REFARAT

PENYAKIT PARKINSON

Disusun oleh :

Sheila Mirza Nur Rachmi

07 – 138

Pembimbing :

Dr. Sudin Sitanggang Sp.S

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

PERIODE – 7 JULI 2012

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA

JAKARTA

1

PENYAKIT PARKINSON

I. PENDAHULUAN

Susunan saraf pusat terdiri dari otak dan sumsum tulang belakang. Otak terdiri dari :

1. Serebrum

2. Diencephalon : Talamus, hipotalamus

3. Trunkus serebri : Mesensefalon, pons, medulla oblongata

4. Serebellum

Serebrum terdiri dari 2 belahan besar terdiri atas badan sel saraf yang berwarna kelabu dan

serabut saraf yang berwarna putih. Substansi kelabu serebrum disebut korteks serebri. Kedua

hemisfer dipisahkan oleh celah yang dalam, tapi bersatu kembali pada bagian bawahnya

melalui korpus kalosum, yaitu massa substansi putih. Dibagian bawah hemisfer terdapat

kelompok-kelompok substansi kelabu yang disebut ganglia basalis.

Ganglia Basalis

Perintah dari korteks motorik untuk inti motorik medulla spinalis dipengaruhi oleh

ganglia basalis dan serebellum lewat talamus. Dengan demikian gerakan otot menjadi halus,

terarah, dan terprogram. Ganglia basalis terdiri dari : Nukleus kaudatus dan Nukleus

lentiformis. Ganglia basalis bersama dengan bagian dari kapsul interna disebut korpus

striatum.

Sistem ekstrapiramidal terdiri dari : Ganglia basalis, Substansi nigra, dan Nukleus

subtalamus. Gangguan pada sistem ekstra piramidal menyebabkan :

Hiperkinetik :

a. Korea

b. Atetosis2

c. Balismus

Hipokinetik

a. Akinesia

b. Bradikinesia

Gangguan yang terjadi pada Ganglia basalis dapat menyebabkan ganguan ekstra

piramidal dengan gejala seperti disebutkan sebelumnya. Pada keadaan tertentu dimana terjadi

gangguan pada substansia nigra pars compacta yang menyebabkan terganggunya atau

hilangnya kemampuan daerah tersebut membentuk neurotransmitter dopamin dapat

menyebabkan keadaan dengan gejala gangguan ekstrapiramidal atau disebut parkinson.

Penyakit parkinson pertama kali ditemukan oleh seorang dokter inggris yang bernama

James Parkinson pada tahun 1887. Penyakit ini merupakan suatu kondisi ketika seseorang

mengalami ganguan pergerakan.

Penyakit Parkinson pertama kali diperkenalkan secara tertulis dalam “an essay on the

shaking palsy” oleh James Parkinson pada tahun 1817 di London. James Parkinson

menggunakan istilah paralisis agitans atau shaking palsy.Mula-mula digambarkan oleh James

Parkinson berupa gerakan tremolous diluar kemauan dengan menurunnya kekuatan motorik

dalam keadaan tidak beraktivitas dan bahkan disokong oleh kecenderungan badan

membungkuk dan beralih dari kecepatan berjalan kepada kecepatan berlari. Sedangkan

perasaan dan intelek tidak terganggu. Sebenarnya penyakit ini sudah ada ribuan tahun yang

lalu seperti dalam ayurveda, sistem praktek dan pengobatan di India pada awal 5000 tahun

sebelum masehi dan dalam teks Kedokteran China yang pertama (Neijing) 2500 thun yang

lalu.

3

II. DEFINISI

Penyakit parkinson adalah gangguan neurodegeratif yang progresif dari sistem saraf

pusat yang menyebabkan gangguan pada sistem motorik dan biasanya penderita mengalami

tremor, kaku otot, sulit berjalan, gangguan keseimbanagn dan gerak-gerik menjadi lambat

(bradikinesia). Gejala primer tersebut disebabkan berkurangnya rangsangan pada korteks

motorik dari ganglia basalis, biasanya karena kekurangan dopamine, yang diproduksi oleh

neuron Dopaminergic di otak, sedangkan gejala sekunder biasanya berupa gangguan pada

fungsi luhur dan gangguan wicara. . Penyakit ini bersifat progresif, artinya gejala dan tanda

tersebut akan bertambah buruk. Walaupun dalam jangka waktu yang lama dan bertahap.

