Pattern Recognition Receptors in Immune Modulationcb.kofst.or.kr/userfiles/att_bbs/Pattern Recognition... · 2012-03-29 · Pattern Recognition Receptors in Immune Modulation - 김민정,

ISSN 1598-8767 BioWave Vol. 8 No. 12 2006

http://bric.postech.ac.kr/webzine/

Pattern Recognition Receptors in Immune Modulation - 김민정, 조영규, 성영철

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Pattern Recognition Receptors in Immune Modulation

김민정*, 조영규, 성영철

포항공과대학교 분자생명과학부

To whom correspondence should be addressed. E-mail [email protected]*

목 차

1.Introduction

2. Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs)

2-1. 박테리아 (Bacteria)

2-2. 바이러스(Virus)

3. Pattern Recognition Receptors (PRRs)

3-1. Toll-like Receptor (TLR)

3-1-1. TLR의 구조

3-1-2. TLR의 발현 장소와 특징적인 ligand

3-1-3. TLR의 종류와 특징

3-1-4. TLR signaling

3-1-5. TLR에 의한 adaptive immune response 조절

3-2. Non-TLR(cytoplasmic receptor)

3-2-1. NACHT-LRRs (NLRs)

3-2-1-1. NLRs의 구조

3-2-1-2. NLRs signaling

3-2-2. Retinoic-acid-inducible Gene I (RIG-I)

3-2-2-1. RIG-I signaling

4. Pattern Recognition Receptors(PPRs)과 Disease

4-1. TLR과 Disease

4-2. NLRs/RIG-I Disease

5. Conclusion

6. References




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1. Introduction

포유류를 비롯한 척추동물은 바이러스를 비롯한 박테리아, 곰팡이, 기생충과

같은 병원균(Pathogen)의 위협을 받고 있다. 병원균에 감염되게 되면 면역계가

존재하는 척추동물들은 병원균으로부터 자기 보호를 위해 면역 반응을 시작한다.

면역작용은 특징에 의해 크게 자연면역과 획득면역으로 나뉜다. 자연면역은

감염 초기에 일어나는 반응으로 병원균에 특이적인 방법 보다는 병원균의 일반적인

pattern을 인지하여 self와 non-self를 구분함으로서 non-self를 제거하는

면역반응이며, 획득면역은 자연면역 신호에 의해 유도되어, 침입한 병원균에

특이적으로 반응하고 그 병원균을 기억하여 추후의 2차 감염 시 빠르게 방어할 수

있는 면역반응이다.[32]

지금까지 면역현상 연구는 면역반응의 핵심이라고 할 수 있는 B cells, T

cells이 연관된 획득면역에 집중 되었다. 그러나 완전한 획득면역 반응이 시작되기

위해서는 적어도 일주일의 시간이 걸린다는 점을 고려해 볼 때, 획득면역의

한계성과 획득면역이 시작되기 전에 숙주를 보호하는 자연면역의 중요성을

생각해보게 된다. 몇 년 전만 하더라도 자연면역과 획득면역은 독립적인 반응으로

연구되었으나, 최근에 자연면역에 의한 signal이 획득면역을 조절 할 수 있다는

연구결과가 많아지면서 자연면역과 획득면역을 하나의 연결된 면역 반응으로

생각할 수 있게 되었다.[24]

면역작용의 시작(triggering)은 숙주의 감염 여부를 인지(recognition)하는

것이다.

병원균의 인지가 빠르고 정확하게 일어나지 못하면 병원균을 방어하기 위한

인체의 면역 반응은 일어나지 못하게 된다. 따라서 병원균의 인지는 숙주의

방어체계에서 매우 중요한 과정이라고 볼 수 있다. 이러한 인지에 관여하는

Pattern Recognition Receptors(PRR)는 병원균의 독특한 분자적 특징을 인지하여

상황에 적절한 면역반응을 유발하는데, 병원균의 특징 (motif), 세포 내 발현위치,

signaling에 따라 다양한 종류의 PRR이 알려져 있다.

