PATOLOGIJA

HEMATOPOETSKOG I

LIMFORETIKULARNOG SISTEMA

HEMATOLOGIJA proučava

• Hematopoezu

• Limforetikularni sistem:

Limfne noduse, slezinu i timus

Periferno limfoidno tkivo:

BALT, GALT, SALT

• Bolesti:

Funkcionalni poremećaji

smanjena i pojačana funkcija i

Malignitete

KRV

Je visoko specijalizovano tečno vezivno tkivo

Sastoji se od plazme i ćelijskih elemenata:

Eritrocita, trombocita i leukocita

FUNKCIJA KRVI

1. Snabdevanje kiseonikom

2. Hranljivim materijama

(glikoza, aminokiseline, masne kiseline)

3. Uklanjanje raspadnih metaboličkih produkata

(uree i mokraćne kiseline) i CO2

4. Imunološka funkcija

cirkulišući limfociti i detekcija stranih Ag

5. Koagulacija: samostalna reparacija

6. Signalna funkcija: transport hormona

7. Regulacija telesne pH i temperature

8. Hidraulična funkcija

ANATOMIJA HUMANE KRVI

Formirani elementi

uglavnom eritrociti 45%

Plazma 55%

Hematokrit:

procenat volumena krvi

koje zauzimaju eritrociti

pH krvi je 7,35-7,45

Acido - baznu ravnotežu krvi

održavaju pluća i bubrezi

7% telesne mase,

5 litara čini krv

2,7-3 litra plazme

ERITROCITI (96%)

Ne sadrže jedro i organele

LIMFOCITI (3%)

Deo su imunog sistema

razaraju i uklanjaju

aberantne ćelije, debri,

infektivne patogene i

strane supstance

TROMBOCITI (1%)

Odgovorni za koagulaciju

formiranje fibrina i ugruška

PLAZMA

92% vode i 8% proteina

(serumski albumini, proteini,

faktori koagulacije,

Imunoglobulini,

hormoni, elektroliti)

SERUM

Plazma bez faktora koagulacije

FIZIOLOGIJA KRVI:

Ćelijski elementi se produkuju u

koštanoj srži procesom hematopoeze

Proteinska komponenta

koagulacioni faktori u jetri

Hormoni u endokrinim žlezdama

Degradacija krvi obavlja se u

slezini i Kupferovim ćelijama jetre

Eritrociti žive u krvi 120 dana

Neutrofili 4 dana

TRANSPORT KISEONIKA

• U arterijskoj krvi 98,5% O2

hemijski vezan za Hb

• U arteriolama i kapilarima

O2 se oslobadja u tkiva

• Venska krv nosi deoksigenisanu krv

sa 72% O2 vezanog za Hb

• U naporu saturacija O2 pada na 15%

• Ubrzano disanje kompenzuje unos O2

• Opasnost kod ležećih bolesnika

• 50% saturacije Hb O2 se toleriše a

• 30% je opasno po život

• Fetus prima O2 preko placente i

saturacija O2 je oko 20%

• Fetus produkuje FHb

koji jače ekstrahuje O2

TRANSPORT CO2

Iz tkiva izlazi u kapilare na

venskom delu cirkulacije

• Deo se rastvori i krvi

• CO2 ima veći afinitet za

Hb i tako ga redukuje

• Veže za Hb – karbamino

TERMOREGULACIJA

1. Krv transportuje toplotu kroz telo

2. Ubrzanje cirkulacije greje

površinu tela i odaje višak toplote

1. Usporenje cirkulacije konzervira toplotu

BOJA

Oksigenisana krv je crvena

zbog oksidacije Fe u Hb

Deoksigenisana je tamnija

Kod kraba je krv plava zbog

visoke koncentracije Cu u hemocijanu

KOŠTANA SRŽ

Meko tkivo u meduli kosti

Kod odraslih 2,6kg

Crvena - hematopoetska i

Žuta - masna

Na rodjenju 100% medule

ispunjava crvena srž

Obe su bogato vaskularizovane

sa dosta kapilara

Hematopoeza je smeštena u

pljosnatim kostima,

lobanja, rebra, pršljenovi,

proksimalni okrajci dugih kostiju

Nakon iskrvarenja

žuta prelazi u crvenu srž

STEM ĆELIJE KOŠTANE SRŽI

Hematopoetske: eritrociti, leukociti i trombociti

Mezenhimne: osteoblasti, hondroblasti, miociti...

