah pemberian ASA dosis rendah (<100

mg/hari) dan ASA dosis tinggi (>100 mg/hari) tidak terdapat perbedaan

fungsi aggregasi trombosit yang signifikan (p=0,10). Namun sekali lagi

yang perlu dilihat bahwa pada penelitian mereka mayoritas subjek

penelitian mendapat ASA dosis rendah.

Pada penelitian ini jumlah subjek penelitian yang mendapat ASA

100 mg dan ASA 300 mg masing-masing adalah 13 orang. Kemungkinan

jumlah sampel yang sedikit bisa menjadi penyebab hasil yang tidak

signfikan ini.



Pada penelitian ini tidak ditemukan perbedaan kadar aggregasi

trombosit yang bermakna antara kelompok ASA 100 mg dan 300 mg pada

hari ke-20 (± 3 minggu). Dimana pada masing-masing konsentrasi ADP 1

µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM didapatkan nilai p masing-masing adalah

0,945; 0,945 ; 0,945 dan 0,234 . Bahkan penelitian DiChiara dkk (2007)

yang memberikan ASA dosis 81 mg, 162 mg dan 325 mg dalam jangka

waktu sedikit lebih panjang dari penelitian ini (± 4 minggu) juga

menemukan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna fungsi

aggregasi trombosit yang diperiksa dengan menggunakan agonis ADP 5

µM/l baik pada kelompok diabetes maupun non-diabetes. Hal ini

menunjukkan bahwa ADP-induced aggregation tidak bergantung pada

dosis ASA yang digunakan.

Namun pada penelitian DiChiara dkk (2007) ini juga, dengan

mengggunakan agonis kolagen/LTA, terlihat adanya perbedaan fungsi

aggregasi trombosit yang signifikan antara kelompok dosis 81 mg

dibandingkan dosis 325 mg dan antara dosis 81 mg dibandingkan dosis

162 mg pada kelompok penderita diabetes. Dan ditemukan perbedaan

yang signifikan pada kelompok non diabetes antara dosis 81 mg dengan

dosis 162 mg dengan menggunakan PFA-100.

Pada penelitian ini agonis yang digunakan adalah ADP.

Kemungkinan dengan menggunakan agonis selain ADP (kolagen ) atau

menggunakan metode yang lain (PFA-100) bisa dijumpai hasil yang

berbeda.




Dari penelitian ini didapatkan fungsi aggregasi trombosit penderita

stroke iskemik pada saat masuk rumah sakit dan tidak mendapatkan ASA,

ternyata tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dengan kelompok

yang sudah mendapat ASA 100 mg dan 300 mg selama 1 hari pada

konsentrasi ADP 2 µM, 5 µM, dan 10 µM. Namun pada konsentrasi ADP

yang lebih rendah (1 µM), dijumpai adanya perbedaan yang bermakna

(p=0,045), dimana pada kelompok yang tidak mendapat ASA justru

memiliki rerata yang lebih rendah dibandingkan kelompok yang

mendapatkan ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 1 hari dan kelompok

yang mendapat ASA 300 mg selama 1 hari memiliki rerata yang lebih

tinggi. Namun setelah penambahan konsentrasi ADP ternyata tidak

didapatkan perbedaan yang signifikan pada 3 kelompok tersebut.

Hal ini berbeda dengan penelitian Halawani dkk yang mendapatkan

bahwa terapat penurunan fungsi aggregasi trombosit yang signifikan pada

saat masuk rumah sakit dibandingkan setelah pemakaian ASA dosis 75-

150 mg (p < 0,001).

Pada penelitian ini data baseline sebelum pemberian ASA 100 mg

dan 300 mg pada masing-masing kelompok tersebut tidak dikumpulkan,

sehingga tidak bisa dilihat persentasi perubahan yang terjadi pada

masing-masing kelompok ASA setelah pemberian ASA tersebut, sehingga

tidak bisa dikatakan bahwa fungsi aggregasi trombosit setelah pemberian

ASA 300 mg justru lebih tinggi dibandingkan dengan pemberian ASA 100

mg atau yang tidak diberi ASA sama sekali.



mg pada hari ke-7

Penelitian ini mendapatkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang

signifikan fungsi aggregasi trombosit antara kelompok yang tidak

mendapat ASA dan kelompok yang mendapat ASA 100 mg dan 300 mg

selama 7 hari (konsentrasi ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM dengan

masing-masing nilai p adalah 0,063; 0,643; 0,692 dan 0, 520).

Wongkornrat W dkk (2011) pun dalam penelitiannya menemukan bahkan

pada hari ke delapan setelah pemberian ASA dosis rendah (<100 mg/hari)

dan ASA dosis tinggi (>100 mg/hari) tidak terdapat perbedaan kadar

aggregasi trombosit yang signifikan (p=0,10). Penelitian mereka bahkan

mereka bahkan menganjurkan pemberian ASA dosis rendah, karena

pemberian dosis tinggi memiliki efektifitas yang sama namun efek

samping lebih besar. Namun penelitian mereka memiliki keterbatasan

yaitu jumlah subjek penelitian yang mendapat ASA dosis rendah (86

orang) jauh lebih banyak dibandingkan yang mendapat dosis tinggi (12

orang).