PRR는 크게 Toll-like receptor (TLR)와 cytoplasmic receptor로 나눌 수

있고 사람에선 11종류 생쥐에선 13종류가 알려져 있다.[32]

최근에 병원균에 대한 비정상적인 면역조절에 의해 발생하는 염증성 질환이

PRR 내의 mutation에 의해 일어날 가능성이 있다고 알려지고 있어 PRR에 대한

관심이 높아지고 있다. [4,11,37]

본 review에서는 대표적인 병원균인 박테리아와 바이러스에 대한 면역작용의

시작점에서 PRR의 역할을 이해하고, PRR의 mutation과 질병과의 관계를 알아

봄으로서 면역 조절과 정에서 PRR의 중요성을 상기하고자 한다.




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2. Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs)

자연면역은 병원균에 대항해서 인체에서 일어나는 첫 번째 방어체계로서

감염초기에 빠르게 일어난다. 자연면역은 병원체에 특이적으로 반응하는

획득면역과는 달리 자기(self)와 비자기(non-self)를 구분하여 비자기를

제거한다.[16]

숙주는 다양한 병원균과 맞서기 위해 병원균이 가진 common molecular

pattern을 인지하여 면역반응을 일으킬 수 있도록 진화해 왔다. Pathogen

associated molecular patterns (PAMPs)은 병원균이 가진 conserved molecular

patterns인데, 자연면역의 이상적인(ideal) 인식(recognition) target으로 적합한

3가지 특징을 가진다. 첫째, PAMP는 숙주에서는 만들어 지지 않는다. 이것은

자연면역이 자기(self)와 비자기(non-self)를 구분하여 적절한 면역반응을

일으키는데 중요한 요인이다. 둘째, PAMP는 구조가 invariant 하기 때문에 한정된

수의 Pattern Recognition Receptor (PRR)를 가지고 다양한 병원균 모두를

인식하는데 유용하다. 셋째, PAMP는 병원균의 생존에 필수 적인 molecule로서

병원균의 침입 시 빠르게 인지 될 뿐만 아니라 변형 될 확률이 적다.[24] 숙주는

PAMP를 인식하는 Pattern Recognition Receptors(PRR)을 세포 내 여러 장소에

발현하고 있다.

2-1. 박테리아 (Bacteria)

박테리아(Bacteria)는 크게 그램 양성세균(Gram-Positive), 그램

음성세균(Gram-negative), intracellular bacteria인 Mycobacteria로 나뉜다.[32]

박테리아의 경우 포유류에는 존재하지 않는 세포벽을 가지고 있다. 따라서

감염 시 박테리아의 세포벽 성분은 PAMPs로 인지된다. 박테리아는 종류에 따라

다른 세포벽 성분을 가지고 있으며 (Fig 1.) 각각 그것에 특이적인 PRR에 의해

인지된다. 그램 양성세균은 lipoteicholic acid(LTA), 그램 음성세균은

endotoxin으로 알려진 lipopolysaccharide(LPS), Mycobacteria는 lipo-

arabinomannan(LAM)이 PAMPs로 작용한다고 보고되어 있다.




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Fig 1. Schematic Representation of Bacterial Cell Walls

또한 포유류 유전자의 CpG 대부분은 methylation되어 있는 반면에,

박테리아는 cytosine methylation이 결여 되어 있기 때문에 박테리아 DNA의

unmethylated CpG motif 또한 PAMPs로 작용할 수 있다.

2-2. 바이러스(virus)

바이러스는 envelope의 유무와 genome의 종류에 따라 분류된다 (Fig 2).

동일하게 envelope을 가진 바이러스라고 할지라도 genome의 종류(ds DNA, or

ssRNA)가 다르면 바이러스는 완전히 다른 기작으로 복제 (replication)된다.

바이러스가 인체에 침입 해서 복제되고, 바이러스 유전자가 전사되고 번역되는

동안 발생하는 비정상적인 단백질과 복제 중간 산물(replicating RNA, dsRNA)은

숙주 내에서 PAMPs로 인지될 수 있다.