Multipotentna stem ćelija

Zajednički mieloidni progenitor Zajednički limfoidni progenitor

Megakariocit

Trombociti

Eritrociti Mastociti Mieloblasti

BaNe Eo Mo

Makrofagi

NK

Veliki granulirani

limfocitp

Mali ly

T ly B ly

Plazma ćelije

ETIOLOGIJA BOLESTI HEMATOPOEZE ?

1. Hemikalije

2. Zračenje, hemioterapija ubijaju

brzo deleće ćelije hematopoeze

Radiaciona bolest – pancitopenije

3. Infekcije: prolaznu i trajnu destrukciju i

smanjenja produkcije ćelija

4. Virusi

5. Nasledne mutacije – predispozicija

Maligna transformacija stem ćelije hematopoeze

Dovodi do hiperprodikcije jednog klona ćelija i

potiskivanja normalne hematopoeze

DIJAGNOSTIKA BOLESTI HEMATOPOEZE

• Analiza razmaza periferne krvi

• Mielogram - citološki razmaz procentiranje

• Biopsija koštane srži - oss illum

• Histološka analiza

LEUKEMIJA

Kancer krvi i hematopoeze

Abnormalna proliferacija

hematopoetskih ćelija

Najčešće leukocita

funkcionalno abnormalni

SIMPTOMI

Hiperprodukcija abnormalnog klona hematopoetske ćelije

Potiskuje normalne hematopoeze i dovodi do destrukcije

Trombocitopenija - poremećaj koagulacije i krvarenje

Neutropenija i limfopenija - sklonost infekcijama

Eritocitopenija - anemija

Ekstramedularna hematopoeza - uvećanje jetre i slezine i lgl

KONSTITUCIONI SIMPTOMI

Temperatura, noćno znojenje,

opšta slabost, malaksalost,

otok gingiva,

Glavobolja, krvarenje i infekcije,

bol kosti i zglobova,

otok tonzila, lgl, jetre i slezine

LEUKEMIJA:

Ekstremni broj

jednog klona ćelija

koje su nezrele,

disfunkcionalne,

potiskuju hematopoezu,

cirkulišu u krvi

ALEUKEMIJA:

Normalan ili smanjen

broj ćelija

u perifernoj krvi jer

maligne ćelije radije

ostaju u meduli i

potiskuju hematopoezu

PODELA LEUKEMIJA

Različita

KLINIČKA:

AKUTNA I HRONIČNA

AKUTNA:

Brza proliferacija

Nezrelih ćelija blasta

Brzo pune medulu i

Potiskuju hematopoezu

Kod dece i mladjih:

Limfoblastna

Kod starijih:

Mieloblastna

Brza terapija za

eliminaciju blasta

Nelečeni brzo umiru

HRONIČNA:

Ekscesivna proliferacija

Relativno zrelih ćelija

Progresija bolesti

meseci i godine

Češća kod starijih

Terapija simptomatska

PODELA PREMA

TIPU ABNORMALNIH ĆELIJA

• Limfoidna

Bolest limfopoeze

(limfocita i plazma ćelija)

• Mieloidna

Bolest mielo monocitne loze

(neutrofili, eozinofili,

bazofili, monociti)

PREVALENCA

Akutna limfoblastna ALL:

deca i stariji od 65 god.

Akutna mielogena nelimfocitna AML:

češća kod odraslih

Hronična limfocitna CLL:

nikada kod dece, stariji od 55 god.

Hronična mielogena CML:

uglavnom odrasli, retko deca

Odrasli: AML, CLL, CML

Deca: ALL

Eritroleukemija

Trombocitna leukemija

Mielodisplazije

HEMATOPOETSKA STEM ĆELIJSKA TRANSPLANTACIJA

1950 - 1970 E. Donall Thomas dobio Nobelovu nagradu

Indikacije

Životno ugroženi pacijenti leukemijom

Kod visoko dozne Ht drugih maligniteta

• Urodjene imunodeficijencije

• Aplastična anemija

• Maligni germinativni tumori testisa mladih

Prva uspešna transplantacija kostne srži kod ljudi

Prof Žorž Mate u Bolnici „Madam Kiri“ u

Francuskoj 11. Novembra 1958.g.

Šest naučnika

Institutua za nuklearne nauke Vinča

Imalo je nuklearnu nesreću

15. oktobra 1958. g.