Penelitian Onoda dkk membandingkan fungsi aggregasi trombosit

setelah pemberian ASA 100 mg/hari dengan kelompok yang mendapat

ASA 100 mg/hari + cilostazol 200 mg/hari. Pada hari ke-7 setelah

pemberian terapi dilakukan pemeriksaan fungsi aggregasi trombosit

dengan menggunakan berbagai agonis (ADP, kolagen dan asam

arakidonat). Pada pemberian hanya aspirin saja terdapat penurunan

fungsi aggregasi trombosit yang signifikan pada hari ke-7 pengobatan bila

pemeriksaan menggunakan agonis kolagen. Namun bila menggunakan

agonis ADP dengan konsentrasi 2,3 µM fungsi aggregasi trombosit justru

cenderung meningkat. Sedangkan pada kombinasi ASA + cilostazol fungsi

aggregasi trombosit pada hari ke-7 mengalami penurunan yang signifikan.

Penelitian ini menyatakan bahwa monoterapi dengan ASA saja tidak

menghambat aggregasi trombosit yang diinduksi oleh ADP, dimana

didapatkan kecenderungan peningkatan aggregasi trombosit yang

diinduksi oleh ADP pada kelompok ASA saja.

Sedangkan penelitian Lee YW dkk (2008) menunjukkan terdapat

perbedaan fungsi aggregasi trombosit sebelum dan sesudah pemberian

ASA dosis 100 mg yang signifikan. Pada penelitian ini mereka

menggunakan konsentrasi ADP yang lebih tinggi, yaitu 5 µM dan 14 µM.

Perbedaan hasil yang ditunjukkan oleh penelitin ini dibandingkan

penelitian-penelitian sebelumnya bisa disebabkan karena pada penelitian

sebelumnya faktor-faktor yang bisa mempengaruhi fungsi aggregasi

trombosit pada subjek penelitian (seperti kelainan koagulasi dan penyakit

medis lainnya) sudah disingkirkan, sedangkan pada penelitian ini

pemeriksaan aggregasi trombosit dilakukan tanpa mempertimbangkan

hal-hal tersebut.



mg pada hari ke-20

Penelitian ini menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan

fungsi aggregasi trombosit pada kelompok yang tidak mendapat ASA dan

yang sudah mendapat ASA selama 20 hari dengan nilai p untuk masing-

masing konsentrasi ADP 1 µM, 2 µM, 5 µM dan 10 µM adalah 0,107;

0,957; 0,667 dan 0,305.

Penelitian DiChiara dkk (2007) yang memberikan ASA dosis 81 mg,

160 mg dan 325 mg dalam jangka waktu sedikit lebih panjang dari

penelitian ini (± 4 minggu). Pada penelitian mereka ditemukan bahwa

setelah pemberian ASA 81 mg dan 325 mg terjadi peningkatan aggregasi

trombosit yang diinduksi ADP (p<0,05) pada kelompok penderita DM

dibandingkan non-DM, namun pada dosis 165 mg ridak signifikan.

Sehingga pada penelitiannya mereka menyebutkan bahwa aggregasi

trombosit yang diinduksi ADP tidak bergantung pada dosis ASA yang

digunakan. Selain itu penelitian mereka juga menyebutkan bahwa pada

penderita DM aggregasi trombosit yang diinduksi oleh ADP akan tinggi

pada kelompok yang mendapat ASA dosis rendah dan dosis tinggi

dibandingkan non-DM. Sehingga penelitiannya menganjurkan pemberian

dual antiplatelet (ASA dan ADP receptor blocker) pada penderita DM.

Pada penelitian ini dari karakteristik demografik didapatkan bahwa

rerata KGDp dan KGD2jpp yang cukup tinggi pada kedua kelompok

pengobatan, sehingga hal ini bisa mempengaruhi hasil pemeriksaan

aggregasi trombosit yang tidak signifikan diantara kelompok-kelompok

tersebut.

IV.2.8 Perbedaan kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan

ASA 300 mg pada hari pertama

Pada penelitian ini didapatkan bahwa terdapat peningkatan kadar

D-dimer bila dibandingkan dengan nilai normal pada masing-masing

kelompok. Hal ini sesuai dengan pernyataan Barber M dkk (2006) yang

menuliskan bahwa pada stroke iskemik fase akut akan terjadi peningkatan

kadar D-dimer dan akan menurun secara perlahan-lahan.

Namun dari analisa statistik ditemukan tidak terdapat perbedaan

yang signifikan kadar D-dimer antara kelompok yang mendapat ASA 100

mg dan ASA 300 mg (p=0,920) selama 1 hari. Kadar D-dimer pada hari

pertama pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg menunjukkan median

yang tinggi, yaitu masing-masing 580 (67-5000) dan 680 (105-1800).

