Paulo R. Margotto VI Curso de Neonatologia, Fortaleza, 28/1/2014

PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL NOS PRÉ-TERMOS

Quando tratar?Visão do Neonatologista

Fatos e MitosPaulo R. Margotto

VI Curso de Neonatologia, Fortaleza, 28/1/2014

Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF

Prof. do Curso de Medicina da Universidade Católica

de Brasília

www.paulomargotto.com.br

[email protected]

Canal arterial no feto desvia fluxo da circulação pulmonar aorta descendente (para adequada circulação sistêmica fetal - desvio de 90% débito cardíaco direito)

PCA-Visão do Neonatologista

No entanto, a persistência do canal arterial (PCA) após o nascimento pode levar a consequências clínicas importantes

devido ao

-hiperfluxo pulmonar

-comprometimento da circulação sistêmica.

Possíveis consequências:

• Hipotensão arterial

• Deterioração respiratória

• Hipoperfusão intestinal

• Hemorragia/isquemia cerebrais

• Displasia broncopulmonar


<30 semanas: 35% -<28 semanas: 75% -≤1000g: 55% -PCA sintomática

INCIDÊNCIA

PCA-Visão do NeonatologistaEfeito da patência do canal arterial na pressão arterial

• Evans/Moorcraft (1992)

• 41 RN <1500g

Pressão arterial média comparando com sem PCA hemodinamicamenteSignificativa (PCA hs)

1000-1500g <1000g p<0.05

Hipotensão refratária

• Sarkar et al (2007):

• 290 RN ( ≤30 sem) com hipotensão refratária (90% usaram hidrocortisona entre o 2º e 7º dia)


Análise multivariada na determinação de variáveis preditoras de hipotensão refratária na população estudada

7,7

Leucomalácia periventricular/ hemorragia intraventricularShunt E-D por grande PCA “roubo “ ductal padrões

anormais de fluxo sanguíneo cerebral (diástole reversa ou ausência de diástole)

• Flutuação da VFSC (abertura/fechamento do ductus)• Com o ductus: aumento da amplitude de cada pulso

do fluxo sanguíneo• deficiente autorregulação do FSC ruptura dos

capilares da matriz germinativa HIV PCA grandes mudanças na VFSC importante

na injúria isquêmica e hemorrágica


Perlman, 1981;Pladys, 2001Margotto, 2013Margotto, 2013

• No entanto, cuidado com o uso dos inibidores da COX com contagem de plaquetas entre 50 a 100.000/cm3 e hemorragia intraventricular

OR: 3.40 [IC a 95%:1.13- 10.29]

(análise multivariada)


J Pediatr 2013;-:--- (Áustria)

Os inibidores da COX causam inibição completa ou intermitente da síntese de prostaglandina e altera a função plaquetária

Não use sem antes avaliar o número de plaquetas!

A TROMBOCITOPENIA/DISFUNÇÃO PLAQUETARIA PODEM CONTRIBUIR COM A PATÊNCIA DUCTULAR

Jaleel, 2013

PCA hemodinamicamente significativa (PCAhs)

aumento da circulação pulmonar

hipoperfusão sistêmicadevido ao escape diastólico (fluxo diastólico reverso na aorta e artéria

mesentérica superior

PCA-Visão do NeonatologistaEnterocolite Necrosante (ECN)

Enterocolite necrosante

Controvérsias-a transfusão sanguínea atua sinergicamente? (a transfusão velocidade do fluxo mesentérico) (Selmmer, 2012)--nutrição enteral e uso de indometacina/ibuprofeno:(sem diferenças em ECN,perfuração espontânea intestinal)(Clyman, 2013)

- Sellmer 2010;Clyman, 2013

Shunt E-D pela PCA

• taxa de filtração hidrostática no interstício pulmonar

• Piora a mecânica pulmonar

• Prolonga a necessidade de ventilação mecânica

PCA-Visão do NeonatologistaDisplasia broncopulmonar (DBP)

Clyman, 2013

• NO ENTANTO, quais são as Evidências Atuais da Associação destas morbidades

com a Persistência do Canal Arterial?

