Patisiran dans l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine · 2020. 5. 5. · Patisiran dans l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine Prof David Adams Centre de référence

Patisiran dans l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine

Prof David Adams

Centre de référence des Neuropathies Amyloïdes Familiales

(NNERF)

CHU BICETRE/ INSERM U 1195

AP-HP.Université Paris Saclay

Adams Académie Nationale de Pharmacie 6 novembre 2019 1

Forme historique Portugaise « Typical » Familial Amyloid Polyneuropathy

in 1952 North of Portugal»

Andrade C Brain 1952

Familial (AD)

Positive Family Story

Polyneuropathy(Story and or

examination)

Amyloid

In the nerve

Post-mortem study


• Atteinte des sensibilités thermoalgiquesdébutant, prédominant aux Membres Inf• Troubles gastrointestinaux• Troubles sexuels et sphinctériens• Parésie des extrémités, Membres

inférieurs ++

Découverte Génétique(M Saraiva Neurology 1984)

• Gène préalbumine (transthyrétine (TTR) 18q)

– 4 exons– Variant Val30Met

• Préalbumine (transthyrétine) protéine– Synthèse : Foie (95%), oculaire, plexus choroïdes – Fonctions : transport T4, RBP (transporteur Vitamine A)

Adams Académie Nationale de Pharmacie 6 novembre 2019

3

Amylose à transthyrétine


Amylose

Perte de sensibilité

Déficit moteur

Atteinte végétative

Neuropathies Amyloïdes héréditaires en France

• 1984 : 2 cas d’origine portugaise, biopsie nerveuse : dépôt amyloïde, atteinte prédominante des petites fibres en microscopie électronique (G Said, Neurology 1984)

• 1990: 10 cas d’origine non portugaise – de polyneuropathies axonales progressives idiopathiques – Biopsie nerveuse = dépôt amyloïde– ATCD familiaux : aucun– Test génétique à Londres TTR : mutation portugaise V30M, Tyr 77

Adams D, Reilly M, Harding AE, Said G. [Demonstration of genetic mutation in most of the amyloid neuropathies with sporadic occurrence]. Rev Neurol (Paris). 1992;148(12):736-41.


5


6

DépôtAmyloïdeRouge Congo

Biopsie de nerfBiopsie de Glandes Salivaires Accessoires

Sensibilité des biopsies

2019 L’aide de la biologie moléculaire dans le diagnostic initial : Variants du gène de la TTR


Nécessité de séquençage du gène de TTR (4 exons)Laboratoire Pr Anne Mantel CHU Bicêtre (APHP)

Neuropathies Amyloïdes « héréditaires » NAHd’origine Française

• Diagnostic difficile

• Délai diagnostique très long en moyenne = 3-4 ans

– Présentation clinique souvent atypique

• Pseudo PRNC, début membres supérieurs, motrice

• Erreurs diagnostiques nombreuses (3/ 4 des cas)

• Neuropathies sensitivomotrices évolutives

• Formes le plus souvent tardives (>50-60 ans)

• Absence d’antécédents familiaux (>50%)

• > 500 cas en France


Caractéristiques cliniques des NAH en France

+ Troubles de la marche

+ Amaigrissement

+ Dysautonomie

+ Déficit moteurAdams Académie Nationale de Pharmacie 6 novembre 2019

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Une neuropathie avec

ATCD canal carpien

Prédominance masculine

Neuropathies Amyloïdes TTR en Francemaladie évolutive très invalidante avec troubles de la marche précoces

Mariani et al, Ann Neurol 2015Adams Académie Nationale de Pharmacie 6 novembre

2019

10

Délai troubles de marcheDélai marche avec aideDélai Fauteuil roulant Survie moyenne

Neuropathies amyloïdesStratégies thérapeutiques


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Efficacité de la transplantation hépatique sur la neuropathie

o Etude prospective 45 patientso Biologique, clinique, neurophysiologique,

o Suivi moyen : 4 ans (n=25 patients)

o RESULTATS : après THo Reduction de 98% V30MTTR serique

o Stabilité of neuropathie au stade 1 (76%)

o Facteurs de risqué pour mortalité post-TH : o Severité de neuropathie sensitive Mo Et incontinence urinaire


BG Ericzon et al Transplantation 2015

Impact of LT on survivalin TTR-FAP

1940 patients77 liver transplant centers

12

Efficacité de Transplantation hépatique sur la neuropathieSurvie doublée pour les formes précoces (

Traitements anti-amyloides ATTR(2007-2019) l’ère des essais cliniques

• Hawkins et al 2015

2018

Onpattro®

13Adams Académie Nationale de Pharmacie 6

novembre 2019

Tegsedi®

Tafamidis : stabilisateur cinétique de TTR


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Tafamidis, Essai phase 3• Formes V30M débutantes• 125 patients inclus

• Score NIS : 4 en moyenne• 87 patients évaluables

• 26 sortis d’étude pour greffe hépatique

• Suivis 18 mois

Coelho et al, Neurology 2012Adams Académie Nationale de Pharmacie 6

novembre 201915

Ralentit la progression AMM : neuropathie amyloide TTRDe Stade 1

Prise en charge thérapeutique PNDS HAS Mai 2017


Silencage génique de la TTR: ARN interférents


novembre 2019

• ARNi incorporé au sein de nanoparticules lipidiques, administrées par perfusionintraveineuse, ciblant la synthèse hépatique de la TTR de type sauvage et mutée

Hypothèse thérapeutique du Patisiran

Diminutiondes tétramères instables de

TTRcirculante

3

PatisiranSynthèse de la TTR sauvage et mutée

Prévention des dépôts demonomères amyloïdes

(brins β) dans les organes,favorisant la clairance

Stabilisation ouamélioration de la neuropathie et de la

cardiomyopathie

Patisiran :

Agent thérapeutique ARNi expérimental dans l'amylose héréditaire


Ciblage hépatiqueSilençage génique TTR mutée et sauvage temporaire (3 semaines)

Schéma de l'étude de phase III APOLLO

OLE = extension en ouvert ; identifiant ClinicalTrials.gov :NCT02510261Adams D, et al. BMC Neurologie 2017

†Les facteurs de stratification pour la randomisation sont notamment : score des troubles neuropathiques (NIS : < 50 contre ≥ 50), V30M d’apparition précoce (première apparition à < 50 ans)par rapport à toutes les autres mutations (y compris V30M d’apparition tardive), et utilisation antérieure d'un stabilisateur du tétramère (tafamidis ou diflunisal) par rapport à aucune utilisationantérieure d’un stabilisateur du tétramère. *Pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion, les patients ont reçu la prémédication ci-après ou un équivalent au moins 60 minutes avantchaque perfusion de médicament de l'étude : dexaméthasone ; acétaminophène/paracétamol par voie orale ; antagoniste des récepteurs H2 (par ex. ranitidine ou famotidine) et antagonistedes récepteurs H1 (par ex. diphénhydramine).

99 % des patients ayant terminés l’étude APOLLO ont été inclus dans l’étude d’extension OLEmondiale (5 ans de suivi)

Population de patients

• h-ATTR : toute mutation TTR,FAP de stade 1 ou 2

• Score des troubles neurologiques (NIS) de 5 à 130

Utilisation antérieured'un stabilisateur du tétramère autorisée

•2:

1R

AND

OM

ISAT

ION†

Patisiran0,3 mg/kgIV q3em*

Placebo IVq3em*

Critère d'évaluation principal• Variation du mNIS+7 par

rapport à l’état basal à 18 mois

Critères d'évaluation secondaires

• Norfolk QOL-DN• NIS-(faiblesse)• R-ODS• Test de marche sur 10 mètres• IMCm• COMPASS-31

Critères d'évaluation exploratoires sélectionnés• Questionnaire de QV EQ-5D• NIS+7• Concentrations sériques de TTR• Évaluations cardiaques• Gripping test (Force de préhension)• Biopsies cutanées pour la

densité des fibres nerveuses et l'amyloïde

Identifiant ClinicalTrials.gov :NCT01960348

ou


Recrutement de l'étude APOLLO

225 patients atteints h-ATTR avec polyneuropathie recrutés entre décembre2013 et janvier 2016

44 centres investigateurs et 19 pays concernés

*Amérique du Nord :Etats-Unis, Canada ; Europe de l'Ouest : Allemagne, Espagne, France, Royaume-Uni, Italie, Pays-Bas, Portugal, SuèdeReste du monde : Japon, Corée du Sud, Taïwan ;Europe de l'Est :Bulgarie, Chypre, Turquie ; Asie :JJapon, Corée du Sud, Taïwan ; Amérique centrale et du Sud :Mexique, Argentine, Brésil