Penelitian ini tidak mengumpulkan data dasar kadar D-dimer sebelum

pemberian ASA sehingga tidak bisa dilihat apakah ada perubahan kadar

D-dimer setelah pemberian ASA 1 hari.

Pada penelitian Halawani SHM dkk (2011) mendapatkan bahwa

nilai median kadar d-dimer penderita stroke iskemik akut adalah 902,7

(525,1-1875,3) pada saat masuk rumah sakit. Dan pada hari pertama

pemberian ASA dosis 75-150 mg/hari terjadi penurunan nilai median

kadar D-dimer menjadi 869,2 (507,7-1338,9), namun penurunan ini pun

tidak signifikan (p=0,168). Salah satu yang menjadi alasan penurunan

yang tidak signifikan ini adalah karena adanya infeksi dan hipereaktifitas

trombosit pada fase akut yang menyebabkan kerja aspirin tidak maksimal.

Cassar K dkk (2002) juga melakukan penelitian pada penderita peripheal

arterial disease yang menjalani peripheral PCTA pada 2 kelompok pasien

yang hanya mendapat 75 mg ASA dan kelompok ASA 75 mg ditambah

klopidogrel 75 mg. Pada penelitiaan mereka 1 hari sesudah pemberian

ASA terjadi peningkatan kadar D-dimer (dari rerata 89,33 menjadi 122,18

pada ASA 75 mg, dan pada ASA 75 mg + klopidogrel 75 mg dari 73,01

menjadi 134,69) yang signifikan ( p= 0,042 untuk kelompok ASA 75 mg,

p= 0,041 pada keompok ASA 75 mg + klopidogrel 75 mg). Pada penelitian

ini disimpulkan bahwa pemberian ASA saja mau pun bersama-sama

dengan klopidogrel 75 mg tidak memberikan efek terhadap kadar D-dimer.

Yang menjadi alasan kemungkinan penyebab penelitian mereka tidak

signifikan adalah jumlah sampel yang sedikit dan penangangan sampel

darah setelah diambil dari vena yang mungkin kurang baik sehingga

menyebabkan peningkatan marker koagulasi secara artifisial. Kamath S

dkk (2002) menuliskan didalam jurnalnya bahwa ASA secara selektif dan

ireversibel akan menghambat produksi tromboksan A2 dan mengurangi

peristiwa tromboembolik sebanyak 20-25 %, namun terapi ASA justru

mengakibatan penurunan 25% perbedaan trombogenesis yang tidak

signifikan. Penelitian mereka menunjukkan bahwa tidak terdapat

perbedaan yang signifikan antara kadar D-dimer pada baseline dengan

setelah 6 minggu terapi ASA ditambah dengan klopidogrel (p=0,65).

Namun yang menjadi kelemahan dalam pnelitian mereka ini adalah variasi

penyakit komorbid di antara kelompok subjek penelitian.

Pada penelitian ini kemungkinan hasil yang tidak signifikan bisa

disebabkan oleh berbagai faktor seperti jumlah sampel yang sedikit,

penyakit komorbid pada subjek penelitian, dimana pada kelompok yang

mendapat ASA 300 mg kadar gula darah lebih tinggi dibandingkan yang

mendapat ASA 100 mg. Adanya resiko infeksi juga bisa terlihat dengan

tingginya rerata leukosit saat dilakukan pemeriksaan darah pertama sekali

yaitu 12.546,18 ± 4.547,16 /mm3. Prosedur penanganan sampel darah

pun bisa mempengaruhi hasil yang tidak signifikan.



Pada penelitian ini didapatkan bahwa walaupun terdapat

penurunan rerata kadar D-dimer pada pemberian ASA 100 mg dan 300

mg, namun tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara kadar D-

dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 7 hari

(p=0,840).

Peningkatan kadar D-dimer merupakan suatu penanda aktifasi

sistim koagulasi dan aktifasi sistim fibrinolisis. Pemberian ASA sendiri

memiliki efek profibrinolisis dengan cara meningkatkan aktifitas plasmin

yang hasil akhirnya adalah terbentuknya fibrin degradation product seperti

D-dimer. Pada penelitian ini dibandingkan pemberian ASA 100 mg dan

ASA 300 mg selama 1 hari, telah terjadi penurunan kadar D-dimer,

dimana pada pemberian ASA 300 mg penurunannya terlihat lebih nyata.

Cassar K dkk (2002) juga menemukan bahkan setelah pemberian

antiplatelet selama 1 bulan bahkan dengan dosis yang cukup ternyata

tidak menimbulkan penurunan kadar D-dimer yang signifikan.

Hipereaktifitas trombosit pada fase akut menjadi salah satu alasan tidak

efektifnya kerja ASA pada fase ini. Bahkan Haapaniemi E dkk (2004)

mendapatkan bahwa peningkatan marker koagulasi ini masih meningkat

secara signifikan dalam 1 minggu hingga 1 bulan setelah terjadinya stroke

iskemik.