FATOS E MITOS!

PCA-Visão do NeonatologistaPersistência do canal arterial (PCA)

Estudos animais (McCurnin, 2008):• Exposição a PCA persistente por 2 semanas: não alterou a

secreção de surfactante, a permeabilidade epitelial à proteína ou a presença de proteínas inibidoras do surfactante

• a presença da PCA parece não alterar a expressão de genes pró-inflamatórios ou remodeladores teciduais

No entanto • o uso de ibuprofeno na PCA melhorou a mecânica pulmonar e

os canais de sódio no epitélio alveolar (facilitou a absorção do líquido pulmonar)

• O efeito do ibuprofeno: mais nos canais de sódio (devido a inibição da atividade da COX) do que no fechamento do ductus


Clyman, 2013

Há poucas evidência de ensaio clínicos controlados que dão suporte a associação

entre PCA e DBP (o único, de 1978, antes das definições

atuais de DBP)

• Tauzin, 2012

• Morbimortalidade no RN com persistente PCA (33 RN com PCA x não PCA (104 RN)

PCA-Visão do NeonatologistaEfeito da persistente (6dias) PCA diagnosticada pelo ecocardiograma no 3º

dia nos RN de 25-31 semanas (RN <1500g)

Sem diferenças significativas nas taxas de enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, Leucomalácia periventricular, sepse tardia e falha no escreening auditivo

E DISPLASIA BRONCOPULMONAR?

PCA-Visão do NeonatologistaEfeito da persistente PCA (>6 dias) nos RN de 25-31 seman

Sem diferença na incidência de Displasia broncopulmonar!PCA nos primeiros 3 dias de vida é um shunt fisiológico em RN a termo e pré-termo (1 em cada 3 RN de muito baixo peso) Tauzin, 2012

• Clínico:os sinais clínicos de PCAhs se manifestam mais tardiamente (4-5 dias)

• Ecocardiografia (tão logo que possível):precede os sinais clínicos de PCA hs em 1,8 dias Skelton, 1994

-avalia o grau da constrição, o diâmetro do canal arterial, a direção do shunt (E-D, D-E,bidirecional) ( a maioria dos bebês, mesmo nas primeiras 6 horas de vida apresenta shunt puro E-D)

-razão AE/Ao (reflete a dilatação atrial esquerda;prevê o tamanho da PCA)

( o diâmetro da aorta é fixo, enquanto o do AE aumenta devido ao maior retorno sanguíneo pulmonar)

fechado: 1.17; restritivo:1.21; largamente aberto: 1.61. O ponto de corte é 1.15 (sensibilidade=79% e especificidade = 95% )

-diâmetro do canal arterial: Predição de PCA hs

.≥1,5mm:sens 91%; especif 100% (RN<29 sem- No entanto:30%-resol espont

(Heuchan, 2012)

.>2,2mm: prediz ausência de fechamento

(Afiune, 2005)

-PDA/LPA ≥0,5:<27sem (9% fech. espont); 27-30sem (27% fech. espont) (Thankavel, 2012)

PCA-Visão do NeonatologistaDiagnóstico

Kluckow, 2012

(VPP de 95%)(VPP de 60%)

Sinais ecocardiográficos• relação AE/Ao • fluxo aórtico ausente ou reverso, • aumento do fluxo diastólico pela artéria pulmonar esquerda, • padrão de fluxo ductal • diâmetro do canal arterial (>1,5mm, 2mm).

Sinais Clínicos• Sintomas respiratórios: dificuldade de desmame de

suporte ventilatório• Hipotensão severa• Sinais de insuficiência cardíaca

PCA-Visão do NeonatologistaDefinição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL

Falta um consenso internacional na definição!