Secara patologis penyakit parkinson ditandai oleh degenerasi neuron-neuron

berpigmen neuromelamin, terutama di pars kompakta substansia nigra yang disertai inklusi

sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies), atau disebut juga parkinsonisme idiopatik atau primer

III. EPIDEMIOLOGI

Perkembangan penyakit Parkinson dan tingkat kerusakan bervariasi dari individu ke

individu. Banyak orang dengan penyakit Parkinson hidup produktif, sedangkan yang lain

menjadi cacat jauh lebih cepat. Kematian dini biasanya karena komplikasi seperti cedera

yang berhubungan dengan jatuh atau pneumonia

Di Amerika Serikat, sekitar 1 juta orang terkena penyakit Parkinson dan seluruh

dunia sekitar 5 juta. Kebanyakan individu yang mengalami penyakit Parkinson berusia 60

tahun atau lebih tua. Penyakit Parkinson terjadi pada sekitar 1 % dari individu yang berusia

60 tahun dan sekitar 4%dari mereka yang berusia 80 tahun. Karena harapan hidup secara

keseluruhan meningkat, jumlah orang dengan penyakit Parkinson akan meningkat di masa

depan.

Penyakit Parkinson Adult-onset adalah yang paling umum, tapi penyakit Parkinson

dini (onset usia antara 20 -40 tahun), dan penyakit Parkinson juvenila –onset (onset sebelum

usia 21 tahun) juga ada. Gejala awalnya muncul sebelum usia 40 tahun, tapi rata-rata

menyerang penderita pada usia 65 tahun. Sekitar 5% sampai 10% kasus terjadi sebelum usia

50 tahun. Due penelitian yang dikembangkan untuk penyakit parkinson sebelum usia 50

tahun : petinju Muhammad Ali pada usia 42 tahun dan aktor Michael J.Fox pada usia 30

tahun. Secara keseluruhan, pengaruh usia pada umumnya mencapai 1 % di seluruh dunia dan

4

1,6 % di Eropa, meningkat dari 0,6 % pada usia 60 – 64 tahun sampai 3,5 % pada usia 85 –

89 tahun.

IV. KLASIFIKASI

1. Primer / idiopatik

- Penyakit Parkinson

2. Sekunder / simtomatik

- Infeksi, pasca ensefalitis

- Toksin dan Obat : antipsikotik, antiemetik, reserpin, flunarisin, alfa-metil

dopa, lithium.

- Hidrocephalus

- Vaskuler : multiinfark serebral

- Trauma kranioserebral

- Lain-lain : Hipoparatiroid, hipotiroid, degenerasi hepatoserebral, tumor otak,

siringomiela.

3. Sindroma parkinson-plus

- Sindrom

- dementia

- Degenerasi ganglion cortical-basal ganglion

4. Penyakit heredodegeneratif

- Penyakit Wilson

- Penyakit Huntington

5

V. ETIOLOGI

Etiologi penyakit parkinson belum diketahui, tetapi beberapa keadaan

diidentifikasikan sebagai faktor resiko yaitu :

1. Usia

Insiden dan prevalensi penyakit parkinson meningkat sejalan dengan

meningkatnya usia, jarang timbul pada usia dibawah 30 tahun.

2. Rasial

Penelitian epidemiologik menunjukkan bahwa prevalensi penyakit parkinson pada

orang kulit putih lebih tinggi dari pada orang asia atau afrika.

3. Genetik

4. Toksin

Paparan MPTP (methyl phenyl tetrahydropyridine) dapat menimbulkan

penyakit parkinson.

Paparan tertentu misalnya tinggal di pedesaan, peternakan, minum air

sumur, penggunaan herbisida dan pestisida.

5. Infeksi

6. Trauma

7. Stress Emosional

Stress dapat mempengaruhi sistem dopamin sentralyang pada gilirannya akan

mempercepat kerusakan sel di substansia nigra.

VI. PATOFISIOLOGI

Ada dua teori mengenai patogenesis terjadinya parkinson :

1. Teori ketidakseimbangan saraf dopaminergik dengan saraf kolinergik

Bilamana kegiatan saraf dopaminergik meningkat dan atau kegiatan saraf kolinergik

menurun, maka saraf dopaminergik akan dominan pengaruhnya terhadap output

striatum dengan akibat timbulnya gejala hiperkinesia. Bilamana kegiatan saraf

dopaminergik menurun dan atau kegiatan saraf kolinergik meningkat, maka dominasi

saraf kolinergik dengan akibat timbulnya sindroma parkinson.