Amérique du Nord : 21% Europe de l'Ouest : 44%

Reste du monde : 36%

19%États-Unis

16%France

8%Espagne8%

Japon7%

7%

4%Mexique7%

Allemagne

4%

4%

4%4%

2%2%

2%

Résultats de l'étude APOLLO :

Recrutement et distribution

*Populations de l’étude : Population en intention de traiter modifiée (ITTm) : tous les patients qui ont été randomisés et qui ont reçu au moins 1 dose de patisiran ou de placebo (placebo, n = 77 ; patisiran, n = 148)Arrêt du traitement : patients qui ont définitivement arrêté le traitement avant la dernière dose prévue (visite de la semaine 78)Arrêt de l'étude : patients qui ont arrêté l'étude avant que l’une quelconque des évaluations du mois 18 (semaine 79-80) ne soit menéeMaladie évolutive : patients qui ont arrêté le traitement en raison de la progression rapide de la maladieProgression rapide de la maladie : patients présentant une augmentation ≥ 24 points du score mNIS+7 par rapport à l’état basal (à raisonde 2 mesures en moyenne) et une progression du stade de la FAP (polyneuropathie amyloïde familiale) par rapport à l’état basal, à 9 mois, et n’ayant pas enregistré d’écart majeur par rapport au protocole

Patisiran (N=148)*Placebo (N=77)*

Arrêt du traitement (N=29; 37,7%)• EI 9,1%• Décès: 5,2%• Maladie évolutive : 5,2%• Décision du médecin : 2,6%• Écart par rapport au protocole: 0%• Retrait par le patient 15,6%

Arrêt de l'étude (N=22; 28,6%)

Arrêt du traitement (N=11; 7,4%)• EI 2,0%• Death: 3.4%• Maladie évolutive : 0,7%• Décision du médecin : 0%• Écart par rapport au protocole: 0,7%• Retrait par le patient 0,7%

Arrêt de l'étude (N=10; 6,8%)

Étude terminée

(N=55, 71,4%)

Étude terminée

(N=138, 93,2%)

Randomisé (1:2) (N=225)


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Résultats de l'étude APOLLODonnées démographiques et caractéristiques initiales de la maladie

• Age moyen : 63 ans• Génotype : V30M (50%), non V30M (50%)• Score neuropathie NIS moyen : 57• Stade de neuropathie : 50% stade 1, 50% stade 2

– ¾ avec troubles de la marche– 29% marche une canne, 14% marche avec 2 cannes


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Diminution de la concentration sérique moyenne maximale de TTR de 87,8 % par rapport à l’état initial pour le patisiran sur 18 mois

Diminution moyenne (ecart type de la moyenne)de la concentration sérique de TTR

1.5% (4.47) 82.6% (1.36) 4.8% (3.38)84.3% (1.48)

Résultats de l'étude APOLLO

Semaines

Dim

inu

tio

nm

oye

nn

e(±

erre

ur

typ

e d

e la

mo

yen

ne)

Variation de la concentration de TTR Variation par rapport à l'état basal à 9 Variation par rapport à l'état basal à 18Placebo (n = 77) Patisiran (n = 148) Placebo (n = 77) Patisiran (n = 148)

Variation de la concentration sérique de la TTR


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Traitements de fonds neuropathie amyloïde TTREfficacité comparée sur le score neuropathique


24

TafamidisStabilisateur de TTR

PatisiranARNsilencieux

Traitements de fonds neuropathie amyloïde TTREfficacité comparée sur le score de qualité de vie


25

PatisiranARNsilencieux

Voie d’administration Tolérance


26

Tafamidis Inotersen Patisiran

Voie d’administration

Po 1/j SC 1/semaine IV perfusion (HDJ)Prémédication/ 3 semaines

Indication Stade 1 Stades 1 et 2 Stades 1 et 2

Surveillance aucune Plaquettes/15 jours aucune

Effets indésirables DiarrhéeInfections urinaires

ThrombopéniesAtteintes rénales

Réactions liées à perfusionsOedème des pieds

Thérapeutique associée

Vitamine A Vitamine A

Décès liés au traitement

0 1décès hémorragie cérébrale, thrombopénie

0

Résultats de l'étude APOLLO sur la population en ITT

ITTm = intention de traiter modifiée*Analyse post-hoc ; valeur de p nominale

Réversibilité (amélioration de la maladie) définie par : une évolution négative (< 0 point) entre l’état initial et le mois 18 pour chaque patient