Namun Woltz dkk (2013) juga menuliskan bahwa pemberian ASA

saja tidak berpengaruh terhadap kadar D-dimer.

Kemungkinan yang menjadi alasan penelitian ini bertentangan

dengan terori yang ada adalah karena jumlah sampel yang sedikit,

sehingga hasilnya kurang representatif dan penanganan sampel darah

yang kurang optimal.

IV.2.10 Perbedaan kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan

ASA 300 mg pada hari ke-20

Pada penelitian ini didapatkan bahwa tidak terdapat perbedaan

yang bermakna kadar D-dimer setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA

300 mg selama 20 hari (p=0,846). Hee FLLS dkk (2000) juga menemukan

bahwa pemberian ASA dosis 300 mg yang sudah ditambah bahkan

dengan warfarin 1 mg hingga 2 mg selama 2 dan 8 minggu pun ternyata

menunjukkan perbedaan kadar D-dimer yang tidak signifikan (p>0,05). Hal

ini mungkin disebabkan karena sedikitnya jumlah sampel yang disertakan

dalam penelitian ini dan waktu penelitian yang cukup singkat.

Cassar K dkk (2002) juga menemukan bahkan setelah pemberian

antiplatelet selama 1 bulan dengan dosis yang cukup ternyata tidak

menimbulkan penurunan kadar d-dimer yang signifikan. Hipereaktifitas

trombosit pada fase akut menjadi salah satu alasan tidak efektifnya kerja

ASA pada fase ini. Menurut penelitian Haapienimi E dkk (2004)

hipereaktifitas trombosit ini tetap bertahan bahkan hingga 1 bulan setelah

stroke.



pada hari pertama

Penelitian ini menujukkan tidak ada perbedaan yang signifikan

kadar D-dimer kelompok penderita stroke iskemik akut yang tidak

mendapat ASA dan yang mendapat ASA 100 mg dan 300 mg selama 1

hari. Jika kelompok yang tidak mendapat ASA dianggap sebagai

kelompok kontrol, maka hasil penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada

bedanya kadar D-dimer pada penderita stroke iskemik akut yang

mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 1 hari dengan keadaan

awal pada saat terjadi stroke iskemik. Hal ini mendukung pernyataan

Woltz dkk (2013) yang menyatakan bahwa pemberian ASA saja tidak

berpengaruh terhadap kadar D-dimer.



pada hari ke-7




hari. Walaupun terjadi penurunan median kadar d-dimer setelah diterapi

dengan ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 7 hari, namun ternyata

penurunan itu tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dengan

keadaan awal pada saat terjadi stroke iskemik. Hal ini pun mendukung

pernyataan Woltz dkk (2013) yang mendapatkan bahwa pemberian ASA

saja tidak berpengaruh terhadap kadar D-dimer.

IV.2.13 Perbedaan kadar rerata D-dimer kelompok yang tidak


pada hari ke-20




hari. Setelah pemberian ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 20 hari

ternyata tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dengan keadaan

awal saat terkena stroke iskemik. Bahkan dibandingkan dengan median

kadar D-dimer setelah pemakaian ASA 7 hari, terjadi peningkatan kadar

D-dimer.

Secara teoritis pemberian ASA akan meningkatkan proses

fibrinolisis dengan meningkatkan aktifitas plasmin sehingga terbentuklah

d-dimer. Adanya fluktuasi kadar D-dimer yang membuat hal ini sulit untuk

dijelaskan. Salah satu kemungkinan yang bisa menyebabkan hal ini

adalah adanya infeksi karena pada saat awal pemeriksaan kadar leuokosit

mengalami peningkatan.

IV.2.14 Perubahan skor NIHSS setelah pemberian ASA 100 mg pada

hari ke-1, ke-7 dan ke-20

Penelitian ini menunjukkan bahwa setelah pemberian ASA 100 mg

selama 20 hari terjadi peningkatan rerata skor NIHSS yang cukup

bermakna pada hari ke-1, ke-7 dan ke-20 (p=0,664). Penelitian Rist dkk

(2012) pun menemukan bahwa tidak ada efek yang bermakna pemberian

ASA 100 mg terhadap outcome fungsional.

Pada penelitian ini salah satu kemungkinan yang menyebabkan

peningkatan ini adalah karena rata-rata subjek penelitian pada kelompok

ini memiliki rerata skor NIHSS yang cukup tinggi pada saat awal

pemeriksaan, yaitu 13,46 ± 10,17 yang termasuk dalam penderita stroke

berat.

IV.2.15 Perubahan skor mRS setelah pemberian ASA 100 mg pada


Penelitian ini menunjukkan bahwa setelah pemberian ASA 100 mg

selama 20 hari terdapat peningkatan rerata skor mRS yang tidak

bermakna pada hari ke-1, ke-7 dan ke-20 (p=0,368). Penelitian Rist PM

dkk (2012) juga meneliti efek pemberian ASA 100 mg terhadap outcome

fungsional dengan menilai skor mRS. Setelah follow up selama 9,9 tahun

mereka menyimpulkan bahwa pemberian ASA 100 mg mampu

mengurangi resiko penyakit-penyakit vaskular, namun tidak menimbulkan

efek yang berbeda terhadap outcome fungsional.

