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I Reunión EnfermedadesMinoritarias
Patología no infecciosa en las Inmunodeficiencias primarias
Carmen Moreno de la Santa
Inmunodeficiencias primariasLas inmunodeficiencias primarias (PID) son un grupo heterogéneo de
enfermedades resultantes de defectos heredados en el desarrollo y maduración de las células de la inmunidad. Pueden involucrar defectos en la inmunidad adaptativa o del sistema inmune innato.
Desde que Bruton describió la agammaglobulinemia en 1952 , se han descrito más de 150 síndromes de inmunodeficiencia.
Inmunodeficiencias primarias
Inmunodeficiencias primarias y Autoinmunidad
El sistema inmune es un sistema capaz de responder frente a antígenos patógenos y no frente a los antígenos propios o inocuos.
El desarrollo de tolerancia a auto-antígenos es necesario ya que al azar se genera una amplia diversidad de receptores específicos para antígenos y algunos de éstos, son autorreactivos
Las células que expresan estos receptores deben ser eliminadas, ya sea física o funcionalmente.
Inmunodeficiencias primarias y Autoinmunidad
Tolerancia central
Tolerancia periférica
Mecanismos de inducción de tolerancia periféricaDeleción o eliminación clonal
Tolerancia periférica
Etiopatogenia
Etiopatogenia
IDP ASOCIADAS A LA AUTOINMUNIDAD
En la actualidad , las IDP asociadas con autoinmunidad se dividen en 2 grupos:
IDP que definen la presencia de manifestaciones autoinmunesSe incluye los síndromes autoinmunes:
Sª de poliendocrinoptía y displasia ectodérmica ( APECED)
Sº de inmunodesregulación inmunológica Poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X (IPEX)
Sª linfoproliferativo autoinmune ( ALPS)
IDP que se asocian con manifestaciones autoinmunes
Sº de WisKott Aldrich;Inmunodeficiencia variable comúnSº de Hiper IgM; Deficiencia selectiva de IgAHipogammaglobulinemia ligada al cromosoma XSª de Di GeorgeEnfermedad granulomatosa crónica Defectos del sistema de complemento
Inmunodeficiencias que definen la presencia de
manifestaciones autoinmunes
APECED (Distrofia ectodérmica-candidiasis-poliendocrinopatía autoinmune)
Es un trastorno Autosómico recesivo con mutación del gen regulador AIRE. En individuos sanos el gen AIRE garantiza la expresión de una variedad de antígenos periféricos en las células epiteliales del timo y participa en la selección negativa de células T autorreactivas.
El fallo de este proceso pudiera ser el mecanismo inmunopatogénico que lleva a la inmunidad en estos pacientes Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, et al. Projection of an immunologicalself shadow within the thymus by the aire. protein. Science 2002;298(5597):1395e401.
Las manifestaciones primarias incluyen candidiasis mucocutáneacrónica (75%) y endocrinopatías autoinmunes: hipoparatiroidismo (89%), insuficiencia adrenal (60%), hipogonadismo primario (45%) y malaabsorción (25%).distrofia ectodermica
Síndrome IPEX (Sº de inmunodesregulación inmunológica, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X)
Enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X debida a mutación del gen del factor de transcripción Fox p3, que da lugar a un desarrollo defectuoso de cls T reguladoras CD4+ CD25+ esenciales en el control de la autoinmunidad mediada por las células
Se caracteriza por enteritis autoinmune, DM tipo I, hipotiroidismo, eczema, AHA, e infecciones frecuentes.
Síndrome Proliferativo Autoinmune (ALPS)
Defecto genetico por mutaciones en el gen que codifica para el receptor de la apoptosis linfocitaria Fas (CD95) o en el gen que codifica para el ligando FAs (CD95L). Dando lugar a alteración en la apoptosis , mecanismo fundamental en la tolerancia central y periferica.
