Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer

Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer

Irina Giurgea Hôpital Henri Mondor

Identification de nombreux gènes de prédisposition au cancer

5 à 10% des cancers du sein et du colon sont associés à un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer

Transmission autosomique dominante d’une mutation germinale d’un gène de susceptibilité

Tests génétiques chez les sujets atteints de cancer = cas index

Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la famille pourra connaître son statut génétique en réalisant un test prédictif

médecine préventive


• Pour un organisme pluricellulaire, le rythme de division doit être contrôlé• Ce contrôle de la prolifération est programmé génétiquement• La mutation d’un gène contrôlant cette prolifération peut induire un cancer

Déséquilibre : divisions/mutations/réparations de moins en moins favorable au cours du temps (avec l’âge)

Le mécanisme général

1016 divisions cellulaires au cours de la vie

Taux de mutation spontané pour un gène par division : 10-6

1010 probabilités de mutations par gène!!!

Gènes impliqués dans

• la fidélité (précision de réplication, réparation de l’ADN)

• le contrôle de la division cellulaire

• la régulation de la mort cellulaire (apotose)

• la différenciation cellulaire

Les gènes cibles des cancers

Echappement à l’apoptose

Croissance incontrôlée (oncogènes)

Perte de contrôle prolifération(gènes suppresseurs de tumeurs)

Invasion tissulaireet métastase

Activation de l’angiogénèse

Perte de contrôlede la réplication de l’ADN

Localisation des mutations

Tissu Somatique Tissu Germinal

Pas de transmission à la descendance

Transmission à la descendance

Comment un cancer peut-il être héréditaire?

Cancer héréditaireCancer spontané non héréditaire

• Cancer héréditaire

établir si transmissibilité selon les lois

mendéliennes

• Enquêtes longues auprès des patients / leur

famille

• On parle de prédispositions familiales à un

cancer

• Cependant, le contexte génique

environnemental et extérieur jouera sur

l’expression de l’allèle responsable la

pénétrance

Comment savoir que l’on a affaire à un cancer héréditaire ?

Diversité des présentations de prédisposition aux cancers

Valeur du risque tumoral Nombre d’organes atteints Fréquence de l’atteinte tumorale dans la

population Mode de transmission : dominant,

récessif, polygénique, interactions gènes - environnement

Maladie associée

Situations évidentes de prédisposition aux cancers

Risque tumoral élevé Atteinte multifocale Cancer rare dans la population Mode de transmission : dominant Maladie associée

Critères permettant retenir des tests de prédisposition

génétique aux cancers dans la pratique médicale

Risques tumoraux étayés Prise en charge du patient et des

apparentés à risque définie Indications des tests définies :

essentielle pour les formes familiales de cancer fréquent

Objectifs de la consultation de génétique

• Répondre à une personne s’interrogeant sur l’origine de son histoire personnelle et familiale de cancers

• Informer sur les risques tumoraux, en utilisant les ressources de la génétique formelle et de la génétique moléculaire :

- > risque élevé ou proche de celui de la population générale

• Recommander une prise en charge adaptée

Première consultation de génétique

1/ Reconstitution de l’histoire personnelle et familiale

2/ Est-on orienté vers un contexte de prédisposition particulier ?

3 / Y-a-t’il d’emblée des recommandations de suivi ?

4/ Y-a-t ’il une indication de test moléculaire ?

5/ Choix du cas index

6/ Information sur les limites et les enjeux des tests

Deux types de test génétique

1/ Test du cas index

2/ Test d’un apparenté lorsqu’une mutationa été identifiée

Test du cas index

1/ Long, car nécessité de criblerl’ensemble du ou des gènes impliqués

2/ Signification limitée d’un résultat négatif (pas de mutation identifiée)

+ Interprétation difficile d’une mutation faux-sens

3/ Étape limitante car si résultat négatif : pas de test possible chez les apparentés

Test d’un apparenté

1/ Simple, basée sur la mutation identifiée 1/ Simple, basée sur la mutation identifiée chez le cas indexchez le cas index

2/ Résultats obtenus en quelques semaines2/ Résultats obtenus en quelques semaines

3/ Signification claire d’un résultat négatif3/ Signification claire d’un résultat négatif

Décret n°2000-570 du 23 juin 2000Décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne et de son caractéristiques génétiques d’une personne et de son identification - Lois de Bioéthiqueidentification - Lois de Bioéthique

«Chez une personne asymptomatique mais présentant des

antécédents familiaux, la prescription d’un examen des

caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le

cadre d’une consultation médicale individuelle effectuée par

un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire

rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette

équipe doit se doter d’un protocole de prise en charge et être

déclarée au ministre chargé de la santé. La personne doit être

informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des

moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de

traitement.»