Fig 2. Classification of Virus




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3. Pattern Recognition Receptor (PRR)

Pattern Recognition Receptor (PRR)는 자연면역에서 매우 주요한 분자로서

포유류를 비롯한 초파리, 식물에 이르기까지 진화적으로 보존 (conservation) 되어

있다.[1] PRR은 숙주 내에서 계속적으로 발현되므로 병원균의 생활주기에 영향

받지 않으며 비자기(non-self)인 병원균이 대사하는데 필요한 단백질이나 지질,

핵산, 당단백, 당지질을 conserved motif (PAMPs)로 인지한다. PRR의 중요한 특징

중에 하나는 획득면역에서 보이는 면역기억현상(immunologic memory)과는 별개로

epigenetic germline encoding되어 세대로 전달된다는 점이다. 따라서 PRR은

인체는 처음 감염되는 병원체에 대해서도 면역작용을 유도할 수 있게 된다. [32]

PRR은 domain의 구조적 특징에 따라 3가지로(Figure 4), 발현되는 세포 내

위치에 따라 2가지로 구분된다 (Fig 3) 세포 표면(cell surface)이나

lysosome/endosome membrane에서 Pathogen associated molecular patterns

(PAMPs)를 인지하는 대표적인 PRR로 Toll-like receptor(TLR)과 세포질 내에 있는

PAMPs를 인지하는 cytoplasmic receptor(non Toll-like receptor)이다.(Fig 3)

TLR과 non-TLR은 명칭은 다르지만 두 가지 모두 PAMPs를 인지하는

도메인(domain)과 신호를 보내는 도메인을 공통적으로 가지고 있다. Ligand의

인지는 공통적으로 LRR domain을 통해서 하지만, signal의 전달에 있어서 TLR은

TIR domain, cytoplasmic receptor는 CARD domain 또는 Pyrin domain을 이용하는

차이점이 있다.(Fig 4)[7]

Fig 3. Structure and cellular location of TLRs and NODs.




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Fig 4. Domain organization of PRRs

3-1. Toll-like Receptor (TLR)

TLR은 caenorhabditis elegans 에서 포유류에 이르기까지

보존(conservation)되어 있다.[1]

TLR은 Drosophila (초파리)의 등.배 축 형성을 결정하는데 중요한 유전자로

처음 알려졌고[17], 이후 Toll이 없는 초파리가 곰팡이 감염에 미약함이 밝혀지게

되었다. 포유류에서는 TLR4에 자연적인 돌연변이 (natural mutation)가 발생한

생쥐(mouse)가 LPS에 의한endotoxic shock에 저항성이 있는 것을 발견되면서

1997년에 처음 동정되었다.[23] 현재까지 사람에선 사람에선 11종류 생쥐에선

13종류가 알려져 있다.




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Fig 5. Individual TLRs recognize distinct structural components of pathogens

3-1-1. TLR의 구조

TLR은 extracellular domain인 leucine-rich repeats(LRR) 과 IL-1

receptor와 유사한 (homologous) cytoplasmic Toll/IL-1 receptor(TIR) domain으로

구성되어 있다(Fig 3). LRR 도메인은 반복된 LRR motif로 구성되어 있고 TLR에

따라 반복 (repeat)수는 19‾25개로 다양하다. TLR의 LRR은 loop에 의해서 연결된

β-sheet와 α-helix로 이루어져 있어서 오목한 편자모양의 구조를 형성 함으로서

ligand와 결합 할 수 있다.[31,32]

그리고 Toll/IL-1 receptor domain는 MyD88, IL-1 receptor-associated

kinase (IRAK), TNF receptor associated factor 6 (TRAF6), Neuclear factor

(NF)-κB, MAP(mitogen-activated protein) kinase 와 같은 신호전달 복합체를

통해서 LRR 도메인과 결합한 ligand에 의해서 유발된 신호를 전달하는 기능을 한다.




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3-1-2. TLR의 발현 장소와 특징적인 ligand

–pathogenic and endogenous ligand

TLR은 면역세포, 상피세포(epithelial cells), 내피세포(endothelial

cells)와 같은 다양한 세포에서 발현되는데 세포의 종류에 따라 발현 양상이

달라진다.