6

2. Teori ketidakseimbangan jalur langsung (eksitasi) dan jalur tidak langsug (inhibisi)

Bila terjadi hiperaktivitas jalur langsung atau hipoaktif jalur tak langsung maka output

dari globus palidus atau substansi nigra kearah talamus dan korteks akan menurun dan

timbul gejala hiperkinesia. Sebaliknya bila terjadi hipoaktifitas jalur langsung atau

hiperaktifitas jalur tak langsung, maka output dari globus palidus atau substansia nigra

akan meningkat dan timbul gejala hipokinesia.

Dengan memahami neuroanatomi ganglia basalis termasuk neurotransmitternya, maka

patogenesa penyakit parkinson akan lebih mudah dipahami. Dalam kondisi fisiologis,

pelepasan dopamin dari ujung saraf nigrostriatum akan merangsang reseptor D1 (eksitatorik)

dan reseptor D2 (inhibitorik) yang berada di dendrit output neuron striatum. Output striatum

disalurkan ke globus palidus segmen interna atau substansia nigra pars retikularis lewat 2

jalur yaiatu jalur direk berkaitan dengan reseptor D1 dan jalur indirek berkaitan dengan

reseptor D2. Maka bila masukan direk dan indirek seimbang maka tidak ada kelainan gerak.

7

8

VII. GEJALA KLINIS

I. Gejala Utama adalah “TRAP” :

1. (T) Tremor istirahat (Rest Tremor) : ritmik, kasar, frekuensi 4-6x/detik, timbukl

waktu istirahat atau bertahan pada posisi tertentu (saat tidak beraktifitas). Tremor

yang dapat timbul pada tangan, kaki, rahang, atau kepala.

2. (R) Rigiditas : Kekakuan pada otot yang pada gerkan pasif serta terputus-putus

(cog-wheel phenomena) dapat dirasakan pada gerakan otot leher dan ekstremitas.

Dominan pada otot fleksor, trunkal, lengan, dan tungkai sehingga waktu berjalan

tanpa membungkuk van untuk mempertahankan pusat gravitasinya agar tidak

jatuh langkah jalannya cepat tetapi pendek-pendek (festination).

3. (A) Akynesia : gerakan menjadi serba lambat. Kedipan dan lirikan mata

berkurang, otot muka kurang bergerak (mask face), suara mengecil (hipofoni) dan

monoton, reflex menelan lambat sehingga sulit menelan dan air liur menetes

keluar (drooling), berjalan melambat, dan tulisan mengecil (mikrografia), sulit

mengenakan baju, langkah jalan pendek dan diseret.

4. (P) Posturan Instability : Postural refleks terganggu yaitu hilangnya refleks

ketidakseimbangan tubuh, gangguan ini membuat pasien sering jatuh, dapat

dideteksi dengan menarik dari belakang pada bahu pasien yang dalam keadaan

berdiri (pull test). Pada gangguan refleks tersebut pasien akan jatuh atau mundur

ke belakang dengan langkah cepat dan pendek.

Gejala 1.2.3 disebut gejala kardial, manifestasi klinis gejala-gejala tersebut

bisa tunggal atau lebih dari 1 ; simetris atau asimetris ; unilateral atau bilateral.

9

II.Gejala Tambahan

1. Motorik : Freezing (berhenti di tempat saat memulai melangkah, sedang berjalan

atau berputar balik), ragu-ragu memulai melangkah (start hesitation), distonia,

nyeri otot, kifosis. Gejala ini mengacu terhadap ketidakmampuan melakaukan

gerakan yang aktif,ketika akan berjalan, memutar, berjalan melalui jalan yang

sempit penderita akan sulit melakukannya.

2. Otonom : polakisuria, konstipasi, impotensi seksual.

3. Mental : lambat berfikir, depresi, demensia

4. Gejala nonmotor (tidak berhubungan dengan pergerakan).

Gejala ini juga timbul pada penderita penyakit Parkinson antara lain perasakan

sakit seperti terbakar, perasaan geli, hilangnya motivasi, susah tidur, ataupun

merasakan tekanan. Kebanyakn gejala ini akan mempengaruhi penderita penyakit

parkinsosn.