Les formes familiales de cancer Tumeurs rares :

rétinoblastome néphroblastome carcinome médullaire de la

thyroïde Tumeurs fréquentes :

cancer du sein cancer colo-rectal mélanome malin


Rétinoblastome, 3 mois

?

Rétinoblastome D, 12 moisRétinoblastome G, 14 mois

Rétinoblastome

• tumeur rare de la rétine

• atteignant un enfant sur 20 000

Rétinoblastome, 2 ans

?

Dans 90% des cas : pas d’histoire familiale

• 60% cas unilatéraux, 30% cas bilatéraux

Dans 10% des cas : histoire familiale• transmission dominante

(un des deux parents atteint dans l’enfance)• le plus souvent atteinte bilatérale• maladie précoce : diagnostic avant 12 mois

Rétinoblastome

Génétique du RétinoblastomeModèle de Knudson, 1971

Deux altérations génétiques dans une cellule de la rétine sont nécessaires (mais peut-être pas suffisantes) à la transformation tumorale

1ère mutation

somatique

Tumeur

2 allèles mutés

2ème mutation

somatique - Tumeurs unilatérales- Tumeurs unilatérales- Survenue tardive- Survenue tardive

Clone cellulaire

1 allèle mutéLignée germinale:

Pas de mutation

Le modèle de Knudson, complété par ComingsIdentification du gène RB1

Lignée germinale:

1 allèle muté

Cas familialCas familial

Tumeur

2 allèles mutés

- Haute fréquence de - Haute fréquence de tumeurs multiples tumeurs multiples et bilatéraleset bilatérales

- Survenue précoce- Survenue précoce

2ème mutation somatique

CasCas isoléisolé

• 27 exons27 exons• 183 kb183 kb• Épissage alternatif de l’exon 3Épissage alternatif de l’exon 3• Messager de 4.7 kb avec un cadre de lecture de 2.7 kbMessager de 4.7 kb avec un cadre de lecture de 2.7 kb• Conservé entre les espèces (Rat, souris, coq, fugu…)Conservé entre les espèces (Rat, souris, coq, fugu…)

Le gène RB1

A B NLS

• Protéine nucléaire de 110 kDa• Expression ubiquitaire• Pocket proteins (p107, p130)• Inhibition de facteurs de transcription famille E2F

Classon, 2002

pRB inhibe l’expression génique par remodelage chromatinien au niveau des régions promotrices des gènes

Protéine pRB

pRB : fonctions nombreuseset complexes

Classon, 2002

> 100 protéines d’interaction

Gène RB1 : Pathologie moléculaire

p271 2 3 4 7 8 9 10 13 17 1812 16 19 20 21 22 23 25

g.2187insC

IVS01-2A>GIVS02+3delA

g.42006insAA

Q176X

IVS05-1G>A

IVS06+1G>A (2)

R255XR251XR251X

IVS08-10T>C

E313D E313GIVS09-1G>C

R320X(6)

Q344Xg.64414delA

g.70270insAg.70245delT

IVS12+1G>T

R455X (2)g.76453delG R445X (2)

R467X (3)

IVS15+17del21 IVS15-2A>G

IVS17+5G>A

g.150005del4

IVS19+1delG IVS19-2A>G

g.156704del15

IVS20+2del4

IVS21+1G>T (2)

g.162032insG E746X

IVS22-1delG

R787X (3) g.162358delC

g.170380insTS834X

IVS24+1G>A

R556X (2)

P20L

IVS14+1G>A

E545X

E466Xg.2168insG

g.160832delGW75X Q563X

IVS06+1G>T (2)

g.61756delT

R331X g.64368delT

g.160762delA

Del P-17 (2)

Del P- 6

Del P-27 (5)

Del 2Del 3 (2)

Del 8 Del 19- 20 Del 24- 27

Del P-27

Del P-2 (2) Del 18- 27

Houdayer et al, 2004

RB1 : Présentations individuelles et familiales taux de mutations identifiées

Rb familiaux > 95%

Rb bilatérauxsporadiques

~ 80%

Rb unilaterauxsporadiques

15%

Rétinoblastome, 3 mois

?