IV.2.16 Perbedaan skor NIHSS setelah pemberian ASA 300 mg pada


Penelitian ini menemukan bahwa terdapat penurunan rerata skor

NIHSS yang tidak signifikan setelah pemberian ASA 300 mg selama20

hari(p=0,089). Hal ini sesuai dengan penelitian He dkk (2015) yang juga

menunjukkan penurunan rerata skor NIHSS pada hari pertama 3,23 ± 1,13

menjadi 0,98 ± 0,27 (berkurang 70,48%) pada hari ke-14 setelah

pemberian ASA 300 mg.

IV.2.17 Perbedaan skor mRS setelah pemberian ASA 300 mg pada


Penelitian ini menemukan bahwa terdapat penurunan rerata skor

mRS pada hari pertama, ke-7 dan ke-20 setelah pemberian ASA 300 mg

yang signifikan (p=0,039). Jauch EC dkk (2013) bahkan menuliskan di

dalam panduan penanganan awal pada penderita stroke iskemik akut

yang dikeluarkan oleh AHA/ASA tahun 2013 merekomendasikan

penggunaan ASA dengan dosis yang sedikit lebih tinggi dari penelitian ini,

yaitu 325 mg dalam 24-48 jam pertama setelah serangan stroke (Class I,

Level of Evidence A). European Stroke Organization (ESO) juga

mengeluarkan panduan penanganan stroke iskemik akut yang hampir

sama dengan yang dikeluarkan AHA/ASA 2013 yaitu merekomendasikan

pemberian ASA dosis > 100 mg/hari , yaitu 160- 325 mg loading dose

dalam 48 jam pertama setelah serangan stroke (Class I, Level A). Hal ini

berhubungan dengan data-data yang menunjukkan adanya penurunan

mortalitas dan outcome buruk setelah pemberian ASA pada fase akut

stroke iskemik.

IV.2.19 KETERBATASAN PENELITIAN

Penelitian ini memiliki banyak keterbatasan, diantaranya adalah :

1. Tidak adanya data dasar penelitian pada kelompok yang mendapat

ASA 100 mg dan ASA 300 mg sehingga tidak bisa dibandingkan

dengan data dasarnya

2. Penelitian ini mengikutsertakan penderita DM dan perokok untuk

ikut serta di dalam penelitian sehingga fungsi aggregasi trombosit

yang didapatkan bisa dipengaruhi oleh kedua keadaan ini

3. Penelitian ini tidak menggunakan agonis ADP dalam memeriksa

fungsi aggregasi trombosit. Adenosin Difosfat merupakan suatu

agonis lemah. Kemungkinan bila digunakan agonis lain yang lebih

kuat (contohnya kolagen) akan didapatkan hasil yang lebih jelas.

4. Waktu pengambilan sampel yang tidak seragam juga bisa

mempengaruhi hasil pemeriksaan fungsi aggregasi trombosit.

Montagnana M dkk (2009) menuliskan bahwa aktifitas trombosit

juga memiliki irama sirkadian dimana aktifitasnya akan meningkat di

pagi hari yang digambarkan dengan peningkatan kadar p-selectin

pada trombosit mulai jam 6 hingga jam 9 pagi lalu diikuti dengan

penurunan hingga tengah malam. Sedangkan untuk kadar D-dimer

masih merupakan kontroversi, dimana Montagnana M dkk (2009)

menuliskan ada penelitian-penelitian yang menunjukkan kadar

puncak D-dimer dalam darah didapatkan pada jam 2 pagi dengan

variasi diurnal mendekati 10%, namun penelitian lain agal

menunjukkan adanya variasi harian pada kadar D-dimer ini.

Adanya 13 orang sampel yang loss follow up pada analisa hari ke-

20 sehingga jumlah sampel yang dianalisa semakin berkurang.

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

V.1 KESIMPULAN

1. Terdapat perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit yang tidak

signifikan pada pemakaian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada

hari pertama, ke-7 dan ke-20 (p>0,05).

2. Terdapat perbedaan rerata fungsi aggregasi trombosit yang tidak

signifikan pada kelompok yang tidak medapat ASA dan yang

mendapat ASA 100 mg dan ASA 300 mg selama 1 hari, 7 hari dan

20 hari (p > 0,05)

3. Terdapat perbedaan rerata kadar D-dimer yang tidak signifikan

pada pemakaian ASA 100 mg dan ASA 300 mg pada hari

pertama, ke-7 dan ke-20 (p> 0,05)

4. Terdapat perbedaan rerata kadar D-dimer yang tidak signifikan

pada kelompok yang tidak medapat ASA dan yang mendapat ASA

100 mg dan ASA 300 mg selama 1 hari, 7 hari dan 20 hari (p >

0,05)

5. Terdapat peningkatan rerata skor NIHSS dan mRS yang tidak

signifikan setelah pemberian ASA 100 mg selama 20 hari (p>0,05).