TLR은 발현되는 위치와 (Fig 3) TIR domain와 연관되는 adapter의 종류에

따라 signaling이 세분화된다. TLR은 발현되는 장소가 다양한데 TLR1, TLR 2, TLR 4,

TLR 5, TLR 6의 경우 대부분 세포 표면에서, TLR3, TLR7, TLR8, TLR9는 endosome과

같은 intracellular compartment에서 주로 발현된다 (Fig 3).

또한 각각의 TLR은 독특한 PAMPs를 lignad로 인지하는데, TLR1, TLR2, TLR6는

주로 박테리아 세포벽과 바이러스 envelope의 주요 구성분인 지질(lipid)을, TLR3,

TLR7, TLR8, TLR9은 박테리아와 바이러스의 DNA (CpG DNA), RNA와 같은 핵산

(nucleic acids)을 TLR4 같은 경우엔 그램 음성 박테리아 (gram -) 세포벽성분인

LPS를 특이적으로 인지한다 (Fig 4, Table 1).[31,32]

그런데 특이하게 일부 TLR (TLR2/TLR4)은 PAMPs 이외에 Endogenous(self:

생체물질) ligand를 통해서도 면역반응을 유도 할 수 있다. 병원균에 감염되면

PRR에 의해 PAMPs가 인지되면서 면역반응이 유도된다. 그런데 병원균 감염이

없어도 스트레스를 받거나 damage를 입는 경우, endogenous ligand가 면역반응을

일으킬 수 있다는 Danger signal가 알려져 있다.[22] 스트레스를 받는 경우

인체에서는 염증반응(inflammation)을 일으키는 necrosis가 일어나게 된다.

스트레스를 받거나 damage를 입은 세포는 세포막의 인지질과 단백질의

구조가 변형되고, 유해한 Reactive oxygen species (ROS), heat shock

proteins(hsps), fibronectin등을 과발현한다. 이러한 현상은 정상적인 세포

내에서는 일어나지 않기 때문에 인체는 비정상적인 세포막 성분, ROS, hsps,

extracelular matrix (ECM) 분해물(degradation), 들을 PAMPs와 유사하게 인지하고

면역 반응을 유도한다.[24] 즉, 스트레스를 받는 경우, 병원균에 관계없이

endogenous ligand (self)가 불필요한 면역반응을 일으키는 것으로 과도한

스트레스는 auto-immune disease 측면에서 매우 위험할 수 있다.

3-1-3. TLR의 종류와 특징 (Fig 5)

-TLR1, TLR2, TLR6

TLR2는 다른 TLRs에 비해 다양한 microbial component를 PAMPs로 인지 할 수

있는 TLR이다. 그 원인을 조사한 결과 TLR2는 다른 homodimer를 이루는 TLRs과

다르게, 경우에 따라 TLR1 또는 TLR6 과 heterodimer를 이룬다. 또한 곰팡이 균의

세포벽 성분을 인식하는 독특한 receptor인 Dectin-1과 기능적으로

collaborate하는 것이 관찰되었다.




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즉, TLR2 하나가 아니라 다른 종류의 receptor와 연관되어 작용할 수 있기

때문에 여러 가지 microbial component를 인지 할 수 있는 것 같다. TLR2의 경우

Streptococcus pneumoniae 같은 그램 양성세균에서 나타나는 LPS를 인식할 수 있다.

이 LPS는 TLR4가 인식하는 그램 음성세균의 LPS와는 구조적으로 다르다.

TLR2-deficient mice가 그램 양성세균에 의해 septic shock 을 일으키는

것을 관찰함으로서 TLR2는 그램 양성세균을 인지하는데 중요한 PRR임이 확인되었다.

-TLR3

TLR3는 MyD88-independent pathway를 통해서 바이러스의 replication동안

만들어지는 dsRNA를 인지하여 type I interfefon (IFN α/β)를 생성한다.

-TLR4

TLR4는 human에서 가장 먼저 밝혀진 TLR로서 그램 음성세균의 세포벽 성분인 LPS와

스트레스 상황에서 많이 만들어지는 HSP60, fibronectin, hyaluronic acid와 같은

endogenous ligand를 인지한다. TLR4는 적은 양의 LPS에 의해서 활성신호를 전달할

수 있지만 endogenous ligand의 경우 TLR4를 활성화 시키기 위해 많은 양이

필요하다.