Rétinoblastome D, 12 moisRétinoblastome G, 14 mois

Un risque sur deux de prédispositionSi prédisposé, 90% de risque d’être atteint

Prise en charge des enfants à risque de rétinoblastome

Fond d’œil (milieu spécialisé, sous anesthésie générale dans la petite enfance)

• dès la première semaine de vie• tous les mois -> 18 mois• tous les 3 mois -> 4 ans• tous les 6 mois -> 20 ans

Test génétique : recherche de la mutation RB1• responsable chez le cas index • puis chez l’enfant indemneSi non porteur de la mutation identifiée dans la famille : levée de la surveillance

?

Mutation du gène RB1Délétion de 1 nucléotide en position 380

Cancer du sein

T poumon, 70

T col utérus, 40?

T sein, 65

T foie, 80

T côlon, 65

T ORL, 70

??65 ans

T sein, 55

T sein, 75

? ?

T sein, 36 T sein, 34

T sein, 42T sein, 45T sein, 56

T sein, 40

T sein, 54

âgée 39 ans

?

17q2117q21

13q1213q12 BRCA2BRCA2

BRCA1BRCA1

King, 1990

Stratton, 1994

BCLC, 1993 Skolnick, 1994

Stratton, 1995

2cM2cM

Recombinaison Homologue

RAD51BRCA2

RB PLK1

Arrêt en phase S et G2

Régulation checkpoint

CHK1

P53

WAF1GADD45

Phase G1/S

Phase G2/M

Non homologous end Joining

MRE11-RAD50-NBS1

MSH2-MSH6

BLM

Réparation couplée à la transcription

RNA polIIUbUbUbUb

Régulation de la transcription

BRCA1Ub

P

ATM-ATR

CHK2

kinase

Dommage de l ’ADN

BRCA1 : Fonctions

Accès à l ’ADN

Remodelage de la chromatine

HDACs

SW1/SNF H2AXUb

BRG1

Réparation

UbFANCD2

BARD1

Cibles

Ubiquitinylation

?

BAP1

BRCA1 Phénotype cellulaire des hétérozygotes

BRCA1+/-

Hypersensiblité aux radiations ionisantes- induction de micronoyaux- survie cellulaire

Défaut de fidélité de réparation des CDB de l’ADN- test de Host-Cell End-Joining

dg 82sein

dg 69 sein

dg 50

dg 48dg 49sein

dg 39sein

A : Famillesein-seul

Variabilité inter et intra familiale du risque tumoral

B : Familleovaire-seul

dg 45ovaire

Dg 55 ovaire

65 ans

dg 40ovaire

C : Famillesein-ovaire

dg 60 sein

dg 41sein

dg 60sein

46 ans

73ans

dg 41ovaire

dg 47ovaire

BRCA1 : 185delAG

A quelles situations familiales correspond A quelles situations familiales correspond une probabilité de prédisposition > ~ 25 % ?une probabilité de prédisposition > ~ 25 % ?

1/ Au moins trois cas T sein ou ovaire, unis entre eux par un lien de premier ou second degré, appartenant à la même branche parentale, quelque soit l’âge au Dg

2/ Deux cas T sein unis entre eux par un lien de premier degré dont

- 1 cas avant 40 ansou - 1 cas avant 50 ans et 1 cas avant 70 ansou - 1 cas masculin

3/ Un cas T ovaire, quelque soit l’âge au dg , et un cas T sein chez un premier degré

Indications consultation de génétique = étude génétique cas index

Introduction d’un score

5 : excellente indication3 ou 4 : indication possible1 ou 2 : utilité médicale faible

T sein chez une femme avant 30 ans 4

T sein chez une femme entre 30 et 39 ans 3



T sein chez un homme 4T ovaire 3

Addition de chaque point par cas T sein (ou ovaire) si cas dans la même branche parentale.

T sein, 36 T sein, 34

T sein, 42 T sein, 45T sein, 56

T sein, 40âgée 39 ans

T sein, 56

Cas index

D’après ASCO

Risques de cancers associés Risques de cancers associés à à BRCABRCA

autres cancers prostate, colon,mélanome

pancréas

cancer du sein 80%

cancer de l’ovaire20-40%

cancer du sein 5%

Surveillance des femmes BRCA

40 ans ?1-2 fois/anCA 125

35 ans1-2 fois/anEcho endovagDoppler couleur

35 ans2 fois /anExamen cliniqueovaires

25 ans1 fois/anIRM (protocole)

25-30 ans1-2 fois par anEchographie

30 ans (ou 5-10 ans av dg le plus précoce)

1 fois par anMammographie

25 ans2-3 fois par anExamen seins

Age de débutFréquenceMesures

Mastectomie prophylactique

POUR efficacité prouvée cancers de l’intervalle de la surveillance standard absence de lésions pré-cancéreuses chimioprévention non démontrée mauvais pronostic (?) des cancers du sein BRCA esthétique meilleure

CONTRE geste « coûteux » et irréversible amélioration du pronostic des cancers du sein chimiosensibilité des cancers BRCA interventions multiples

Ovariectomie prophylactique

POUR Surveillance peu efficace Efficacité prouvée Geste peu morbideQuand?