5. Lain-lain :m refleks glabela (tanda Myerson), refleks mencucur, lirikan mata ke

atas terbatas, seborea, ocular pasti terganggu.

Diagnosis Penyakit Parkinson dapat ditegakkan dengan meyakinkan dengan paling

sedikit ditemukan 2 dari 3 tanda utama; tremor saat istirahat, rigiditas, dan bradikinesia.

Tremor sangat penting dalam diagnosis Penyakit parkinson, tremor 85 % ada pada pasien

dengan Penyakit parkinson, dan diagnosis penyakit parkinson akan sulit jika tremor tidak ada.

Bradikinesia adalah kelainan pada Penyakit parkinson, dimana mempengaruhi semua

aspek kehidupan sehari-hari seperti berjalan, bangun dari tempat duduk, berubah posisi tidur,

dan berpakaian. Pengaturan motorik juga terganggu sebagai bukti terjadinya micrographia.

Berbicara lembut (hypophonia) dan sialorrhea adalah manifestasi bradikinesia. Tremor

istirahat, frekuensi 4-6 Hz, unilateral, mulai dari distal, termasuk jari dan lengan. Tremor

biasanya menyebar ke proksimal, ipsilateral, dan terdapat

Dari penemuan klinis, penderita penyakit parkinson mempunyai raut muka yang relatif

tidak bergerak dengan celah pada kelopak mata melebar, jarang berkedip, dan terdapat

guratan expresi tertentu pada wajah, keluar minyak (seborrhea) di kulit kepala dan muka,

10

gemetaran di bibir dan mulut. Penemuan klinis lain dari penyakit ini adalah keluarnya air liur

dari mulut, kekakuan pada otot tenggorokan sehingga sulit untuk menelan, sulit untuk bangun

dari tempat duduk ketika akan berjalan, dan ketika berjalan akan berjalan dengan terseok-

seok.

VIII. DIAGNOSIS

Kriteria Klinis

Dijumpai 2 dari 3 tanda kardinal yaitu tremor, rigiditas, bradikinesia

Dijumpai 3 dari 4 tanda motorik yaitu tremor, rigiditas, akinesia, instibilitas postural.

Kriteria Koller

Ada 2 dari 3 tanda kardinal

Respon positif terhadap terapi levodopa

Kriteria Hughes

Possible : terdapat 1 dari 3 tanda kardinal

Probable : terdapat 2 dari 4 tanda motorik

Definite : terdapat 3 tanda kardinal

11

IX. PERJALANAN PENYAKIT

Untuk mengevaluasi beratnya penyakit, progresivitas respon terhadap pengobatan

dapat digunakan 2 jenis skala yaitu :

1. United Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)

Menilai status mental, aktivitas kehidupan sehari-hari dan sistem motorik. Skor

tertinggi adalah 188 yang menggambarkan gangguan yang paling berat.

2. Hoehn and Yahr staging of Parkinson’s Disease

Perjalanan penyakit diukur sesuai dengan pentahapan menurut Hoehn dan Yahr

(Hoehn and Yahr Staging of Parkinson’s Disease)

a. Stadium 1

Gejala dan tanda pada satu sisi, terdapay gejala yang ringan, terdapat gejala yang

mengganggu tetapi tidak menimbulkan kecacatan, biasanya terdapat tremor pada

satu anggota gerak, gejala yang timbul dapat dikenali orang terdekat (teman)

b. Stadium 2

Terdapat gejala bilateral, terdapat kecacatan minimal, sikap/cara berjalan

terganggu.

c. Stadium 3

Gerak tubuh nyata melambat, keseimbangan mjlai terganggu saat berjalan atau

berdiri, disfungsi umum sedang.

d. Stadium 4

Terdapat gejala yang lebih berat, masih dapat berjalan hanya untuk jarak tertentu,

rigiditas dan bradikinesia, tidak mampu berdiri sendiri, tremor dapat berkurang

disbanding stadium sebelumnya

e. Stadium 5

Stadium kakhetik (cachetic stage), kecacatan total, tidak mampu berdiri dan

berjalan, memerlukan perawatan tetap.

12

X. KOMPLIKASI

- Hipokinesia : atrofi / kelemahan otot sekunder, kontraktur sendi,

deformitas : kifosis , skoliosis.

- Gangguan fungsi luhur : Afasia, Agnosia, Apraksia

- Gangguan Postural : perubahan kardiopulmuonal, ulkus dekubitus, jatuh

- Gangguan mental : Gangguan pola tidur, emosional, gangguan seksuak,

depresi, bradifrenia, psikosis, demensia.

- Gangguan vegetative : hipotensi postural, inkontinensia urin, gangguan

keringat

- Gangguan efek samping obat

XI. TERAPI

A. Terapi obat

Pengobatan pada penderita penyakit parkinson bertujuan untuk memperlambat dan

menghambat perkembangan dari penyakit itu. Perawatan ini dapat dilakukan dengan

pemberian obat dan terapi fisik seperti terapi berjalan, terapi suara/berbicara dan pasien

diharapkan tetap melakukan kegiatan sehari-hari.

Beberapa obat yang diberikan pada penderita penyakit parkinson:

1. Antikolinergik

Menghambat sistem kolinergik di ganglia basal. Sistem kolinergik secara normal

diinhibisi oleh sistem dopaminergik dari nigrostriatal. Berkurangnya input inhibisi

mengakibatkan aktivitas yang berlebihan pada sistem kolinergik (yang eksitatoar).

Berguna untuk mengendalikan gejala dari penyakit Parkinson. Untuk menghaluskan

pergerakan, berefek kira-kira 20% untuk penderita Parkinson. Obat ini harus dihindari

pada penderita berusia diatas 70 tahun, karena berefek samping halusinasi dan timbul

gejala psikosis. Pada penyakit Parkinson yang ringan dengan gangguan yang ringan obat

ini paling efektif.

Benztropine mesylate 1-8 mg/hari

Biperiden 3-6 mg/hari

13

Chlorphenoksamine 150-400 mg/hari

Cycrimine 5-20 mg/hari

Procyclidine 7,5-30 mg/hari

Efek samping :

Perifer : mulut kering, konstipasi dan retensio urin

Sentral : Gangguan memori, gangguan pertimbangan dan halusinasi

2. Dopaminergik

Levodopa merupakan pengobatan utama untuk penyakit Parkinson. Di dalam otak

levodopa dirubah menjadi dopamine. Untuk mencegah agar levodopa tidak diubah

menjadi dopamine diluar otak maka levodopa dikombinasikan dengan inhibitor enzim

dopa dekarboksilase, enzim yang mengkonversi levodopa menjadi dopamine, untuk itu

digunakan carbidopa atau benserazine. Obat ini mengurangi tremor, kekuatan otot dan

memperbaiki gerakan. Penderita penyakit Parkinson ringan bisa kembali menjalani

aktivitasnya secara normal. Levodopa diberikan bersama carbidopa untuk meningkatkan

efektivitasnya & mengurangi efek sampingnya. Bila gejala masih ringan dan tidak

mengganggu sebaiknya terapi levodopa jangan dimulai. Efektivitas levodopa berkaitan

dengan lama waktu pemakaian.

Carbidopa + Levodopa 10/100 mg, 25/250 mg/hari

Benserazine + Levodopa 50/100 mg/hari

Efek samping : nausea, muntah, distress abdominal, hipotensi postural, aritmia

jantung, diskinesia, depresi, gangguan tidur dan berjalan.

3. Dopamina agonis

Bekerja langsung pada reseptor dopamine. Ada beberapa bukti yang mengatakan bahwa

dopamine agonis memberikan efek neuroproteksi pada neuron dopaminergik. Obat ini di

berikan pada awal pengobatan, dan sering kali ditambahkan pada pemberian levodopa

untuk meningkatkan kerja levodopa atau diberikan kemudian ketika efek samping

levodopa menimbulkan masalah baru.

Bromocriptine mesylate 5-40 mg/hari

Pergolide mesylate 0,75-2,4 mg/hari

14

Apomorphine 10-80 mg/hari

Ropinirole 0,75-2,4 mg/hari

Efek samping : nausea, muntah, halusinasi, konfusi

4. COMT inhibitors

Berguna untuk memperlama respon levodopa, untuk mengontrol fluktuasi motor pada

pasien yang menggunakan obat levodopa

Entacapone 200 mg/hari bersamaan dengan setiap dosis levodopa, maksimal

1600 mg Entacapone/hari

Efek samping : mual, diare, hipotensi postural dan abnormalitas enzim Hepar

5. MAO-B inhibitors

Obat ini menghambat pengambilan neuronal Vopamine Van juga bekerja menginduksi

superoksida dismutase dan catalase yang meningkatkan elaminasi radikal bebas serta

telah ditunjukkan berkhasiat dalam pengobatan Parkinson baik tunggal maupun

ditambahkan L-dopa. Berguna untuk mengendalikan gejala dari penyakit Parkinson.