Kluckow, 2012;Zonnenberg, 2012

• Zonnenberg (2012): Metanálise de 67 ensaios clínicos (RN≤30sem e/ou <1500g)

PCA-Visão do NeonatologistaDefinição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL

Critérios usados para a definição de

PCAhs Estudos(/%)

Parâmetros clínicos e ultrassonográficos na definição da PCAhs

AE/Ao>1,30

*

*

*Repercussão do tratamento(≤30sem e/ou 1500g com PCAhs-dm ductal>1,5mm-fluxo reverso em qualquer vaso

Fechamento do ductoSem redução na morbimortalidade

Sosenko, 2012 (Grupo do Bancalari)

• presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou

• sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax

• com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador

PCA-Visão do NeonatologistaDefinição de PCA hemodinamicamente significativa

Fechamento EspontâneoIdade gestacional

• -RN≥30sem saudável e 90% com DMH fechamento no 4º dia de vida

• RN<30sem com severa DMH: em 65% PCA persistente no 4º dia de vida

Peso ao nascer

• RN entre 1000-1500g 35% fechamento no 4º dia de vida;67% no 7º dia de vida (94% antes da alta)

• RN ≤1000g 21% fechamento no 4º dia de vida; 34% no 7º dia de vida


25-27 semanas: PCA aberto em80% no 4º dia de vida

Clyman, 2012

• TRATAR TODOS OS RN COM PCA

• NUNCA TRATAR OS RN COM PCA


Quem tratar? Quando tratar? Como tratar?

Sellmer A, Dinamarca, 2013:

• Morte e severa morbidade

Se PCA>1,5mm:OR=5,O;IC a 1,4 a 19)

• RN com idade gest ≥28 semanas

( sem associação com morbidade!)


PCA no 3o dia para RN <28 semanas (>1,5mm)

• hemorragia intraventricular grave, porém sem melhora no prognóstico (Schmidt B, 2001; Fowlie, 2010-Cochrane)

• Sem significância na da hemorragia pulmonar: OR ajustada:0.9; IC a 95% de 0.6–1.2 e p= 0.45). (Schmidt, 2001)

• Cordero (2007):Profilático (167 RN)/Expectante (167 RN):≥28 sem

PCA-Visão do NeonatologistaTratamento Profilático?

Indometacina profilática expõe antieticamenteRN que nunca vão vão ter PCA a efeitos

colaterais de drogasNa Europa, somente 5% usam profilaxia (Fanos, 2011)

• Sosenko, 2012; 105 RN (500-1250g;27-32sem):PCA sem signif

(3 dias -54 RN x 11dias-51RN):

PCA-Visão do NeonatologistaTratamento Precoce?

RN ≤30 semanas/<1000g + Sinais CLÍNICOS/ecocardiográficos

• hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou

• cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax

• com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador

• Diâmetro do canal >1,5mm• Fluxo reverso em qualquer vaso

• NÃO USO DE CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL

PCA-Visão do NeonatologistaEntão, quem deve ser tratado?

Margotto, PR,2011(cort pren)(sem cort pren)

É HORA DE ACEITAR A HIPÓTESE NULA?

Benitz et al

(49 ensaios/4728 crianças)

• Aceitar a Hipótese Nula implica que não seja necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências.

Muitos RN com persistente canal arterial pérvio, particularmente aqueles com peso acima de 1000g

podem ter um conduta expectante, porque evoluem bem, sem tratamento especificamente

intencionado para o fechamento do canal arterial


O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos agressivamente em recém-nascidos de muito baixo peso?”

JW Kaempf , 2011

• Era 1:jan/2005 a dez/2007 (139 RN): mais liberal

• Era 2:jan/2008 a dez/2009 (72 RN): abordagem mais conservadora

-não puderam manter a oxigenação e ventilação adequadas em CPAPnasal ou não poderia ser desmamados da ventilação mecânica..

-ecocardiograma: tamanho do ductus> 2 a 3 mm, shunt esquerdo-direito e alargamento da câmara cardíaca esquerda.


Sem diferença nos desfechos clínicose no suporte respiratório


• A tendência ascendente na maior incidência na displasia broncopulmonar (na tabela CLD: chronic lung disease) na Era 2, se válido, exigiria 299 crianças em cada tratamento para alcançar significância

Ibuprofeno oral X venoso:• taxa de fechamento com o oral• Gokmen, 2011:RN≤1500g: 84,6% x 62% • Erdeve, 2012: RN <28 sem;<1000g): 83.3% x 61,7% Ibuprofeno oral x indometacina endovenosa• taxa de fechamento• Yang, 2013:<1000g:88,5% x 81,8% - p=0.4

Portanto:Ibuprofeno oral: barato, seguro e eficaz (Kluckow, 2013)

Dose (3 doses):10mg/kg/5mg/kg e 5mg/kg com intervalo de 24 hs

PCA-Visão do NeonatologistaComo? IBUPROFENO ORAL!

• Intolerância alimentar, contraindicação de nutrição oral, hemorragia gastrintestinal, perfurações intestinais,

trombocitopenia, hiperbilirrubinemia grave, em uso de corticosteróide e insuficiência renal aguda

PCA-Visão do NeonatologistaE quando não for possível o uso de Ibuprofeno ou Indometacina?

Paracetamol endovenoso(tratamento alternativo)

Oncel et al, 2013 (Turquia):10 RN (24 sem – 28 sem 3 d; peso:590 – 990 g) Dose:10-15mg/kg/dose de 6/6 h por 3 dias (se necessário, um segundo ciclo)Resultado: fechamento da PCA hs em todos (75% no primeiro ciclo) sem efeitos colaterais (enzimas hepáticas)Mecanismo:O complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem dois sítios: o COX (cicloxigenase) e o POX (peroxidade).

Indometacina/ibuprofeno paracetamol

inibiçãoSe trombocitopenia/distúrbio

Hemorrágico/hiperbilirrubinemiaParacetamol oral(Hamermann, 2011)

São necessários mais estudos!Allegaert, 2013

Ligação cirúrgica versos indometacina profilática

Yee et al (2012):Revisão sistemática-10 estudos

RN <1500g e/ou IG <32 semanas

• Enterocolite necrosante (ECN): sem diferenças

OR:1,22 (0.67-2.24)

• Displasia broncopulmonar (DBP)

OR:2,19 (1,16-4.15) para ligação cirúrgica

• Neurodesenvolvimento

OR:1,79 (0,98-3,21) para ligação cirúrgica

A ligação cirúrgica primária não está indicada para a prevenção da ECN

e DBP


Jhavery, 2010

RN <=27 semanas

Ligação precoce x seletiva (“tolerante”)

• Na seletiva. A ligação ocorria se: hipotensão dependente de inotrópico e ou persistente aumento do suporte respiratório

• Resultado: diminuição da ECN e do deficiente neurodesenvolvimento

• O atraso na ligação cirúrgica da PCA parece ser benéfica

PCA-Visão do NeonatologistaLigação cirúrgica: PRECOCE X SELETIVA(RN que falham com a indometacina)

PCA-Visão do NeonatologistaLigação cirúrgica x indometacina (Cochrane, 2013)

Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm

infants.Malviya MN, Ohlsson A, Shah SS.

Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;3:CD003951

PCA-Visão do NeonatologistaAvaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network

• Mirea, 2012: 3556 RN com PCA ≤32 semanas

• Avaliação:

tratamento conservador (16%)

Indometacina (57%)

Ligação cirúrgica (9%)

Indometacina + ligação cirúrgica (18%)

Aumento da DBP, ECN, Severa ROP, mortalidadeou morbidade em relação

ao conservador

• OR significativamente maior para os tratados com ligação cirúrgica somente ou com indometacina e ligação cirúrgica em relação ao tratamento conservador

• Resultados compostos: OR significativamente maior para aqueles tratados com qualquer ligação cirúrgica versos não e ligação cirúrgica versos indometacina somente

• Sem diferenças estatística em relação aos tratados com indometacina versos conservador


O tratamento com indometacina não teve impacto em relação ao grupo conservadorA ligação cirúrgica aumentou a morbimortalidade

Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network

Mirea, 2012

Ligação cirúrgica (LC) x indometacina

• Pneumotórax

RR= 2.68; IC a 95%:1.45 to 4.93

• Retinopatia da prematuridade estágio III e IV

RR 3.80; IC a 95%:1.12 to 12.93

Sem diferenças na DBP. Enterocolite necrosante, mortalidade, sepse, hemorragia intraventricular e

níveis de creatinina

PCA-Visão do NeonatologistaAvaliação de diferentes tratamentos- Cochrane, 2013Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants.

Ligação cirúrgica: aumenta DBP! Por quê?

• Diminuição da expressão dos genes envolvidos na angiogênese

• Aumento da expressão dos mediadores pró-inflamatórios

• Diminuição da expressão dos canais de sódio

(edema pulmonar, atraso do clearance do líquido pulmonar, sem melhora na mecânica pulmonar)

• Outras complicações: hipotensão, paralisia de cordas vocais, deficiente neurodesenvolvimento, pneumotórax, quilotórax, infecção, deterioração cardíaca (esta, provavelmente por insuficiência adrenal relativa-El-Khuffash A, 2013); a milrinona pode ser de valor se débito cardíaco <200ml/kg/min 1 hora após a ligação (Jain, 2012); deficiente autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral (Chock, 2012)

No momento: o atraso na ligação parece ser benéfico!


Clyman, 2013

Ligação cirúrgica. Precoce ou Esperar? O atraso na ligação pode ser

benéfico Há um corpo de evidências que sugerem

redução significativa de morbidades quando a ligadura é retardada, como:

• hipotensão e necessidade de suporte inotrópico (Síndrome cardíaca pósligação!)

• paralisia das cordas vocais • displasia broncopulmonar• Deficiente neurodesenvolvimento


Sehgal,2012; Clyman, 2012; Clyman, 2013

PCA-Visão do NeonatologistaLigation of the Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants:

Understanding the PhysiologyAfif F. El-Khuffash, Amish Jain, and Patrick J. McNamara

J Pediatr 2013 (june);162:1100-1006

Determinantes fisiológicos da SíndromeCardíaca pósligação no pré-termo

Ao: aorta/LA: átrio esquerdo/LV: ventrículoesquerdo

- da pós-carga VE- da pré-carga VE

Súbita queda do débito cardíaco VE

Efeito clínico: 6-12 hs após a ligaçãoRN de risco: -<1000g -<26semDC <200ml/kg 1 h após a ligação (preditor em 100% da síndrome cardíaca pósligação

Pode ocorrer em mais de 50%; mortalidade: 33%

Indicação: critérios clínicos e ecocardiográficosManuseio pós-operatório:-considerar agentes que reduzam a pós-carga(milrinona) e melhora a contratilidade (dobutamina); considerar volume, hidrocortisona


À LUZ DAS EVIDÊNCIAS ATUAIS, O QUE FAZER?

Na tomada de decisão do fechamento da PCA (conduta expectante/medicamentosa/ligação cirúrgica)1) Identificar subgrupos de RN de risco: -RN <28 semanas (3o dia de vida; dm≥1,5mm)(Sellmer,2013)(Morte ou severa morbidade: OR:5,0 (IC a 95%:1,4 a 19) -RN<1000g2) Combinar achados ecocardiográficos + clínicos na

definição da PCA hemodinamicamente significativa3) Ligação cirúrgica: evitar o seu uso precoce no

período neonatal


Não há no momento evidências de fechar canais arteriais sem repercussões hemodinâmicas,

principalmente nos RN> 1000g e ≥28 semanas) e muito menos, ligação cirúrgica precoce

Kaemp, 2011:• Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a

terapia de fechamento da PCA• Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar

subgrupos de neonatos com maior risco para subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e resultados adversos (e nestes, somente nestes nestes, somente nestes

atuar!)atuar!) Augusto Sola“eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e

aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância”


OBRIGADO!

Entre Fatos e Mitos, esta é a nossa visão

Procure fazer a diferença, sem ser diferente!

OBRIGADO A TODOS!

Departamento de Neonatologia do Hospital Albert Sabin, Fortaleza, Ceará

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