Clinica: esplenomegalia,lifadenopatía,hipergammaglobulinemiapoliclonal
En pacientes con ALPS las manifestaciones autoinmunesaparecen entre el 50-70% de los casos, principalmente en forma de citopenias autoinmunes graves:
AHA en el 29-38%, de los casosPTI (23-34%) Neutropenia autoinmune ( 19-27%).
Otras manifestaciones autoinmunes : GN, neuritis óptica, sºGuillain-Barre, artritis, vasculitis cutánea, CBP, hepatitis autoinmune y deficiencia adquirida de FVIII.
Inmunodeficiencias asociadas a manifestaciones
autoinmunes
Deficiencias de complemento
Los defectos congénitos de complemento son raros.El más frecuente es el déficit de C2 (1 in 20 000 people),
Las deficiencias homocigóticas de los primeros componentes de la vía clásica ( C1q,C1r/s,C2 y C4) se asocian a autoinmunidad lo que sugiere una mayor importancia de la vía clásica del complemento en la eliminación de inmunocomplejos
C1q (92% asociado LES), C1r/s(50%), C2 (10-30%)
LES de presentación más precoz (media 7 años), predominio en varones y de evolución más severa.
Enfermedad Autoinmune en inmunodeficiencias primarias de anticuerpos
Sarmiento,E; Mora,R; Rodríguez-Mahou,M; Rodriguez- Molina, J; Fernández Cruz, E
Allergol Immunopathol (Madr). 2005;33:69-73. - vol.33 núm 02
17% de los pacientes las manifestaciones se presentan como el primer síntoma de la enfermedad,
Neoplasias en Inmunodeficiencias
primarias
Etiopatogenia
Paul Erlich (1909 ): primera hipótesis sobre el posible papel del sistema inmune en la prevención y potencial erradicación de tumores.
Burnet (1957): teoría de inmunovigilancia: El Sistema Inmune está en alerta permanente para destruir células trasformadas.
Las células tumorales expresan antígenos, que no están presentes en las células normales, siendo reconocidas como extrañas por el SI y siendo destruidas.
Antígenos tumoralesLa transformación tumoral traduce alteraciones en la expresión de genes mutados o virales, o la expresión incontrolada de genes normales . Como resultado se produce la EXPRESION de PROTEINAS “NUEVAS” que NO EXISTEN NORMALMENTE o EXISTEN en CANTIDADES MUYBAJAS. Estas proteínas pueden ser reconocidas como extrañas por el SI.
Antígenos tumorales
AntAntíígenos especgenos especííficos de tumores (TSA)ficos de tumores (TSA)
- Oncogenes y genes supresores de tumor mutados (Ras, p53,bcr/abl)
- Antígenos glicolipídicosy glicoproteicos alterados-GM2, GD2, GD3 ( melanomas)-Mucinas alteradas( CA-125,CA 19-9,MUC-1)
Antígenos asociados a tumores (TAA)
- Proteínas víricas de tipo oncogénico-EBV ( linfoma); HPV ( Ca cérvix); VHB ( hepatoca);HTLV-1 (ATLL)
-Proteínas fetales- - CEA; AFP
Inmunodeficiencias primarias y cáncer
Nature Immunol 2002; 3:991.
Inmunodeficiencias primarias y cáncer
Etiopatogenia
La aparición de cáncer en pacientes con IDP es el resultados de un defecto en la respuesta inmune con un fracaso en la inmunovigilanciafrente células trasformadas y/o a la infección por virus oncogénicos
El desarrollo de neoplasias en pacientes inmunocomprometidosfrecuentemente se asocia a una infección , ya sea de novo, una reactivación o crónica.
Algunos estudios establecen que el>20% de los carcinomas en pacientes con IDP se asocian a infección por VEB, especialmente en pacientes con linfomas Salavoura K, Koliazlexi A, Tsangaris G, Mavrou A. Development of cancer in patients with
primary immunodeficiencies. Anticancer Res 2008;28:1263–1270.
Etiopatogenia.