Jedan naučnik nije preživeo transplantaciju

Nije se znalo za tipizaciju tkiva

Danas je živ jedan naučnik ima 77g i zdrav je

Uslov da se prethodno hemoterapijom i zračenjem

uništi obolela hematopoeza primaoca i dovede do aplazija

TRANSPLANTACIJA KOŠTANE SRŽI

Autologna

Alogena

Heterologna

Izolacija stem ćelije iz

periferne krvi ili

aspirata medule

Uzgajanje u kulturi tkiva

Separacija

Infuzija primaocu

Cirkulacijom putuju do

medule gde im je

homing tkivo

Razmnožavaju se

Diferenciraju

Sazrevaju

SAKUPLJANJE STEM ĆELIJA

Alogena

Davalac je druga osoba

srodnik ili ne

Slična po tkivnim Ag

(HLA fenotipu)

Nakon transplantacije

Imunosupresivna terapija

Za prevenciju GVHD

Autologna

Izolacija SĆ bolesnika

Vraćanje nakon završetka

agresivne terapije

koja dovodi do aplazije medule

Povoljna mali rizik od GVHD

Tip donora

SELEKCIJA DONORA

HLA - MHC Major Histocompatibility complex

HLA fenotipizacija

Sličnost tkiva donora i recipijenta

Prevenciju odbacivanja transplantata i GVHD

HLA dve kategorije

Tip 1 (HLA-A, HLA-B, HLA-C)

Tip 2 (HLA-DR I HLA-DQB1)

Stepen neslaganja

povećava rizik odbacivanja i GVHD

IZVOR STEM ĆELIJA

Koštana srž

Periferna krv

Umbilikalna krv

novorodjenčeta

bogata stem ćelijama

ČUVANJE STEM ĆELIJA

Kriopreservacija

-1960C u tečnom azotu

kod autologne jer se čeka

završetak terapije

Kod alogene se izbegava

zbog oštećenja

smrzavanjem ćelija

TRANSPLANTIRANJE STEM ĆELIJA

Intravenska infuzija preko katetera

SĆ kratko cirkulišu u krvi pa

Naseljavaju koštanu srž

Počinju da se dele i

Sazrevaju

Posle nekoliko nedelja

uspostavlja se

normalna hematopoeza

donora i imuni sistem

PLASTIČNOST STEM ĆELIJE

Repopulišu i jetru, srce, mišiće

Po potrebi se transformišu u

Tkivno specifične ćelije organa

Rekonstruišu defekt tkiva

KOMPLIKACIJE TRANSPLANTACIJE

Mortalitet 10% zbog

1. Sepse

2. GVHD

3. Veno okluzivne bolesti

4. Toksičnost terapije

GRAFT VERSUS HOST DISEASE (GVHD)

Inflamatorno oboljenje

nakon alogene transplantacije

Atak donorovih imunih ćelija

na tkivo primaoca

Jer ga prepoznaju kao strano

AKUTNI GVHD

Nastaje u okviru

3 meseca

od transplantacije

Inflamacija pogadja

kožu, creva, jetru

Terapija prednisolon

HRONIČNI GVHD

Komplikacija alogene transplantacije

Inflamacija i fibroziranje tkiva slično

sklerodermi i autoimunim bolestima

Terapija je prolongirana imunosupresija

UZROK GVHD

Reakcija T limfocita donora

prepoznaju domaćinov

MHC u tkivu

reaguju na njegove

ćelije kao strane

LIMFNI NODUSI

Deo limfatičkog sistema

Žlezda je pogrešan naziv

jer ne sekretuju

FUNKCIJA

Filter sa mrežom

vezivnog tkiva u njemu

Skuplja bakterije i viruse

koje razaraju limfociti i

fagocituje histiocitima

Kod infekcije se

razmnožavaju patogeni ali i

limfociti pa se LgL uvećavaju

STRUKTURA

Kapsula sa trabekulama

Tanka retikulinska mreža

Konkavna strana se zove hilus

gde ulaze i izlaze arterija i vena

Parenhim: korteks i medulu

KORTEKS

Subkapsularne sinuse

Spoljašnji i unutrašnji korteks

Spoljašnji B noduli

Unutrašnji parakorteks T limfociti

difuzno rasporedjeni

MEDULA

Sinuse u koje se uliva limfa iz nodusa

Odlazi u eferentne limfatike

Sadrži fiksne makrofage

Izmedju sinusa su

trake limfocita i plazma ćelija

OBLIK I VELIČINA

Pasulja od nekoliko mm do 1 - 2cm

uvećavaju se kod infekcije i tumora

DISTRIBUCIJA LIMFNIH NODUSA

Kod ljudi je regionalna

u grupama

Ukupno 500 - 600 nodusa

FUNKCIJE B LIMFOCITA

HUMORALNI IMUNI ODGOVOR

Svakog dana telo produkuje

milione različitih B ćelija koje

cirkulišu kroz krv i limfu

Oni ne produkuju At

dok se ne aktiviraju

Svaka B ćelija ima

jedinstvene receptore na

površini koji vezuju

jedan poseban Ag

Receptori su Ig vezani za

ćelijsku membranu

Kada jednom prepozna Ag

B ćelija sazreva i

Produkuje plazma ćeliju

Koje sekretuju imunoglobuline At

i produkuje

Memorijske B limfocite koji se

aktiviraju pri ponovnom

susretu sa istim Ag

PREPOZNAVANJE Ag

Razlika B i T limfocita je

kako prepoznaju Ag

B ćelije prepoznaju Ag u

solubilnom obliku

nativne u krvi i limfi

T limfociti prepoznaju Ag u

preradjenoj formi i vezan za

Antigen prezentujuće ćelije i

MHC molekul - T ćelijski receptor

PARTNERSKE ĆELIJE

ANTIGEN PREZENTUJUĆE ĆELIJE i

DENDRITIČNE ĆELIJE

Mikrofagi

Razlažu strane proteine do

nivoa dela proteina koji

se prepoznaje kao Ag i

omogućavaju

Imunokompetentnim ćelijama

da ih prepoznaju

Folikulodendritične – u germinativnom centru

Interdigitating – u parakorteksu

Langerhansove – u koži

HISTIOCITI

Ćelije imunog sistema

poreklom iz koštane srži od

Usmerene progenitorske stem ćelije

mielo-monocitne loze

Zreli monociti ulaze u perifernu krv

Cirkulišu kroz organe

gde se zaustavljaju i

Transformišu u histiocite

Deo su

mononuklearno fagocitnog sistema

Osnovna funkcija

Fagocitoza sa enzimima lizozoma

• Stranog materijala i

• Ćelija

Ovom sistemu pripadaju

dendritične ćelije i APĆ

Sazrevaju kada iz cirkulacije

dodju u ciljna tkiva

• Epitelna tkiva

• Limfne noduse

• Slezinu

• Timus

TUMORI LIMFORETIKULARNOG SISTEMA

LIMFOMI

Non Hodgkin i Hodgkin limfomi

Non Hodgkin limfomi

• B limfomi

• T limfomi

• Histiocitni limfomi

T i B limfomi

Nezrelih ćelija

Zrelih ćelija

HODGKIN LYMPHOMA

1. Nodularni – limfocitna

predominacija

2. Klasični tip:

• Nodularna skleroza

• Mešovita celularnost

• Limfocit rich

• Limfocitna deplecija

Reed Sternberg ćelijeLakunarne ćelije

LIMFOPROLIFERATIVNI POREMEĆAJI

U IMUNODEFICIJENCIJI

Udruženi sa primarnom imunodeficijencijom

Udruženi sa HIV infekcijom

Post transplantacioni

Udruženi sa terapijom Metotreksatom

Regresija nakon terapije

EBV

NEOPLAZME HISTIOCITA I

DENDRITILNIH ĆELIJA

Histiocitni sarkom

Langerhans cell histiocitoza

Langerhans cell sarkom

Interdigitating dendritic cell sarkom-tumor

Folikulo dendritic cell sarkom-tumor

Dendritic cell sarkom, NOS

TRANSPLANTACIJA

DEFINICIJA

Prenošenje i presadjivanje

Čelija, tkiva i organa sa

Jednog mesta na drugo kod

Istog organizma

Autotransplantacija

Sa čoveka na čoveka

Homotransplantacija

Sa jedne na drugu

životinjsku vrstu

Heterotransplantacija

VRSTE TRANSPLANTATA

Slobodni:

Potpuno se odvaja od

organizma i prenosi

Vezani:

Vezan je delom za

okolinu iz koje potiče

Tkiva

Rožnjača

Koža

Kosti

Fascije

Periost

Organi

Creva

Bubreg

Jetra

Srce

Pankreas

TIPOVI TRANSPLANTATA

USLOVI OPSTANKA TRANSPLANTATA

1. Kompatibilnost tkiva - MHC

2. Uspostavljanje vaskularizacije - obostrano

3. Tkivna indukcija – okolnog tkiva primaoca

4. Plastičnost transplantata - viabilnost

5. Uspostavljanje metabolizma transplantata

ODBACIVANJE TRANSPLANTATA

1. Perakutno – tromoza krvnih sudova

2. Akutno – vaskularna insuficijencija

3. Hronično - inflamacija

TRANSPLANTACIONI IMUNITET

Reakcija limfocita primaoca na tkivo davaoca

Destruktivno zapaljenje transplantata

Vaskularna insuficijencija – fibrinoidna nekroza

TERAPIJA ODRŽAVANJA kontinuirana imunosupresija