-TLR5

TLR5는 박테리아 flagellin 인지한다. TLR5는 장 상피세포(intestinal epithelial

cells)와 폐 내피세포(endothelial cells)에서 flagellin을 인지 하여

inflammatory cytokine을 생성할 수 있기 때문에 mucosal immunity에 매우

중요하게 관여하고 있다.

-TLR7, TLR8

TLR7과 TLR8은 구조적으로 매우 유사하고 둘 다 바이러스의 nucleic acid-like

structure을 인식하는 것으로 짐작하고 있었는데, 최근에 TLR7과 TLR8 이 HIV,

influenza virus 의 guanosine /Uridine-rich single strand RNA(ssRNA)를

인지하는 것이 발견되면서 TLR7과 TLR8의 ligand를 확실히 분류할 수 있게 되었다.

그런데 ssRNA는 숙주에도 많이 존재하는 구조이다. 그러나 TLR7과 TLR8은

endosome안에서 발현되기 때문에 숙주의 ssRNA는 인지 되지 않는다.

-TLR9

포유류의 CpG motif는 보통 highly methylation 되어 있다. 따라서 박테리아의

unmethylated CpG motif 는 PAMP가 될 수 있고 TLR9에 의해서 인지된다.

박테리아가macrophage와 DC에 의해 engulf 된 후 endosome에서 degradation되면

unmethylated CpG DNA를 endosome에 있던 TLR9이 인지 할 수 있다.




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Table 1.TLR recognition of microbial components




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3-1-4. TLR signaling

Fig 6. The TLR Signaling Pathway

TLR은 병원균을 인지하게 되면 dimerization된다. 보통은

homodimerization되지만 TLR2는 TLR1 또는 TLR6 와 heterodimerization된다. TLR의

dimerization는 domain 결합(interaction)을 통해 면역 신호를 시작하게 된다.

cytoplasmic Toll/IL-1 receptor(TIR) domain는 TIR domain을 가지고 있는

adapter인 Myd88과 결합한다. 대부분의 TLR은 MyD88를 통해서 신호를 전달하지만

일부의 TLR의 경우 (TLR3, TLR4) 는 MyD88 에 관계없이 신호를 전달함으로서 다른

종류의 cytokine을 유도한다.[17]

TLR의 Signaling은 중요한 adapter인 Myd88의 의존 유무에 따라서 MyD88-

dependent pathway와 MyD88-independent pathway로 나뉘고, 그에 따라 조금 다른

signal pathway가 형성된다.(Fig 6)




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MyD88-dependent pathway

MyD88-dependent TLR pathway에서 MyD88의 중요성은 MyD88-deficient mice가

inflammatory cytokine들을 생성하지 못하는 것을 관찰함으로서 밝혀지게

되었다.[14]

MyD88는 두 개의 protein interaction domain을 가지고 있는데 C-terminal의 TIR

domain 은 TLR 의 TIR domain과, N-terminal의 death domain은 하위

분자(downstream molecule) IRAK(IL-1-associated kinase)의 death domain과

결합한다. IRAK가 autophosphorylaiton(자기 인산화)에 의해 활성화되면 이어서

TRAF6가 활성화되고 TRAF6는 NF-κB를 통해 inflammatory cytokine을

생성한다.( Fig 6)

MyD88-independent pathway

Delayed kinetics이긴 하지만 MyD88이 없음에도 불구하고, MyD88-deficient

macrophage에서 TLR4 ligand에 의한 inflammatory cytokine 생성이 확인되면서

Myd88-independent-TLR4 pathway가 연구되기 시작했다. TLR4는 MyD88이외에

MyD88과 유사한 adapter인 TIRAP를 통해서도 signal을 전달할 수 있다.[10]

TIRAP은 death domain이 없어서 IRAK와는 직접적으로 결합할 수 없지만 MyD88처럼

TIR domain을 가지고 있어서 TLR과 결합 함으로서 delayed NF-κB를 활성화 할 수

있다. TLR4는 NF-κB뿐만 아니라 다른 독특한 분자들을 통해서 MyD88-비의존적으로

인터페론베타 (type I interferon)를 생성하는 IRF-3도 활성화 할 수 있다. TLR3는

MyD88과 관계없이 TRIF와 TBK를 통해서 IRF3를 activation시킨다.(Fig 6)