6. Terdapat penurunan rerata skor NIHSS yang tidak signifikan

setelah pemberian ASA 300 mg selama 20 hari ( p > 0,05)

7. Terdapat penurunan rerata skor mRS yang signifikan setelah

pemberian ASA 300 mg selama 20 hari (p < 005)

8. Dari karakteristik subjek penelitian yang termasuk dalam sampel

penelitian perempuan (21 orang (58,3%)) lebih banyak menderita

stroke iskemik dibandingkan laki-laki (15 orang (41,7%)). Rerata

usia penderita stroke iskemik adalah 57,68 ± 17,27 tahun. Rata-rata

penderita stroke iskemik juga menderita hipertensi (rerata TDS

adalah 159,41 ± 27,07 mmHg dan rerata TDD adalah 91,18 ±11,49

mmHg) dan menderita diabetes melitus (rerata KGD puasa dan

KGD 2 jam post prandial masing-masing adalah 141,0 (75,0 -

322,0) g/dL dan 168,0 (98,0-533,0) g/dL

V.2 SARAN

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang

lebih besar dan metode penelitian kohort dengan sehingga hasil

penelitian lebih representatif dalam menyimpulkan efek pemberian

ASA dosis 100 mg atau ASA 300 mg terhadap fungsi aggregasi

trombosit dan kadar D-dimer

2. Pemberian ASA 300 mg pada penderita stroke iskemik akut

memberikan perubahan yang signifikan terhadap outcome

fungsional (skor mRS) dibandingkan ASA 100 mg walaupun tidak

menunjukkan perubahan pada kadar aggregasi trombosit dan

kadar D-dimer.

DAFTAR PUSTAKA

Allen, L.M., Hasso, A.N., Handwerker, J., Fsrid, H. 2012. Sequence-spesific MR Imaging Findings That Are Useful in Dating Ischemic Stroke. Radiographics.32:1285-1297

An, G.H., Sim, S.Y., Jwa, C.S., Kim, G.H., Lee, J.Y., Kang, J.K. 2011.

Thromboxan A2 sinthetase inhibitor plus low dose aspirin : can it be a salvage treatment in acute stroke beyond thrombolytic time window.JJ Korean Neurosurg.50:1-2

Antiplatelet Trialists’ Collaboration. 2002. Collaborative overview of

randomised trials of antiplatelet therapy-I: prevention of death. myocardial infarction. and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients.BMJ.324:71–86

Arazi, H.C., Carnevalini, M., Falconi, E., Ovejero, R., Giorgi, M., Caroli, C.,

et al. 2012. The association of antiplateet aggregation effect of aspirin and platelet count. Possible dosage implications.Rev Argent Cardiol.80:114-120

Aydinalp, A., Atar, I., Altin, C., Gulmez, O., Atar, A., Acikel, S., et al. 2010.

Platelet function analysis with two different doses of aspirin. Ark Turk Soc Cardiol.38(4):239-243

Bellomo, R., Ronco, C., Kellum, J.A., Mehta, R.L.,Palevsky, P.2004.Acute

renal failure-definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Confrence of the acute dialysis quality initiative (ADQI) group. Crit Care.8(4)::204-212

Barber, M., Langhorne, P., Rumley, A., Lowe, G.D.O., Stott, D. 2006. D-

Dimer Predicts Early Clinical Progression in Ischemic Stroke.Stroke.37:1113-1115

Brass, L. 2010. Understanding and evaluating platelet function.American

Society of Hematology: 387-396 Cassar, K., Bachoo, P., Ford, I., Greaves, M., Brittenden, J. 2005.

Clopidogrel has no effect on D-dimer and thrombin-antithrombin III levels in patients with peripheral arterial disease undergoing peripheral percutaneous transluminal angioplasty. J Vasc Surg.42:252-258

Chylova, M., Mot’ovska, Z., Osmancik, P., Prochazka, B., Kalvach, P. 2014. The effect of different doses and different routes of acetylsalicylic acid administration on platelet aggregation in healthy volunteers and ischemic stroke patients.Transl.Stroke Res.6:160-165

Dahlan, M.S.2010. Besar sampel dan cara pengambilsan sampel dalam penelitian kesehatan.Salemba Medika.Jakarta.Hal.46-60

Danesh, J., Whincup, P., Walker, M., Lennon, L., Thomson, A., Appleby,

P., et al. 2001. Fibrin D-dimer and coronary heart disease.Circulation.103:2323-2327

DiChiara, J., Bliden, K.P., Tantry, U.S., Hamed, M.S., Antonino, M.J.,

Suarez, T.A., et al. 2007. The effect of aspirin dosing on platelet function in diabetic and nondiabetic patients: An analysis from the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) Study.Diabetes.56:3014-3019

European Medicines Agency. 2012. Assessment report for Non-Steroidal

Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) and cardiovascular risk Gurbel, P.A., Becker, R.C., Mann, K.G., Steinhubl, S.R., Michelson, A.D.