Inmunodeficiencias primarias y cáncer
Distribution of primary immunodeficiency disorder subtypes most commonlyassociated with reports of malignancy (Immunodeficiency Cancer Registrydata).
Ralph S. Shapiroam.J.Hematol.86:48-55, 2011
Inmunodeficiencia primaria y cáncer
Inmunodeficiencia primaria y cáncer
Distribución de neoplasias en las inmunodeficiencias primarias.
Filipovich AH, Mathur A, Kamat D, et al. Lymphoproliferative disorders and other tumorscomplicating immunodeficiencies. Immunodeficiency 1994;5:91–112
Inmunodeficiencia variable común(hipogammaglobulinemia del adulto)
Incidencia de neoplasias 2,5-8,5%
Más del 90% de los cánceres en esta población son:
Linfomas (LNH) aparecen en el 2.2% a 7.7% de los pacientes con CVID (riesgo 30-400 mayor que el observado en la población general )
Características de los procesos linfoproliferativos:
Presentación a edades más tempranas que en pacientes no inmunocomprometidos.
Localización extanodal (tracto gastrointestinal , pulmones y SNC)
Patrones histológicos de alto grado ( linfoma difuso de células grandes).
Asociación a infección por VEB
Rápida progresion clínica en pacientes no tratados.
Adenocarcinoma gastrico (Riesgo 10-47 mayor que la población general)
El incremento del riesgo de cancer Gástrico en CVID se ha relacionado con diversos factores incluyendo la anemia perniciosa, gastritis atrofica, aclorhidria,´deficiencia de IgA gástrica e infección crónica por H. pylori
Zullo A, Romiti A, Rinaldi V, et al. Gastric pathology in patients with commonvariable immunodeficiency. Gut 1999;45:77–81.
Conclusiones
El pronostico de los pacientes con Inmunodeficiencias primarias asociados a procesos autoinmunes o neoplasias es generalmente peor que en pacientes inmunocompetentes.
Requieren de terapias sistémicas, que suelen ser mal toleradas y que aumentan el riesgo de infección.
La baja frecuencia y la heterogeneidad de las Inmunodeficiencias primarias asociadas a estos procesos hace difícil establecer protocolos de tratamiento específicos.
Los descubrimientos recientes de las causas moleculares de las inmunodeficiencias primarias y las vías responsables del desarrollo de complicaciones autoinmunes y neoplásicas allanan el camino para terapias más racionales para estas condiciones.
Gracias por su atención
Tolerancia periférica
Mecanismos de inducción de tolerancia periféricaAnergia clonal
Teoría de la inmunovigilancia Burnet (1957)
El Sistema Inmune está en alerta permanente para destruir células trasformadas.
Las células tumorales expresan antígenos, que no están presentes en las células normales, siendo reconocidas como extrañas por el SI y siendo destruidas.
Esta hipótesis se ha visto respaldada por múltiples evidencias entre las que destacan:
Regresiones espontáneas de tumores.
Relación entre el estado funcional del sistema inmune y la aparición y desarrollo de cánceres.
Objetivación de infiltración celular, principalmente linfocitos y macrófagos, en tumores.
La terapia biológica ha demostrado ser eficaz en enfermos con cáncer.
GRACIAS POR SU ATENCION
Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
IDP ligada al cromosoma X ( mutaciones WASp) que generalmente asocia ezcema y trombocitopenia, infecciones.
Función defectuosa de las células T reguladoras, Fasligando, y cls NK
prevalencia remarcadamente alta de autoinmunidad, hasta 70% en cohortes retrospectivas,(AHA, PTI, neutropenia, vaculitis, uveitis).
Deficit de IgA•Manifestaciones alergicas.
Son frecuentes las reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE
Son frecuentes los anticuerpos frenta a antigenosalimentarios
Presencia de Ac anti-IgA (9-44% de los pacientes con déficit completo de IgA) con incremento del riesgo de reacciones transfusionales fatales