3-1-5. TLR에 의한 adaptive immune response 조절

Fig 7. Role of TLRs in the control of adaptive immunity




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Dendritic cell (DC)과 같은 APC는 자연(innate)면역과

획득(adaptive)면역을 연결하는 중요한 면역세포이다. 미성숙한(immature) DC는

peripheral tissue에 있다가 세포표면에 있는 TLR을 통해 PAMP를 인지함과 동시에

성숙(maturation)된다. Mature DC는 획득면역을 활성 시키기 위해 세포 표면에

많은 양의 MHC 와 co-stimulatory molecules(CD80/CD86)을 발현한 채로 draining

lymph nodes로 이동한 뒤, naive T cell에 antigen을 제시(presentation)한다. 그

결과, CD4 T cell은 Th1 또는 Th2 cell로 분화되고, 분화된 T cell은 cell types에

적절한 cytokine들을 분비 함으로서 항원(antigen)에 특이적인 획득면역이

시작된다. 또한 TLR signal에 의해서 생성된 IL-12는 Th1 cell의 proliferation을

활성화 시킬 수 있다.[24](Fig 7)

MyD88-deficient mice를 이용하여 연구를 수행했을 때, MyD88-deficient

mice에서 IFN-γ 를 생성하는 Th1 cell의 proliferation이 block되었다.

그러나 wile type mice와 비교했을 때, Myd88-deficient mice는 Th2 cell의

phenotype인 IL-13, IL-4의 생성에는 아무런 영향을 받지 않았다. 이 연구를 통해

Myd88-dependent pathway를 통한 TLR signal은 Th1 cell로의 분화에 영향을 주는

것을 알게 되었다.[21]

그러나 TLRs이 Th2 cell 반응에 주는 영향은 아직 알려져 있지 않다. 단지

Th2 반응은 Myd88- independent TLR에 의해 영향을 받을 것으로 예측하고 있다.

또한 MyD88이 결핍된 경우에는 DC표면에 MHC 와 co-stimulatory

molecules(CD80/CD86)의 발현이 감소되고, IL-12와 IL-6 같은 cytokine의 분비가

결여된다. 결론적으로 MyD88-deficient mice를 이용한 연구 결과, TLR에 의한

immune recognition은 DC maturation 뿐만 아니라 나아가 T cell 과 연관된 획득

면역을 조절할 수 있음을 알게 되었다.

3-2. Cytoplasmic Receptor

TLR은 세포 표면(cell surface)이나 endosome/lysosome membrane에서

병원균을 인지하기 때문에 세포질 내에 존재하는 병원균은 TLR에 의해서 인지될 수

없다. 따라서 인체의 면역세포는 세포질(cytosol) 내에 있는 병원균을 인지하기

위해서 세포질 내에도 receptor를 발현 한다. 이러한 receptor를 intracellular

PRRs 또는 cytoplasmic receptors 라고 하는데, TLR에 의한 인지를 회피할 수 있는

병원균에 감염된 경우, cytoplasmic receptors 의 역할이 매우 중요하다.[13]

대부분의 cytoplasmic receptors 들은 세포 내에 미량으로 존재하다가 병원균의

침입과 pro-inflammatory cytokine에 의해 발현이 유도된다.

Cytoplamic receptors 들은 Domain에 따라 구분되는데, 최근에 연구가 많이

되고있는 분야가 NOD를 포함한 NLRs(NACHT-LRRs)과 CARD와 [7] helicase

domain으로 구성된 RIG-I가 연구되고 있다.[38]




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3-2-1. NACHT-LRR(NLRs)

3-2-1-1. NLRs(NACHT-LRRs)의 구조

NLRs는 세포질(Cytosol)에서 발현되는 PRRs로서 ligand를 인지하는 LRR

domain과 LRR의 oligomerization을 위한 NACHT domain, 직접적으로 signaling

molecule들과 결합하여 signal을 전달하는 CARD 또는 Pyrin domain (PYD)으로

구성되어 있다.

PYD를 가진 Cytoplasmic receptor로 총 14종류의 NALP family [15]와 CARD를

가진 Cytoplasmic receptor로 5종류의 NOD와 CIITA, IPAF, NAIP등이 동정되었다

(Fig 6).

NLRs은 평상시엔 접힌(folding) 억제된(autorepressed)형태로 있다가 PAMP의

결합에 의해 구조가 변하면서 활성화된다(Fig 9).

Fig 8. Schema of domain of NLRs.




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Fig 9. Mechanism of NLR activation

3-2-1-2. NLRs(NACHT-LRRs)의 signaling

Fig 10. The NLRs signaling pathway




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NLRs의 ligand는 TLR처럼 뚜렷하게 연구된 것이 없다. 그러나 최근에

박테리아 세포벽 성분인 peptidoglycans (PGNs)이 NOD와 NALP3의 ligand가 될 수

있다는 보고가 있었다.[12]

박테리아가 phagocyte를 통해 세포 내로 들어오면 박테리아 세포벽의

구성물질인 PGN이 분해되면서 나온 MDP가 구조에 의해 repressed NOD와 NALP3를

활성화 시킨다. TLR 이 MyD88과 TIR domain을 통한 interaction으로 signal을

전달한 것과 마찬가지로 NOD는 RIP2와 CARD- CARD interaction, NALP3는 adapter인

ASC과 PYD-PYD interaction을 통해서 NF-κB를 활성시킴으로서 IL-1β를 생성할 수

있다.[7] (Fig 10)

3-2-2. Retinoic-acid-Inducible Gene(RIG-I)

Fig 11. TLR3 and RIG-I Signaling Pathway by dsRNA

dsRNA PAMP는 세포질에 있는 RIG-I 뿐만 아니라 세포의 표면에 있는 TLR3에

의해서도 인지된다.[26] TLR3와 RIG-I 는 단백질의 구조와 구성되는 domain이

다르기 때문에 TLR3와 RIG-I를 통한 두 가지 signal은 dsRNA PAMP를 인지하고

signal을 보내는 기작에서 차이점이 있다. 그러나 동일한 단백질을 하위 신호를




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전달하는 매개체로 이용하며 signal이 overlap되면서 최종 산물(final product)은

Type I Interferon(IFNα/β)로 동일하다.(Fig 11)

3-2-2-1. RIG-I의 signaling

NLRs family인 NOD와 NALP3가 박테리아의 PGNs을 PAMP를 인지한다면 RIG-I는

helicase domain을 통해서 dsRNA를 인지한다.(Fig 9) TLR3도 세포의 표면에서

dsRNA를 PAMP로 인지하기 때문에 세포질 내에서 활성화 되는 RIG-I는 TLR3의

sensing에서 벗어나 세포 내로 들어간 dsRNA와 세포 내에서 ssRNA virus가 복제될

때의 중간 산물인replicating RNA (dsRNA)를 인지하는데 중요한 역할을 할 것으로

예상하고 있다.

dsRNA가 인지되기 전에 RIG-I는 inactive form으로 있다가 dsRNA 인지 후

구조가 변하면서 active form으로 바뀐 뒤, CARD domain을 통해서 하위 신호를

induction한다.[29]

Activation된 RIG-I는 IRF-3를 인산화(phosphorylation) 해서 Type I

Interferon(IFNα/β)을　생성한다(Fig 11).[25]

4. Pattern Recognition Receptor (PRR)과 diseases

PRR은 자연면역과 획득면역 반응 모두를 조절하는 중요한 factor이기 때문에

PRRs에 문제가 발생하면 전체적인 면역 조절 체계가 망가지게 된다. 면역조절은

반응이 일어나는 시간과 장소를 비롯해서 균형 (balance)이 매우 중요한데, PRR의

mutation에 의해 비정상적인 immune signal이 시작되면 immune balance가 흐트러져

여러 가지 심각한 염증성 질환과 연관된다.

4-1. TLRs and diseases

비정상적인 TLR signaling은 sepsis, immunodeficiency, atherosclerosis,

asthma, auto-immune diseases와 같은 질병과 연관된다.

TLR과 연관된 질병에 대한 연구가 진행되고 있지만, 구체적으로 어떤 기작에

의한 것인지 정확하게 밝혀져 있지 않다. 연구되고 있는 분야가 TLR4와 연관된

signaling molecule들의 polymorphism인데 (Fig 12), 그 중에서 TLR4의 D299G

polymorphism 가장 많이 알려져 있다. TLR4의 D299G polymorphism의 경우,

흡입된(inhaled) LPS에 의한 TLR4 signaling이 감소된다. 따라서 TLR4의 D299G

polymorphism을 가진 사람의 경우 그램 음성세균에 대한 septic shock의 위험성이

높아진다.[11]

반면에 TLR4의 D299G polymorphism은 동맥경화(atherosclerosis)를

완화시키는 역할도 한다.[15] TLR4 signaling에 의해서 유도되는 인터루킨 6(IL-6),

fibrinogen같은 proinflammatoory cytokine은 동맥경화를 악화시키는데, TLR4의




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D299G polymorphism에 의해 TLR4 signaling이 약화되면서 pro-inflammatoory

cytokine역시 감소하게 되면 동맥경화 증상이 완화된다고 한다. 그러나 동맥경화를

완화시키기 위해 인위적으로 TLR4의 D299G mutation 을 유도하기엔 박테리아에

의한 septic shock의 위험 부담이 매우 크기 때문에 논란이 많다.

Fig 12. Polymorphisms of TLR signaling molecules and association with human disease

4-2. NLRs/RIG-I 와 diseases

TLR과 마찬가지로 Cytoplasmic receptor에 연관된 질병들이 여러 가지

보고되어 있지만, 구체적인 원인과 치료 방법에 대한 연구는 미약한 상태이다.

현재까지의 연구는 유전학적 보고에 질병의 증상을 연결한 것들이 대부분이다.

PAMP를 인지하거나 signal을 보내는 domain내의 mutation에 의해 cytoplasmic

receptor의 기능이 변형되면, 병원균에 감염되었음에도 불구하고 면역 반응을

일으키지 못하거나 오히려 반대로 과다한 signal을 보냄으로서 불필요한

염증반응을 일으킨다. 이러한 증상이 곧 다양한 염증성 질환의 원인이 되고 있다.

예를 들면, caspase inhibitor라고 알려진 NAIP의 deletion은 neurodegererative

disease의 일종인 Spinal muscular atrophy, NALP3의 NACHT domain의 missense

mutation은 여러 가지 auto-inflammatory syndrome (FCAS, MWS, CINCA 등등),

NOD의 mutation은 crohn’s disease, Blau syndrom과 같은 만성 염증성 질환과




19

연관된다. 그리고 CIITA (Fig 8)의 mutation은 MHC II의 발현을 감소시켜 antigen

presentation억제 함으로서 획득면역반응에 영향을 미친다.[7,37] 또한 dsRNA를

인지하는 RIG-I는 최근에 HCV(Hepatitis C virus)와 연관되고 있다.[29] 이러한

질병 외에도 NLRs 과 연관된 질병들이 매우 많지만, 대부분이 비정상적인 signal에

의한 cytokine 이상으로 인한 만성 염증성 질환들이 대부분이다.

5. Conclusion

본 review는 대표적인 병원균인 박테리아와 바이러스를 인식하는 PRRs의

전반적인 특징과 각각의 독특한 (distinct) 기능을 살펴 봄으로서 박테리아와

바이러스 면역반응에서 PRRs 의 중요성을 제시하였다. 제한된 수의 PRRs을

이용하여 매우 다양한 병원균을 인지 할 수 있다는 점에서 병원균의 patterns을

인지하는 PRRs system은 면역계에서 매우 유용한 기작(mechanism) 이라고 할 수

있다. 상대적으로 많이 보고되어 있는 toll-like receptor 와 비교 했을 때, 작용

기작이 훨씬 복잡한 cytoplasmic receptor는 앞으로 활발히 연구되어야 할

분야이다. 또한 여러 가지 만성질환과 PRR mutation의 상관 관계는 질병 치유를

위한 약물 개발을 위해 정확한 PRRs signaling을 숙지 할 필요성을 제시한다.

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