2007. Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease.JACC.50(19):1822-1834

Haaspaniemmi, E., Soinne, I., Syrjala, M., Kaste, M., Tatlisumak,

T.2004.Serial changes in fibrinolysis and coagulation activation markers in acute and convalesent phase of ischemic stroke.Acta Neurologica Scandinavica.110:242-247

Halawani, S.H.M., Williams, D.J.P., Webster, J., Greaves, M., Ford, I.

2011. Aspirin failure in patients presenting with acute cerebrovascular ischaemia. Thromb Haemost.106:240-247

Hee, F.L.L.S., Blann, A.D., Lip, G.Y.H. 2000. Effects of fixed low-dose

Warfarin. Aspirin-Warfarin Combination Therapy. dose adjusted warfarin on thrombogenesis in chronic atrial fibrillation.Stroke.31:828-833

He, F., Xia, C., Zhang, H.J., Li, Q.X., Zhou, H.Z., Li, F.P., Li, W., et al.

2015. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing early neurological deterioration in patients with acute ischemic stroke. Journal of Clinical Neuroscience.22:83-86

Heemskerk, J.W.M., Bevers, E.M., Lindhout, T . 2002. Platelet activation and blood coagulation.Thromb Haemost.88:186-193

Jauch, E.C., Saver, J.L., Adams, H.P., Bruno, A., Connors, J.J.,

Demaerschalk, B.M., et al. 2013. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A Guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke.44:870-947

Jennings, K. 2009. Mechanism of platelet activation: Need for new

strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis.Thromb Haemost.102 : 248-257

Johns, C.S. 2004. Platelet Function Testing. Clinical Hemostasis Review.

Esoterix.18(4):1-9 Kamath, S., Blann, A.D., Chin, B.S.P., Lip, G.G.Y.H. 2002. A prospective

randomized trial of aspirin-clopidogrel combination therapy and dose-adjusted warfarin on indices of thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation.J Am Coll Cardiol.40:484-490

Kamath, S., Blann, A.D., Lip, G.Y.H. 2001. Platelet activation: asessment

and quantification.European Heart Journal.22:1561-1571 Katzung, B.G., Masters, S.B., Trevor, A.J. 2011. Basic and Clinical

Pharmacology 12th Ed. McGraw Hill. San Fransisco Lambrakis, P., Rushworth, G.F., Adamson, J., Leslie, S.J. 2011. Aspirin

hypersensitivity and desensitization protocols:implications for cardiac patients.Ther Adv Drug Saf.2(6):263-270

Lee, Y.W., Cho, Y.H., Kkim, Y.H., Na, J.S., Shin, H.B., Ki,C.K.,et

al.2008.Aspirin non-responsiveness in koren subjects on dual antiplatelet treatment determined by two different platelet function assays.Annals of Clinical and Laboratory Science.38(2):126-131

Maree, A.O., Fitzgerald, D.J. 2007. Variable platelet response to aspirin

and clopidogrel in atherothrombotic.Circulation.115:2196-2207 Medhi, B.2008.Analgesic-Antipyretic and anti-inflammatory drug In : Seth,

S.D. and Seth, V (Ed).Textbook of pharmacology 3rd Ed.Elsevier.India.37-38

Mehmetoglu, I. dan Kurban, S. 2012. Effects of two different dose of acetylsalicylic aid on serum nitric oxide. asymmetric dimethylarginine. and homocystein levels in healthy volunteers.Turk J Med Sci.42(2):269-274

Meyer, D.M., Albright, K.C., Allison, T.A., Grotta, J.C. 2008. LOAD:a pilot

study of the safety of loading of aspirin and clopidogrel in acute ischemic stroke and transient ischemic attack.J Stroke Cerebrovasc Dis.17(1):26-29

Milan, M. .2007. Increased Body Iron Stores Are Asociated With Poor

Outcome After Trombolytic Treatment in Acute Stroke.Stroke.38:90-95

Misbach, J. Dan Soertidewi, L.2011. Epidemiologi Stroke.Dalam: Misbach,

J., Soertidewi, L., Jannis, J., Bustami, M., Rasyid, A., Lumempauw, S.F., dkk (Ed). Stroke. Aspek Diagnostik. Patofisiologi, Manajemen. Badan Penerbit FKUI. Jakarta.1-10

Moghadam, S.F., Htun, P., Tormandi, B., Sander, D., Stellos, K., Geisler,

T., et al. 2007. Hyperresponsiveness of platelets in ischemic stroke. Thromb Haemost.97:974-978

Montagnana, M., Salvagno,G.L., Lippi, G.2009.Circadian variation within

hemostasis: An underrecognized link between biology and disease?.Semin Thromb Hemost.35(1):23-33