Untuk menghaluskan pergerakan

Selegiline 10 mg/hari -> tunggal atau terbagi

6. Antagonis NMDA

Membebaskan sisa dopamine dari simpanan presinaptilk di jalur nigrostriatal. Berguna

untuk perawatan akinesia, dyskinesia, kekauan, gemetaran.

Amantadin 100-300 mg/hari

Efek samping : livedio reticularis (kemerahan dari kulit) di sekitar lutut, edema ankle,

dan halusinasi visual.

7. Antioksidan

Asam askorbat 500-1000 mg/hari

8. Betablocker

Propanolol 10-30 mg/hari

15

Algoritme Pengobatan Penyakit Parkinson

16

Atau

Inadequate control

inadequte control

and wearing off

Inadequate control and wearing off

Inadequate

Control and gagal

wearing off

gagal

Selain terapi obat yang diberikan, pemberian makanan harus benar-benar diperhatikan,

karena kekauan otot bisa menyebabkan penderita mengalami kesulitan untuk menelan

sehingga bisa terjadi kekurangan gizi (malnutrisi) pada penderita. Makanan berserat akan

membantu mengurangi gangguan pencernaan yang disebabkan kurangnya aktivitas, cairan

dan beberpa obat.

B. Terapi bedah

Terapi bedah terkadang masih digunakan seperti :

Talamotomi ventrolateral : bila tremor menonjol

Palidotomi : bila akinesia dan tremor

Transplantasi substansia nigra

17

Dopamine Agonis Levodopa/Carbidopa

+ levodopa/carbidopa

Levodopa/carbidopa

Frekuensi ditambah

Dosis dinaikkan

Tambah COMT inhibitor

Atau MAO-B inhibitor

Terapi tambahan

Tremor : anticholinergik

Diskinesia krn obat2an : amantadine

Episode freezing : apomorphine

Tindakan bedah

Dilakukan bila dengan terapi obat tidak adahasil yang memuaskan. Namun karena efek

sampingnya juga besar maka akhir-akhir ini terapi bedah sudah jarang dipakai, dan

digantikan oleh terapi menggunakan obat.

C. Rehabilitasi medik

Tujuan rehabilitasi medic adalah untuk meningkatkan kualitas hidup penderita dan

menghambat bertambah beratnya gejala penyakit serta mengatasi masalah-masalah

sebagai berikut :

Abnormalitas gerakan

Kecendrungan postur tubuh yang salah

Gejala otonom

Gangguan perawatan diri

Perubahan psikologik

Untuk mencapai tujuan tersebut diatas, dapat dilakukan tindakan sebagai berikut :

1. Terapi fisik : ROM (Range Of Motion)

Peregangan

Koreksi postur tubuh

Latihan koordinasi

Latihan jalan

Latihan bulli-buli dan rectum

Latihan kebugaran kardiopulmonal

Edukasi dan program latihan di rumah

2. Terapi okupasi, terapi wicara, psikoterapi, terapi social medic

Penilaian kemajuan pengobatan diukur dengan menggunakan Skala Terpadu

Penilaian Penyakit Parkinson / STP3 (Unified Parkinson Desease Rating Scale /

UPDR)

18

DAFTAR PUSTAKA

1. Fahn, Stanley. Merrit’s Neurology. Tenth edition. Lippincott Williams & Wilkins.2000.

2. De Long, Mahlon.Harrison Neurology in Clinical Medicine. First edition. McGraw-Hill Professional.2006

3. John C. M. Brust, MD, “Current Diagnosis & Treatment In Neurology”, McGraw-Hill 2007, hlm 199 – 206.

4. Clarke CE, Moore AP., “Parkinson's Disease”, http://www.aafp.org/afp/20061215/2046.html, 1 April 2007.

5. http://www.mayoclinic.com/print/parkinsons - disease/DS00295/ METHOD=print&DSECTION=all

6. http://www.emedicine.com/neuro/topic304.htm

19