CONTRE Risque résiduel Ménopause précoce

À partir de 35 ans si projet parental accompli, ou à partir de 40 ans (BRCA1), 50 ans (BRCA2)

Cancer du colon

Syndrome H.N.P.C.C.

HISTORIQUEHISTORIQUE

• 1913- AS Warthin: Description d ’une forme « héréditaire » de cancer colo-rectal dans une grande famille (famille G.)

• 1966- HT Lynch: « cancer family syndrome » à propos de deux grandes familles

• 1971- HT Lynch: Famille G

• 1984- CR Boland: introduction du sigle HNPCC pour: « hereditary non polyposis colo-rectal cancer »

• 1991- Critères d ’Amsterdam

HNPCC

• 1/200 dans le monde occidental• Hérédité - Autosomique dominante – risque de ½ de transmettre / recevoir la mutation• Les porteurs ont un risque important de développer le cancer avant 50 ans• 6 gènes sont impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN (MMR=mismatch repair): MLH1 (30 %), MSH2 (40%), MSH6 (< 5%), MLH3, PMS1/2

Le cancer héréditaire du colon HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)

Immunohistochimie

perte d’expression de la protéine muté

Le cancer héréditaire du colon HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)

Anomalies des séquences d’ADN répétitives dites microsatellites par PCR

hMSH2hMLH1

MSH2: MutS Human homologue n°2

mutS d’ Escherichia coli et hexA de Streptococcus pneumoniaeL’inactivation de ces gènes confèrent une augmentation de la fréquence de mutations allant jusqu’à un facteur 100. Famille de gènes intervenant dans la correction des erreurs de réplication que l’on retrouve dans toutes les espèces et tous les règnes du vivant.

L’équilibre du maintien du patrimoine génétique est rompu!

Fonction du gène MSH2 (HNPCC)

Pourquoi la perte de fonction est-elle dominante d’un point de vue cancer?

Une cellule hétérozygote pour MSH2 répare les erreurs.De ce point de vue, la perte de fonction de MSH2 est récessive.

MSH2MSH2

Homozygote[sain]

Heterozygote [cellule saine]

Mutation 1MSH2 Msh2

Ce n’est pas la cellule hétérozygote qui déclenche le cancer mais l’homozygote mutant!

70% par recombinaison mitotique

30% par mutation aléatoire

[cellule hypermutatrice]

Mutation 2 msh2’ msh2

Le syndrome HNPCC

Les tumeurs HNPCC sont dans 95 % des cas RER + .

1/3 des K du côlon droit sont RER + vs 5% pour le côlon gauche.

15 à 20 % des K sporadiques ont une perte d’expression de MLH1 par méthylation du promoteur lié à l’âge (Kakar et al, Cancer 2003)

0 % ≤ 40 ans 4,9 % entre 41 et 50 ans 8,3 entre 51 et 60 ans 13% > 60 ans

Syndrome HNPCC

Critères d ’Amsterdam II 1999

Agrégation familiale d ’au moins 3 cas de cancers appartenant au spectre étroit

prouvés histologiquement

liés deux à deux au 1er degré

> polypose colo-rectale exclue

> touchant 2 générations distinctes

Diagnostiqué avant 50 ans dans au moins un cas.

Critères d’Amsterdam II élargis

Au minimum 2 sujets atteints de cancers appartenant au spectre étroit apparentés au 1er degré

Le syndrome HNPCC

Les risques tumoraux cumulés en % à 70 ans

HOMMES FEMMESCCR 50 à 60% 30 à 40%ENDOMETRE 30 à 40%ESTOMAC 10% 10 %GRELE (1 étude à 4%) 1 à 4 % 1 à 4%VOIES BILIAIRES 5 % 5%VOIES URINAIRES 5% 5%OVAIRES 8 %

Pas de surrisque pour K poumon, prostate et seinSyndrome de TURCOT: + GBSyndrome de Muir-Torre: + CARCINOME SEBACES