Pour

cent

age

de p

atie

nts

(IC à

95

%)

Réversibilité du mNIS+7Odds ratio: 39,9 (11.0, 144,4) p=1,82

10-15

Amélioration de la qualité de vie (NorfolkQOL-DN)*

Odds ratio:10,0 (4,4, 22,5) p=1,95 10-10

3.9%(0.0, 8.2)

56.1%(48.1, 64.1)

10.4%(3.6, 17.2)

51.4%(43.3, 59.4)


27


Autres critères d’évaluation secondaires : Variation à 18 mois par rapport à l'état initial (CFB)

Tous les critères d'évaluation secondaires ont atteint une significativité statistique importante à 18 mois La significativité statistique a été atteinte dès le mois 9 pour: NIS-W, R-ODS, 10-MWT et IMCm

CFB = variation par rapport à l'état basal ; COMPASS-31 = Composite Autonomic Symptom Score questionnaire, questionnaire permettant d’évaluer les symptômes autonomes ; IMCm = indice de masse corporellemodifié ; Pati = patisiran ; PBO = placebo ; NIS-W =neuropathy impairment score-weakness ; R-ODS = Rasch-built Overall Disability Scale ; 10-MWT = test de marche sur 10 mètres

Critère d'évaluation secondaire ; moyenne MC

NIS-W

R-ODS

10-MWT, m/sec

mIMC, kg/m2 x albumin [g/dL]

COMPASS-31

Placebo (N=77)

Patisiran(N=148)

Différenceentre les

traitements (Pati -PBO)

Valeur de P

Score initial, moyenne

29.03 32.69

CFB à 18 mos 17.93 0.05 -17.87 1.40 10-13Score initial, moyenne

29.8 29.7

CFB à 18 mos -8.9 0.0 9.0 4.07 10-16Score initial, moyenne

0.79 0.80

CFB à 18 mos -0.24 0.08 0.311 1.88 10-12Score initial, moyenne

990 970

CFB à 18 mos -119.4 -3.7 115.7 8.83 10-11Score initial, moyenne

30.31 30.61

CFB à 18 mos 2.24 -5.29 -7.53 0.0008


novembre 2019


ITTm = intention de traiter modifiée

-30Avantage au Patisiran

moyenne des MC IC à 95 %Traitement (Patisiran – Placebo)

Avantage au Placebo

mNIS+7: Variation à 18 mois par rapport à l'état initial en fonction des caractéristiques patients

GlobalAge

Prise en charge thérapeutique en 2019


TafamidisPatisiranInotersen

PatisiranInotersen

Perspectives thérapeutiques

• Evaluation à long terme du Patisiran (étude APOLLO extension)• Etude Hélios-A étude de phase 3

– forme sous cutanée Sc02 longue durée d’action (3 mois) versus patisiran• Etude APOLLO-B

– Évaluation du patisiran dans les formes cardiaques d’amylose à TTR • Vers un diagnostic et un traitement très précoce :

– « porteurs de mutation du gène de TTR, symptomatiques »• Vers une thérapie génique : CRISPR/Cas9 « Intellia »


Prise en charge de patient avec NAF à TTR


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ConclusionsLa neuropathie amyloide familiale à TTR est la plus grave des neuropathies

héréditaires de l’adulte, invalidante, mortelle.Le diagnostic rapide passe par la biologie moléculaire et des biopsies mini-

invasives à proposer devant des troubles évocateurs.Le PNDS (Protocole National de Diagnostic et de Soin) des neuropathies

amyloides familiales guide la prise en charge (HAS Mai 2017)Depuis 1993, 4 traitements de fonds ont été proposésLes ARN interférents (Patisiran) par leur action ciblée au niveau hépatique

réduisent la production de TTR mutée et sauvageL’étude de phase 3 (APOLLO) a démontré une efficacité en réduisant le score

neuropathique à 18 mois, quelque soit le stade 1 ou 2 Il s’accompagne d’une amélioration de la qualité de vie, de la marche, et de la

dysautonomieLe patisiran a obtenu une AMM par la FDA et l’EMA; une ASMRIII par l’HASCette étude démontre l’excellence française dans la recherche clinique pour les

maladies rares


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Documents

Patisiran dans l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine · 2020. 5. 5. · Patisiran dans l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine Prof David Adams Centre de référence