Navarro, V.J., Senior, J.R., 2006.The role of cholesterol and statins in

stroke.Current Cardiology Reports.11:4-11 Onoda, K., Ohashi, K., Hashimoto, A., Okuda, M., Shimono, T., Nishikawa,

M.,et al. 2008.Inhibition of platelet aggregation by combined therapy with aspirin and cilostazol after off-pump coronary artery bypass surgery. Ann Thoracic Cardiovasc Surg.14:230-237

Orynchak, M.A., Vasylechko, M.M. 2014. Status of Coagulation and

Platelet Hemostasis Parameters in Patients with Permanent Atrial Fibrillation on the Background of Metabolic Syndrome.The Pharma Innovation Journal; 2(11)

Park, Y.W., Koh, E.J., Choi, H.Y. 2011. Correlation between serum d-

dimer level and volume in acute iischemic stroke.J Korean Neurosurg Soc.50:89-94

Patrono, C., Andreotti, F., Arnesen, H., Badimon, L., Baigent, C., Collet, J.P., et al. 2011. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis.European Heart Journal.32:2922-2932

Pawar, D., Maroli, A., Shahani, S. 1998. Aspirin-The novel antiplatelet

drug. HKMJ (4): 415-418 Perneby, C., Wallen, N.H., Rooney, C., Fitzgerald, D., Hjemdahl. 2006.

Dose and time dependent antiplatelet effects of aspirin. Thromb Haemost.95:652-658

Pulcinelli, F.M., Pignatelli, P., Celestini, A., Riondino, S., Gazzaniga, P.P., Violi, F. 2004. Inhibiton of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long term treated patients. J Am Coll Cardiol. 43:979-984

Rist, P.M., Buring, J.E., Kase, C.S., Kurth, T. 2012. Efffect of low dose

aspirin on functional outcome from cerebral vascular events in women. Stroke.44(2):432-436

Ritter, J.M., Lewis, L.D., Mant, T.G., Ferro, A. 2008. A Texbook of Clinical

Pharmacology and Therapeutics. 5th Ed. Hodder Arnol. London Sacco, R.L. dan Elkind, M.S.,2000. Update on antiplateletet therapy for

stroke prevention.Arch Intern Med.60:1570-1582 Sacco, R.L., Kasner, S.E., Broderick, J.P., Caplan, L.R., Connors, J.J.,

Culebras, A., et al. 2013. An Updated Definition of Stroke for the 21st Century: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke.44:2064-2089

Sjahrir, H. 2003. Stroke Iskemik. Yandira Agung. Medan.

Smith, N.M., Pathansali, R., Bath, P.M.W. 1999. Platelets and stroke.Vascular Medicine.4:165-172

Tselepis, A.D., Gerotziafas, G., Andrikopoulos, G., Anninos, H., Vardas, P. 2011. Mechanisms of platelet activation and modification of response to antiplatelet agents.Hellenic J Cardiol.52:128-140

Undas, A., Brummel-Ziedins, K.E., Mann, K.G. 2006. Antithrombotic

properties of aspirin and resistence to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood.109(6):2285-2292

Wakai, A., Gleeson, A., Winter, D. 2003. Role of fibrin D-dimer testing in

emergency medicine.Emerg Med J.20 :319-325

Wirawan, R. 2007. Nilai rujukan pemeriksaan agregasi trombosit dengan adenosis difosfat pada orang indonesia dewasa normal di Jakarta.Maj Kedokt Indon.57():212-219

Wilterdink, J.L., Bendixen, B., Adams, H.P., Woolson, R.F., Clarke, W.R.,

Hansen, M.D. 2001. Effect of prior aspirin use on stroke severity in the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST).Stroke. 32:2836–2840

Woltz, M., Gouya, G., Kaplotis, S., Mueck, W., Kubitza, D. 2013. Open-

label. randomized study of the effect of rivaroxaban with or without acetylsalicylic acid on thrombus formation in a perfusion chamber.Thromb Res.132(2):240-247

Woodward, K., Lowe, G.D.O., Francis, L.M.A., Rumley, A., Cobbes, S.M.

2004. A randomized comparison of the effects of aspirin and clopidogrel on thrombotic risk factors and C-reactive protein following myocardial infarction: the CADET trial.Journal of thrombosis and haemostasis.2:1934-1940

Wongkornrat, W., Sriyoscharti, S., Laksanabunsong, P., Phanchaipetch,

T., Subtaweesin, T., Thongchareun, P., et al. 2011. Comparison of intensity of platelet aggregation between patients receiving low and high aspirin dosage in post CABG patients.Siriraj Med J.63:187-190

Zhou, L. dan Schmaier, M.D.2005.Platelet aggregation testing in platelet

rich plasma : Description of procedures with the aim to develop standards in the field.Am J Clin Pathol.123:172-183

Documents

PERBEDAAN EFEK PEMBERIAN ASAM ASETILSALISILAT DOSIS …