Test d’un cas atteintTest d’un cas atteint

Côlon dx 42Côlon dx 42

Côlon dx 38Côlon dx 38d.45d.45

CôloCôlon dx n dx 4545

Proposant = Proposant = 1ère personne 1ère personne

vue en vue en consultationconsultation

A tester pour A tester pour rechercher une rechercher une

mutation familiale mutation familiale inconnue = cas indexinconnue = cas index

Surveillance Clinique pour les « Porteurs » De Mutation Germinale (HNPCC)

Site Procédure Age début Intervalle

Côlon Coloscopie 20-25 (>18) 2

Endomètre Examen gynécologique,

(et ovaires) échographie transvaginale 30-35 1hystéroscopie et biopsies

CA 125

Estomac Gastroscopie 30-35 1-2

Appareil Echographie 30-35 1Urinaire Cytologie urinaire

UIV 2

Recommandations pour les « Porteurs » de Mutation Germinale (HNPCC)

• Exérèse systématique des polypes• Hystérectomie, ovariectomie • Si cancer colique ou adénome >1cm :

colectomie totale avec anastomose iléo-rectale

surveillance par rectoscopie annuelle

• Chimioprévention : aspirine/amidon(essai en cours)

Objectifs de la consultation de génétique

• Répondre à une personne s’interrogeant sur l’origine de son histoire personnelle et familiale de cancers

• Informer sur les risques tumoraux, en utilisant les ressources de la génétique formelle et de la génétique moléculaire :

- > risque élevé ou proche de celui de la population générale

• Recommander une prise en charge adaptée

Première consultation de génétique

1/ Reconstitution de l’histoire personnelle et familiale

2/ Est-on orienté vers un contexte de prédisposition particulier ?

3 / Y-a-t’il d’emblée des recommandations de suivi ?

4/ Y-a-t ’il une indication de test moléculaire ?

5/ Choix du cas index

6/ Information sur les limites et les enjeux des tests

Deux types de test génétique

1/ Test du cas index

2/ Test d’un apparenté lorsqu’une mutation a été identifiée

Test du cas index

1/ Long, car nécessité de criblerl’ensemble du ou des gènes impliqués

2/ Signification limitée d’un résultat négatif (pas de mutation identifiée)

+ Interprétation difficile d’une mutation faux-sens

3/ Étape limitante car si résultat négatif : pas de test possible chez les apparentés

Résultats positifs cas index

• Implication pour le traitement

• Evaluation risque autres cancers

• Risque de transmission descendance

• Information aux apparentés

Résultats négatifs cas index : pourquoi?

• Ce n’est pas une prédisposition héréditaire• Limites techniques des tests (manque de

sensibilité, mutations introniques ou du promoteur)

• Réarrangements complexes: techniques en cours d’évaluation

• Variants rares et inconnus: tests fonctionnels à développer

• Autres gènesConséquences : pas de test familial

disponible

Test d’un apparenté

1/ Simple, basée sur la mutation identifiée 1/ Simple, basée sur la mutation identifiée chez le cas indexchez le cas index

2/ Résultats obtenus en quelques semaines2/ Résultats obtenus en quelques semaines

3/ Signification claire d’un résultat négatif3/ Signification claire d’un résultat négatif

Décret n°2000-570 du 23 juin 2000Décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne et de son caractéristiques génétiques d’une personne et de son identification - Lois de Bioéthiqueidentification - Lois de Bioéthique

«Chez une personne asymptomatique mais présentant des

antécédents familiaux, la prescription d’un examen des

caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le

cadre d’une consultation médicale individuelle effectuée par

un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire

rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette

équipe doit se doter d’un protocole de prise en charge et être

déclarée au ministre chargé de la santé. La personne doit être

informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des

moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de

traitement.»

Résultats positifs cas index

• Implication pour le traitement

• Evaluation risque autres cancers

• Risque de transmission descendance

• Information aux apparentés

Test pré-symptomatiqueMutation familiale identifiée

Après 18 ans Consultation: information sur les

risques de cancer, règles de transmission à la descendance, moyens de prévention, dépistage…

Deux prélèvements sanguins à distance

Suivi psychologique

Résultats test pré-symptomatique

Risques de la population générale

Suivi médical fonction de l’histoire personnelle

Evaluation risques individuelsDépistage, préventionSuivi psychologiqueEtudes de cohorte, facteurs modificateurs

Résultat négatifRésultat positif

Conclusion

Des tests génétiques mais pas n’importe comment !

• Équipe pluridisciplinaire• Protocole de prise en charge• Information complète, compréhensible• Autonomie de décision du candidat au test

-> Consentement libre et éclairé

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Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer