Pathogenesis of type 2 diabetes mellitusAuthorsDavid K McCulloch, MDR Paul Robertson, MDSection EditorDavid M Nathan, MDDeputy EditorJean E Mulder, MDDisclosures

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: Feb 2012. | This topic last updated: oct 20, 2011.

INTRODUCTION — Type 2 diabetes mellitus is characterized by hyperglycemia, insulin resistance, and relative impairment in insulin secretion. It is a common disorder with a prevalence that rises markedly with increasing degrees of obesity (figure 1) [1]. The prevalence of type 2 diabetes has risen alarmingly in the past decade [2], in large part linked to the trends in obesity and sedentary lifestyle [3].

PATHOPHYSIOLOGY — Understanding the pathogenesis of type 2 diabetes is complicated by several factors [4]. Patients present with a combination of varying degrees of insulin resistance and relative insulin deficiency, and it is likely that both contribute to type 2 diabetes [5-7]. Furthermore, each of the clinical features can arise through genetic or environmental influences, making it difficult to determine the exact cause in an individual patient. Moreover, hyperglycemia itself can impair pancreatic beta cell function and exacerbate insulin resistance, leading to a vicious cycle of hyperglycemia causing a worsening metabolic state [8].

Type 2 diabetes is often accompanied by other conditions, including hypertension, high serum low-density-lipoprotein (LDL) cholesterol concentrations, and low serum high-density-lipoprotein (HDL) cholesterol concentrations that, like type 2 diabetes, increase cardiovascular risk. This constellation of clinical conditions is referred to as the metabolic syndrome [9]. Hyperinsulinemia occurring in response to insulin resistance may play an important role in the genesis of these abnormalities. Increased free fatty acid levels, inflammatory cytokines from fat, and oxidative factors, have all been implicated in the pathogenesis of metabolic syndrome, type 2 diabetes, and their cardiovascular complications. (See "The metabolic syndrome (insulin resistance syndrome or syndrome X)".)

Impaired insulin secretion and insulin resistance — The relative importance of impaired insulin release and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes has been evaluated in several studies [10-12]. As an example, in a prospective study of over 6500 British civil servants without diabetes at baseline, 505 subjects were diagnosed with diabetes during 9.7 years (median) of follow-up [13]. In those who developed diabetes compared with those who did not, there was a marked decrease in insulin sensitivity during the five years prior to diagnosis. Beta cell function (insulin secretion) increased three to four years prior to diagnosis and then decreased until diagnosis. In addition, a seven-year prospective study of 714 non-diabetic Mexican-Americans suggested that decreased insulin secretion and insulin resistance were independent risk factors for type 2 diabetes [11]. Among Pima Indians, in whom the frequency of diabetes is very high, the transition from normal glucose tolerance to impaired glucose tolerance to diabetes is characterized by concomitant decreases in insulin-stimulated glucose disposal and glucose-stimulated insulin secretion [12].

Insulin secretion — Insulin secretion by beta cells requires glucose transport into the cell, which is at least in part mediated by the glucose transporter 2 (GLUT-2). A mouse model with a genetic alteration affecting GLUT-2 expression produced mice with glucose intolerance; similar changes in GLUT-2 could be induced in normal mice fed a high-fat diet [14] and suggests a possible mechanism for the link between high-fat diet and the development of diabetes [15].

Impaired insulin secretion has also been demonstrated to occur in mice lacking Abca1, a cellular cholesterol transporter [16]. Mice with inactivation of Abca1 in beta cells have defective insulin secretion, impaired glucose tolerance, but normal insulin sensitivity.

Insulin resistance — Insulin resistance may be the best predictor of type 2 diabetes [5,6]. The vast majority of patients appear to have a genetic risk for type 2 diabetes. (See 'Genetic susceptibility' below.) It is possible, for example, that insulin resistance becomes more severe with increasing age and weight, thereby unmasking a concurrent defect in insulin secretion in susceptible subjects to cause impaired glucose tolerance and eventually overt hyperglycemia. In normal-weight nondiabetic subjects at high risk for type 2 diabetes, both fasting and post-glucose hyperinsulinemia predict future weight gain, which in turn predisposes to hyperglycemia [17,18]. Hyperglycemia itself may contribute to further progression by a toxic effect on beta cells, possibly by decreasing insulin gene expression [19].

Insulin resistance may, at least in part, be related to substances secreted by adipocytes ("adipokines" including leptin adiponectin, tumor necrosis factor alpha, and resistin) (see 'Factors released from adipose tissue' below).

The importance of genetic factors in the pathogenesis of type 2 diabetes is suggested by the observation that lean, normoglycemic offspring of parents with type 2 diabetes have reduced nonoxidative glucose metabolism associated with reduced muscle glycogen synthesis [20]. Thus, insulin resistance is present years before the onset of hyperglycemia. An increase in intracellular lipid content in muscle has been identified in these insulin-resistant offspring, suggesting that dysregulation of fatty acid metabolism may mediate the insulin resistance in these individuals. In one study, this dysregulation appeared to be due to an inherited defect in mitochondrial function [21].

The importance of the combination of genetic and environmental factors is suggested by another study of nondiabetic offspring of two parents with type 2 diabetes [6]. Their insulin sensitivity was similar to that of normal subjects with no first-degree relatives with type 2 diabetes at near ideal body weight; with increasing degrees of obesity, however, the progressive decrease in insulin sensitivity was much more pronounced in those with a family history of type 2 diabetes (figure 2) [6].

Impaired insulin processing — Insulin production in normal subjects involves cleavage of insulin from proinsulin; 10 to 15 percent of secreted insulin is proinsulin and its conversion intermediates. In contrast, the proportion of immunoreactive insulin that is proinsulin in type 2 diabetes is increased considerably in the basal state (>40 percent) [22]. The difference between normal and diabetic subjects becomes even more pronounced after stimulation with arginine or glucagon [23]. The increase in proinsulin secretion persists after matching for degree of obesity, suggesting that it represents beta cell dysfunction, and not merely the response to the increased secretory demand imposed by the insulin resistance of obesity [23]. These findings suggest that the processing of proinsulin to insulin in the beta cells is impaired in type 2 diabetes, or that there is insufficient time for granules to mature properly so that they release more proinsulin.

Role of islet amyloid polypeptide — Islet amyloid polypeptide (amylin) is stored in insulin secretory granules in the pancreatic beta cells. It is cosecreted with insulin, resulting in serum

concentrations about one tenth those of insulin, and is present in increased amounts in the pancreas of many patients with type 2 diabetes [24]. First-phase serum insulin and amylin concentrations are lower in patients with impaired glucose tolerance compared with patients with normal glucose tolerance, and the concentrations are very low in patients with type 2 diabetes [25].

High concentrations of amylin decrease glucose uptake and inhibit endogenous insulin secretion, suggesting that amylin may be directly involved in the pathogenesis of type 2 diabetes [26]. However, administration of physiologic amounts of amylin has no acute effect on insulin secretion or insulin action in humans [27]. On the other hand, the administration of an amylin antagonist to rats results in a fall in blood glucose and an increase in insulin secretion, suggesting that amylin may tonically inhibit insulin secretion [28].

Thus, it remains unclear whether amylin has a causative role in type 2 diabetes or is merely present in increased amounts as a consequence of the defect in insulin secretion [29]. There is no apparent association between the amylin gene and type 2 diabetes [30].

Pramlintide is a synthetic analog of human amylin that slows gastric emptying, reduces postprandial rises in blood glucose concentrations, and improves A1C concentrations in patients with type 1 and type 2 diabetes when given subcutaneously. (See "Amylin analogs for the treatment of diabetes mellitus".)

GENETIC SUSCEPTIBILITY — Type 2 diabetes most likely represents a complex interaction among many genes and environmental factors. Monogenic causes of type 2 diabetes represent only a small fraction of cases and commonly inherited polymorphisms individually contribute only small degrees of risk for, or protection from, diabetes (figure 3). Most of the genetic risk for type 2 diabetes results from complex polygenic risk factors.

Observations which demonstrate a genetic influence on the development of type 2 diabetes include:

The prevalence of type 2 diabetes varies remarkably between ethnic groups living in the same environment [31]. Type 2 diabetes is two to six times more prevalent in African Americans, Native Americans, Pima Indians, and Hispanic Americans in the United States than in whites [32,33].

Thirty-nine percent of patients with type 2 diabetes have at least one parent with the disease [34].

Among monozygotic twin pairs with one affected twin, approximately 90 percent of unaffected twins eventually develop the disease [35].

First-degree relatives of patients with type 2 diabetes frequently have impaired nonoxidative glucose metabolism (indicative of insulin resistance) long before they develop type 2 diabetes [36]. In addition, they may have beta cell dysfunction, as evidenced by decreases in insulin and amylin release in response to glucose stimulation [37].

The lifetime risk for a first-degree relative of a patient with type 2 diabetes is 5 to 10 times higher than that of age- and weight-matched subjects without a family history of diabetes [31].

Even among groups with increased genetic risk for diabetes, however, environmental factors play a major role in the development of diabetes. As an example, the prevalence of diabetes among Pima Indians in Mexico is less than one-fifth that in US Pima Indians (6.9 versus 38 percent) [38].

The search for plausible candidate genes has focused upon genes coding for proteins that might be involved in pancreatic development, insulin synthesis, secretion, or action (table 1) [6].

Pancreatic development and beta cell function — Genome wide association analysis has played an important role in identifying several new diabetes susceptibility loci. Some of these loci are in genes involved in pancreatic development and insulin synthesis. As an example, a genome wide association study to find genetic loci associated with type 2 diabetes in a French population confirmed the known association with the transcription factor 7-like 2 gene (TCF7L2) (see 'Transcription factor genes' below) and identified four new loci associated with an increased risk of type 2 diabetes [39]. These loci (SLC30A8, HHEX/IDE, and KCNJ11) are involved in beta cell development and insulin synthesis and appear to contribute substantially to type 2 diabetes risk. The population attributable risk for the four new loci plus TCF7L2 was 70 percent. The results of the original genome wide association study were quickly confirmed by four independent studies in diverse populations [40-43].

A meta-analysis of three genome wide association studies found six new loci associated with diabetes [44]. Some of the loci (NOTCH 2, JAZF1) may be involved in pancreatic beta cell growth and development.

In subsequent genome wide association studies, the following findings were noted:

A new susceptibility locus in the KCNQ1 gene was noted in Japanese individuals [45]. The association was subsequently confirmed in samples from Singaporean and Danish populations [46]. The KCNQ1 gene encodes the alpha subunit of the slowly acting component of the outward-rectifying potassium channel (KvLQT1). Mutations in KCNQ1 are responsible for a subset of long-QT interval syndromes. (See "Genetics of congenital and acquired long QT syndrome", section on 'LQT type 1'.) KCNQ1 is also expressed in pancreatic islet cells and KCNQ1 risk alleles disrupt beta cell function. Twelve new loci were noted in individuals of European descent, including a second independent signal at the KCNQ1 locus [47]. The identified loci affected both beta cell function and insulin action.

Common variants in WFS1, a gene involved in beta cell survival, were associated with susceptibility to type 2 diabetes. Mutations in this gene also cause a rare syndrome, called Wolfram syndrome, characterized by diabetes insipidus, non-autoimmune diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes", section on 'Wolfram syndrome'.)

Insulin release

Transcription factor genes — One gene variant, representing single nucleotide polymorphisms at one of two loci (rs7903146 and rs12255372) in the transcription factor 7-like 2 gene (TCF7L2), was found to significantly increase risk for type 2 diabetes in a case control study of a population in Iceland [48]. It was also shown to increase diabetic risk in two other populations, including in the United States (US) where the gene variant is widely prevalent: 38 percent of the US cohort studied were heterozygous and 7 percent homozygous for the variant allele. Compared with non-carriers, the relative risk for type 2 diabetes was 1.45 for heterozygotes and 2.41 for homozygotes. The population attributable risk for diabetes for this gene is estimated at 21 percent.

Subsequent analysis for this variant gene in samples from participants (n = 3548) in the Diabetes Prevention Program (DPP trial) found that homozygotes for the variant TCF7L2 gene were more likely to progress from impaired glucose tolerance to diabetes over three years than those without the variant gene (HR 1.55; CI 1.2 to 2) [49]. The impact was strongest in the placebo DPP group where the incidence of diabetes per 100 person-years for the homozygous variant genotype at rs7903146, compared with heterozygous and nonvariant genotypes, was 18.5, 10.7, and 10.8,

respectively. This variant genotype predisposing to type 2 diabetes is associated with decreased insulin secretion from the beta cell in response to oral and intravenous glucose [50].

MODY2 and MODY4 — MODY is a rare cause of type 2 diabetes which has autosomal dominant transmission and features of both impaired insulin secretion and insulin resistance. One form, MODY2, appears to be due to mutations in the glucokinase gene on chromosome 7 [51]. Markers in this region have been linked to type 2 diabetes in American blacks [52] and some other ethnic groups, but not in whites [53]. Glucokinase, which phosphorylates glucose to glucose-6-phosphate, probably acts as the glucose sensor within pancreatic beta cells, and therefore, glucokinase defects likely result in decreased insulin secretion. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes", section on 'Maturity onset diabetes of the young'.)

Another form of MODY (MODY4) is associated with mutations in insulin promoter factor-1 (IPF-1/PDX-1), a pancreatic beta cell transcription factor [54]. These mutations result in decreased insulin secretion in response to glucose due to reduced binding of the protein to the insulin gene promoter [54,55] and perhaps by altering fibroblast growth factor signaling in beta cells [56]. Less severe mutations in IPF-1/PDX-1 may predispose to late onset type 2 diabetes [55,57]. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes", section on 'Maturity onset diabetes of the young'.)

Other genes — Several other genes that might affect insulin secretion, including the insulin gene and the genes for amylin and glucose transporters, have not been found to have any relationship to type 2 diabetes [6,30]. On the other hand, a polymorphism in the human alpha adrenergic receptor gene (ADRA2A) was associated with reduced insulin secretion [58,59]. In addition, a mutation in mitochondrial DNA has been associated with a rare subtype of type 2 diabetes that has been called maternally inherited diabetes and deafness; insulin secretion is impaired via an uncertain mechanism in this disorder. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes", section on 'Genetic defects in mitochondrial DNA'.)

Insulin action — Insulin exerts its effects by first binding to a specific insulin receptor that is present on many cells throughout the body. The insulin receptor is a large transmembrane protein composed of two extracellular alpha subunits and two transmembrane and intracellular beta subunits that have intrinsic tyrosine kinase activity. When insulin binds to the extracellular portion of the receptor, the tyrosine kinase is activated, initiating a sequence of intracellular responses mediated in part by insulin receptor substrates [60,61].

Several genetic syndromes of severe insulin resistance have been identified, many of which are associated with point mutations of the insulin-receptor gene [60]. These patients have marked hyperinsulinemia and sometimes other abnormalities, such as acanthosis nigricans and hyperandrogenism. However, as noted above, impaired glucose tolerance or overt diabetes only occurs in humans or in animals if compensatory increases in insulin secretion are inadequate [60,62,63].

None of the syndromes associated with an insulin receptor defect plays an important role in the common forms of type 2 diabetes [6]. Thus, the decrease in insulin responsiveness in type 2 diabetes is probably due to a postreceptor defect, presumably affecting one of the intracellular enzymes involved in glucose metabolism. In animals, for example, the gene for glycogen synthase (which promotes the conversion of glucose-6-phosphate to glycogen) (figure 4) is involved in the susceptibility to diet-induced hyperglycemia [64].

This observation may be relevant to humans, because impaired glycogen synthesis is responsible for the early insulin resistance in nondiabetic first-degree relatives of patients with type 2 diabetes

[5,36], and an association has been noted between a polymorphism of the glycogen synthase gene and the presence of diabetes in a subgroup of patients with a strong family history of type 2 diabetes, hypertension, and marked insulin resistance [65]. However, a relationship between type 2 diabetes and the promoter or coding regions of the glycogen synthase gene has not been confirmed [6,66]. Furthermore, there is evidence that impaired insulin-stimulated glucose transport is responsible for the reduced muscle glycogen synthesis in patients with this disorder [67].

Other genes that may affect susceptibility to type 2 diabetes are the genes for insulin-receptor substrates, the beta-3-adrenergic receptor, and peroxisome-proliferator-activated receptor gamma-2.

Insulin-receptor substrates are a common substrate for insulin receptor tyrosine kinases. Disruption of the IRS-2 gene in mice results in insulin resistance in the liver and skeletal muscle and hyperglycemia because of an inadequate compensatory increase in insulin secretion [68]. In another mouse study, upregulation of IRS-2 in pancreatic beta cells could prevent the onset of diabetes caused by IRS-2 disruption or diet-induced obesity [69]. Other tissue-specific IRS-2 knockout mouse models suggest that IRS-2 signaling may play an important role in hypothalamic regulation of leptin, peripheral insulin sensitivity, and possibly, regeneration of beta cells [70,71]. (See "Physiology of leptin" and "Structure and function of the insulin receptor".)

In contrast, disruption of the IRS-1 gene does not result in diabetes because the insulin resistance is mild, and therefore less of an increase in insulin secretion is needed to overcome it.

The beta-3-adrenergic receptor regulates lipolysis in visceral fat (the possible human component of brown fat in animals) and increases thermogenesis in this tissue. Initial observations in humans suggest that a mutation in the gene for the beta-3-adrenergic receptor is associated with a low metabolic rate, high risk of obesity, and the early onset of type 2 diabetes [72,73].

Peroxisome-proliferator-activated receptor (PPAR) gamma 2 is a transcription factor that has a key role in adipocyte differentiation. Polymorphisms in this gene may contribute to the variability in body mass index and insulin sensitivity in the general population [74]. The common Pro12Ala polymorphism of PPAR gamma has been associated with a modestly decreased risk for type 2 diabetes [75]. PPAR gamma is also the receptor for the thiazolidinediones, which lower the blood glucose in type 2 diabetes by increasing insulin sensitivity. (See "Thiazolidinediones in the treatment of diabetes mellitus".)

It is possible that impaired action and secretion of insulin in type 2 diabetes share a common pathogenesis. In mice, a gain of function mutation in the Foxo1 gene (which encodes a transcription factor) targeted to the liver and pancreatic beta cells resulted in diabetes (due to an increase in hepatic glucose production and impaired beta cell compensation) [76].

Calpain-10 locus on chromosome 2A (called NIDDM1) may confer major susceptibility to type 2 diabetes in Mexican-Americans [77]. It may also play a role in other populations [78,79], but its contribution appears less than in Mexican-Americans [78,80]. The involved gene encodes calpain-10, a cysteine protease [78].

At least three polymorphisms within this gene can act in concert with a gene on chromosome 15 to increase the predisposition to the development of type 2 diabetes [78]. How this occurs is not clear, but decreased insulin responsiveness plays at least a

contributory role [80]. HIV protease inhibitors also are associated with the development of diabetes, suggesting that other proteases may be involved in diabetes susceptibility. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes".)

Hepatocyte nuclear factors — Three of the recognized forms of what was formerly called maturity onset diabetes of the young (MODY1, MODY3, and MODY5) are due to mutations in the genes for hepatocyte nuclear factors 4-alpha, 1-alpha, and 1-beta, respectively, indicating that genes not directly related to insulin can be responsible for the development of diabetes [81,82]. Genes in the MODY1 region of chromosome 20, and the MODY3 region of chromosome 12 also contribute to the development of type 2 diabetes in whites [83,84]. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes", section on 'Maturity onset diabetes of the young'.)

Animal models — Additional insights into the genetic influences on the development of type 2 diabetes and on the requirement for both insulin resistance and a relative decrease in insulin secretion are provided by the phenotypes of double transgenic animals [85,86]:

Double knockout mice homozygous for null alleles of genes for beta-cell glucokinase (which would impair insulin secretion) and IRS-1 (which would impair insulin responsiveness) have overt diabetes [85]. By comparison, single knockout mice lacking either one of these genes do not have diabetes.

In another model, 40 percent of mice doubly heterozygous for null alleles of the insulin receptor and insulin receptor substrate-1 genes develop diabetes (with marked hyperinsulinemia and beta cell hyperplasia) at the age of four to six months [86]. In contrast, mice heterozygous for only one of these null alleles do not develop diabetes.

These findings and the animal and human studies cited previously indicate that insulin resistance alone is insufficient to cause diabetes in humans [60,62,63]. This requirement for multiple abnormalities in the expression and interaction of genes controlling insulin secretion and action may explain the non-Mendelian inheritance and the variable penetrance of type 2 diabetes.

ROLE OF DIET, OBESITY, AND INFLAMMATION — The prevalence of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes has increased dramatically in the US population in the past two decades [2]. The most striking features in these groups and of most patients who develop type 2 diabetes are increased weight gain and decreased physical activity, each of which increases the risk of diabetes (figure 5) [3]. (See "Health hazards associated with obesity in adults", section on 'Diabetes mellitus'.)

Obesity, for example, causes peripheral resistance to insulin-mediated glucose uptake [9,87,88] and may also decrease the sensitivity of the beta-cells to glucose [88]. These defects are largely reversed by weight loss, leading to a fall in blood glucose concentrations toward normal. (See "Nutritional considerations in type 2 diabetes mellitus".) Although not as effective as weight loss, an exercise regimen also may improve glucose tolerance and prevent the development of overt diabetes. (See "Prediction and prevention of type 2 diabetes mellitus", section on 'Exercise'.)

The mechanism by which obesity induces insulin resistance is poorly understood. The pattern of fat distribution and perhaps a genetic abnormality in the beta-3-adrenergic receptor, as described above, appear to contribute. The c-Jun amino-terminal kinase (JNK) pathway may be an important mediator of the relationship between obesity and insulin resistance as JNK activity is increased in obesity, an effect that can interfere with insulin action. In animal models of obesity, absence of JNK1 results in decreased adiposity and enhanced insulin sensitivity [89].

Many studies have focused on the role of inflammation as a common mediator linking obesity to both the pathogenesis of diabetes and atherosclerosis [90,91]. The incidence of type 2 diabetes has been correlated with increased levels of markers of inflammation, including C reactive protein, IL-6, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), tumor necrosis factor (TNF)-alpha, and white cell count [92-95]. Adipokines, factors released from adipose tissue, stimulate inflammatory activity which correlates with insulin resistance as demonstrated in mouse models (see below). Intensive lifestyle interventions have been shown to decrease markers of inflammation [96]. Anti-inflammatory properties of medications including thiazolidinediones and statins [97] may contribute therapeutic benefit beyond their activity to lower glucose and cholesterol levels respectively. Among patients with rheumatoid arthritis or psoriasis, use of anti-inflammatory disease-modifying antirheumatic drugs, such as TNF inhibitors andhydroxychloroquine, is associated with a lower incidence of diabetes than other agents [98].

Free fatty acids — Plasma FFA concentrations are high in obese patients. A high plasma FFA concentration is a risk factor for type 2 diabetes (relative risk 2.3) [99], may inhibit insulin secretion and can inhibit insulin-stimulated glucose uptake in patients with type 2 diabetes [100].

Pattern of fat distribution — Upper body or male-type obesity has a much greater association with insulin resistance and impaired glucose tolerance than lower body or female-type obesity (figure 6). (See "Prediction and prevention of type 2 diabetes mellitus" and "Health hazards associated with obesity in adults", section on 'Diabetes mellitus'.)

Factors released from adipose tissue

Leptin — Leptin is produced by adipocytes and is secreted in proportion to adipocyte mass. It signals the hypothalamus about the quantity of stored fat. Studies in humans and animals have shown that leptin deficiency and leptin resistance are associated with obesity and insulin resistance. (See "Physiology of leptin".)

In addition to its hypothalamic actions, leptin also has biologic actions in peripheral tissues, such as the pancreas [101,102]. In a preliminary study of a pancreas-specific leptin receptor knock out (KO) mouse model, the absence of leptin signaling was associated with improved glucose tolerance in KO mice compared with control mice, when the mice were fed a standard diet [102]. The administration of a high-fat diet resulted in weight gain and insulin resistance in both KO and control mice. The control mice developed islet cell hyperplasia to compensate for insulin resistance. However, deterioration in the acute insulin response to glucose and poor islet cell growth were seen in the KO mice. These results suggest conflicting roles for leptin, depending upon diet and presence of insulin resistance. Additional studies are required to determine if leptin is important for the regulation of beta cell mass/function, and whether abnormal leptin receptor signaling in islet cells plays a role in the pathogenesis of obesity-related type 2 diabetes.

Adiponectin — Adiponectin, an adipocyte-derived cytokine, reduces levels of blood free fatty acids and has been associated with improved lipid profiles, better glycemic control, and reduced inflammation in diabetic patients [103]. Adiponectin has also been inversely associated with risk for diabetes in the non-diabetic population [104].

A number of observations suggest that deficiency of adiponectin, an adipocyte-derived hormone, plays a role in the development of insulin resistance and subsequent type 2 diabetes [105]:

Lower adiponectin levels are more closely related to the degree of insulin resistance and hyperinsulinemia than to the degree of adiposity and glucose intolerance [106].

In a study of subjects with insulin resistance, administration of thiazolidinediones, which has been shown to decrease the development of diabetes, increased serum adiponectin concentrations without affecting body weight [107].

Adiponectin is down-regulated in obesity [108]. In obese or lipoatrophic mice, adiponectin administration decreases the degree of insulin resistance associated with these conditions [109].

In adiponectin-knockout mice, plasma and adipocyte concentrations of TNFa increased, resulting in severe diet-induced insulin resistance [110].

Two adiponectin receptors have been cloned: AdipoR1 and AdipoR2, which are expressed primarily in skeletal muscle and the liver, respectively [111].

Adiponectin, and adiponectin receptors, may become an important target in the management of diabetes. Two studies have suggested that dietary cereal fiber and reduced glycemic load can increase adiponectin in diabetic men [112] and women [113].

In addition to its strong association with type 2 diabetes risk, preliminary data suggest that adiponectin may be moderately associated with cardiovascular morbidity and mortality. High adiponectin concentrations are associated with a favorable cardiovascular risk profile [114-116]. However, the relationship is more complex. High adiponectin concentrations have also been associated with increased all-cause and cardiovascular mortality [117,118]. The discrepancy may be related to the patient population studied (men versus women, older versus younger, prevalent cardiovascular disease). In addition, adiponectin may not directly affect cardiovascular risk, but may be a marker of other risks. Additional studies are needed to clarify the relationship between adiponectin and cardiovascular disease.

Tumor necrosis factor-alpha — Studies in genetically obese animals suggest that increased release of TNF-alpha (TNFa) from adipose tissue may play a major role in the impairment in insulin action [119-122]. This suggestion is based on the following observations: administration of anti-TNFa antibody led to marked improvement in glucose utilization in obese rats [119], and obese mice genetically lacking TNFa have more normal insulin sensitivity [120]. In another study, weight reduction in obese animals was associated with both improved insulin activity and decreased TNFa gene expression [121].

A fatty acid-binding protein in adipocytes, aP2, may provide the link by which FFA in obesity leads to increased expression of TNFa in obesity. Targeted mutations in the gene for this protein are associated with obesity, but not insulin resistance or increased TNFa expression [122]. In addition, activation of Toll-like receptor 4 (TLR4) by nutritional fatty acids has been reported to increase TNFa and IL-6 [123]. Thus, there may be more than one mechanism by which obesity induces insulin resistance.

The applicability of these findings to humans is uncertain. A preliminary study found a strong correlation between the degree of obesity, hyperinsulinemia, and TNFa mRNA in adipose tissue. In addition, in a study of a homogeneous Native Canadian population, plasma TNFa concentrations were positively correlated with insulin resistance [124].

Chemokine molecules — Chemokines (chemotactic proinflammatory cytokines) are a family of low molecular weight proteins that are potent chemoattractants of leukocytes and may modulate the formation of reactive oxygen species and cytokines. Chemokines specific for neutrophils, called CXC chemokines, are distinguished from other chemokines by a protein motif in which the first two cysteines are separated by one amino acid. CXC chemokines are produced by many different cell

types, including endothelial cells, platelets, neutrophils, T lymphocytes, and monocytes. (See "Determinants of neutrophil movement", section on 'Chemoattractants'.)

The chemokine molecule CXCL5 (CXC ligand 5) is expressed at high levels in the macrophage fraction of white adipose tissue [125]. When it binds to the chemokine receptor CXCR2, it reduces insulin-stimulated glucose uptake in muscle, suggesting a potential role of CXCL5 in mediating insulin resistance. In support of this hypothesis are the observations that serum levels of CXCL5 are higher in obese compared with normal weight individuals and in insulin-resistant obese compared with noninsulin-resistant obese individuals [125]. CXCL5 concentrations decrease with weight loss.

In addition, inhibition of CXCL5 via administration of a neutralizing antibody or a selective CXCR2 antagonist in two mice models of insulin resistance resulted in an improvement in insulin sensitivity [125]. Thus, CXCL5 may be another link between obesity, inflammation, and insulin resistance.

Plasminogen activator inhibitor — Plasminogen activator inhibitor 1, an inhibitor of fibrinolysis, is another protein related to adipocytes. It is also secreted from endothelial cells, mononuclear cells, hepatocytes, and fibroblasts and has been associated with an increased risk for cardiovascular disease. A five-year prospective study of 2356 adults aged 70 to 79 years identified 143 new cases of diabetes [126]. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 were an independent predictor of onset of diabetes (odds ratio [OR] 1.35; 95% CI 1.01-1.81) after controlling for components of the metabolic syndrome (body mass index, visceral fat, lipids, hypertension, and fasting glucose); other adipocytokines, including adiponectin, tumor necrosis factor alpha, and leptin, did not independently predict diabetes.

Resistin — In diet-induced or genetic obesity in mice, adipocytes secrete a signaling molecule named resistin. Administration of resistin decreases while neutralization of resistin increases insulin-mediated glucose uptake by adipocytes [127]. Hypothalamic administration of resistin also enhances glucose production, independent of changes in glucoregulatory hormones [128]. Thus, resistin may be a hormone that links obesity to diabetes.

Retinol-binding protein 4 — Retinol-binding protein 4 (RBP4), another protein released from adipocytes, correlates with the degree of insulin resistance in patients with obesity, impaired glucose tolerance, or type 2 diabetes, as well as in non-obese subjects with [129] or without [130] a strong family history of type 2 diabetes. Exercise training reduced RBP4 levels in patients whose insulin resistance improved with exercise. In a mouse model, mice lacking adipocyte glucose transporter 4 (GLUT4) had increased levels of RBP4 and RBP4 was shown to cause insulin resistance in mouse muscle and liver [131]. An inverse relationship between GLUT4 in adipocytes and serum RBP4 was demonstrated in the human study, as well [129]. Whether RBP4 in humans causes, or is correlated with, insulin resistance has not been determined.

Other factors

Interleukin-1 beta — Another cytokine, interleukin-1 beta, a recognized inhibitor of glucose-induced insulin secretion, has been reported to undergo increased synthesis by the islet (presumably the beta cell itself) under conditions of high glucose concentrations [132]. This raises the possibility of a negative downward spiral: chronic exposure to hyperglycemia leading to high concentrations of interleukin-1-beta within the islet, which in turn worsens beta cell function. Interleukin -1 receptor antagonists, which decrease the activity of interleukin-1 beta, may therefore improve beta cell function and glycemic control. (See "Management of persistent hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus".)

Uncoupling protein 2 — Uncoupling protein 2 (UCP2) is an inhibitor of insulin secretion [133]. Ob/ob mice are extremely obese, insulin-resistant, and diabetic, with increased levels of UCP2 in pancreatic islet cells. When UCP2 knockout mice were crossed with ob/ob mice to produce ob/ob mice, the obesity and insulin resistance did not change, but the degree of hyperglycemia decreased as a result of increased insulin secretion [134].

Animal studies suggest a possible additional genetic association between obesity and diabetes. Leptin, a hormone released from adipocytes, modulates body weight by regulating food intake and energy expenditure. (See "Pathogenesis of obesity".)

Obestatin — Obestatin, a hormone that was isolated from rat stomach, is encoded by the ghrelin gene, and opposes the effects of ghrelin on food intake. (See"Ghrelin".) Treatment of rats with obestatin suppresses food intake, inhibits jejunal contraction, and decreases weight gain [135]. Circulating obestatin concentrations are decreased in individuals with diabetes and impaired glucose tolerance compared with normal glucose tolerance [136]. In addition, expression of the obestatin receptor in adipose tissue is down-regulated in obesity-associated type 2 diabetes, but not in normoglycemic obese subjects, suggesting that obestatin may play a role in glucose regulation and development of type 2 diabetes, independent of obesity [137].

ROLE OF INTRAUTERINE DEVELOPMENT

Low birth weight — The presence of insulin resistance in obesity and type 2 diabetes led to the theory of the "thrifty" genotype, in which insulin resistance might improve survival during states of caloric deprivation but would lead to diabetes in states of caloric excess or even adequacy. However, other observations have suggested a different hypothesis: the thrifty genotype might be induced by malnutrition during fetal and early life. In particular, intrauterine growth restriction leading to low birth weight may be associated with an increased risk in adulthood of insulin resistance, glucose intolerance, type 2 diabetes, dyslipidemia, and hypertension [138-145]. (See "Possible role of low birth weight in the pathogenesis of essential hypertension".)

The inverse relationship between birth weight and diabetes mellitus was illustrated in an analysis from the Nurses' Health Study of over 69,000 women [146]. The relative risk of type 2 diabetes compared with a reference group by ascending birth weight categories decreased progressively from 1.8 for a birth weight less than 2.3 kg to 0.8 for a birth weight greater than 4.5 kg. Adjustment for ethnicity, childhood socioeconomic status, and adult lifestyle factors did not substantially alter this association. A meta-analysis of 30 studies, including the Nurses' Health Study, confirmed the inverse association between birth weight and type 2 diabetes (adjusted odds ratio of diabetes 0.80, 95% CI 0.72-0.89 for each one kg increase in birth weight) [147].

Thus, thinness at birth and in adult life have opposing effects on insulin resistance, such that subjects who were underweight at birth but who become overweight in middle age have the most severe insulin resistance and the greatest risk for type 2 diabetes (figure 7) [138]. Even among infants with a normal birth weight (≥3.5 kg), those who had slow growth in length in the first three months after birth were more likely to develop diabetes later in life, suggesting that the critical period for pancreatic beta cell development extends beyond the intrauterine period [143].

High birth weight — Higher birth weight (>4.0 kg) may also be associated with an increased risk of diabetes [148]. A meta-analysis of 14 studies (involving 132,180 individuals) of birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes demonstrated a U-shaped relationship between birth weight and diabetes risk [149]. High birth weight was associated with increased risk of diabetes in later life to the same extent as low birth weight (odds ratios 1.36 versus 1.47).

The association between high birth weight and risk of type 2 diabetes may be related to maternal hyperglycemia during pregnancy. Prenatal exposure to hyperglycemia may increase the risk of type 2 diabetes, independent of genetic predisposition. This was demonstrated in a study of 31 nondiabetic adults, 15 of whom were exposed to a diabetic environment in utero (mothers with type 1 diabetes) and 15 who had not been exposed, but whose fathers had type 1 diabetes (controls). The exposed subjects had an increased risk of impaired glucose tolerance (5 of 15 versus 0 of 16), and a defective insulin secretory response when compared with control subjects [150]. (See "Infant of a diabetic mother".)

Prematurity — Children born prematurely, whether they were appropriate or small for gestational age, may also be at increased risk for type 2 diabetes and other diseases of adulthood associated with insulin resistance. This was illustrated in a study of 50 healthy children ages 4 to 10 years who had been born prematurely (<32 weeks gestation; 38 with a birth weight that was appropriate for gestational age and 12 who were small for gestational age) and 22 control subjects (≥37 weeks gestation with a normal birth weight) [151]. A similar reduction in insulin sensitivity (as measured by paired insulin and glucose values on an intravenous glucose tolerance tests) was seen in both groups of children born prematurely (normal or small for gestational age) when compared to the control group. In another study, the reduction in insulin sensitivity associated with preterm birth persisted into adulthood [152].

DRUG-INDUCED HYPERGLYCEMIA — A large number of drugs can impair glucose tolerance; they act by decreasing insulin secretion, increasing hepatic glucose production, or causing resistance to the action of insulin (table 2). Included in this list are glucocorticoids, oral contraceptives, several classes of antihypertensive drugs such as beta blockers, thiazide diuretics, nicotinic acid, statins, protease inhibitors used for the treatment of HIV infection, gonadotropin releasing hormone agonists used for the treatment of prostate cancer, tacrolimus and cyclosporine used primarily to prevent transplant rejection, and some of the atypical antipsychotic agents [153]. (See "Major side effects of systemic glucocorticoids" and "Major side effects of inhaled glucocorticoids", section on 'Effects on glucose and lipid metabolism' and "Risks and side effects associated with estrogen-progestin contraceptives" and "Lipid lowering with drugs other than statins and fibrates" and "Statins: Actions, side effects, and administration", section on 'Diabetes mellitus' and "Lipodystrophic syndromes", section on 'Lipodystrophy associated with HIV therapy' and "Managing the side effects of androgen deprivation therapy" and "Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus", section on 'Metabolic abnormalities'.)

Thiazide diuretics — Treatment with thiazide diuretics is associated with an increase in fasting plasma glucose (FPG) and risk of developing type 2 diabetes [154,155]. However, a substantial increase in FPG is unusual, even in patients with type 2 diabetes, with the currently recommended regimen of low-dose thiazide therapy (eg, 12.5 to a maximum of 25 mg of hydrochlorothiazide) (figure 8) [156-158]. Concurrent hypokalemia appears to play an important role, as evidenced by a small study showing no change in glucose tolerance if urinary losses are replaced by potassium supplements [159]. Subsequent analyses of larger trials confirmed the association between hypokalemia and a higher probability of developing type 2 diabetes [160,161]. As an example, in the Systolic Hypertension in Elderly Program trial, the risk of diabetes with use of a thiazide (chlorthalidone) was significantly attenuated when adjusted for changes in serum potassium [160]. Each 0.5 meq/L decrease in serum potassium was associated with a 45 percent higher risk of new diabetes. The putative mechanism for this association is a failure of potassium channels to close in response to rising plasma glucose concentrations, with a resultant decrease in insulin secretion. (See "Treatment of hypertension in patients with diabetes mellitus".)

Antipsychotics — In patients with preexisting diabetes, the initiation of atypical or typical antipsychotic agents has been associated with worsening hyperglycemia [162]. In addition, some of the atypical antipsychotic agents, in particular, clozapine and olanzapine, have been associated with weight gain, obesity, hypertriglyceridemia, and development of diabetes mellitus [163-165]. The mechanism(s) by which they cause the metabolic syndrome have not been defined. An American Diabetes Association consensus panel concluded that data on risperidone and quetiapine show an increased risk for weight gain, but conflicting data on diabetes and dyslipidemia risk [166]. The panel also concluded that patients taking ziprasidone and aripiprazole are not at increased risk for developing diabetes or dyslipidemia.

INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

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Basics topics (see "Patient information: Type 2 diabetes (The Basics)") Beyond the Basics topics (see "Patient information: Diabetes mellitus type 2: Overview

(Beyond the Basics)")

SUMMARY

Type 2 diabetes mellitus is caused by a combination of varying degrees of insulin resistance and relative insulin deficiency. Its occurrence most likely represents a complex interaction among many genes and environmental factors, which are different among different populations and individuals. (See 'Pathophysiology' above.)

The search for plausible candidate genes has focused upon genes coding for proteins that might be involved in pancreatic development, insulin synthesis, secretion, or action. (See 'Genetic susceptibility' above.)

The most striking environmental risk factors in most patients who develop type 2 diabetes are increased weight gain and decreased physical activity, each of which increases the risk of diabetes. (See 'Role of diet, obesity, and inflammation' above.)

The mechanism by which obesity induces insulin resistance is poorly understood. Inflammation may be the common mediator linking obesity to the pathogenesis of diabetes. (See 'Role of diet, obesity, and inflammation' above.)

A large number of drugs can impair glucose tolerance. They act by decreasing insulin secretion, increasing hepatic glucose production, or causing resistance to the action of insulin (table 2). (See 'Drug-induced hyperglycemia' above.)

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En español.

Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2AutoresDavid K. McCulloch, MDR Paul Robertson, MDEditor de la SecciónDavid M Nathan, MDEditor AdjuntoJean E Mulder, MDRevelacionesTodos los temas se actualizan en la medida que aparezca nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión se ha completado.Revisión de la literatura actual a través de: febrero 2012. | Este tema fue actualizada el 20 de octubre 2011.INTRODUCCIÓN - diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por hiperglucemia, resistencia a la insulina, y la deficiencia relativa en la secreción de insulina. Es un trastorno frecuente con una prevalencia que aumenta marcadamente con grados crecientes de la obesidad (figura 1) [1]. La prevalencia de diabetes tipo 2 ha aumentado de manera alarmante en la última década [2], en gran parte vinculada a las tendencias de la obesidad y el sedentarismo [3].FISIOPATOLOGÍA - Comprender la patogenia de la diabetes tipo 2 es complicado por varios factores [4]. Los pacientes se presentan con una combinación de diversos grados de resistencia a la insulina y la deficiencia relativa de insulina, y es probable que tanto contribuyen a la diabetes tipo 2 [5-7]. Además, cada una de las características clínicas pueden surgir a través de las influencias genéticas o ambientales, lo que hace difícil determinar la causa exacta de un paciente individual. Por otra parte, la hiperglucemia en sí mismo puede afectar la función de las células beta del páncreas y exacerban la resistencia a la insulina, que conduce a un círculo vicioso de la hiperglucemia provoca un estado metabólico empeora [8].La diabetes tipo 2 suele ir acompañada de otras afecciones como la hipertensión, alta de suero lipoproteína de baja densidad (LDL), las concentraciones de colesterol y bajas concentraciones séricas de alta densidad (HDL) las concentraciones de colesterol que, al igual que la diabetes tipo 2, aumentan el riesgo cardiovascular. Esta constelación de condiciones clínicas se conoce como el síndrome metabólico [9]. La hiperinsulinemia se producen en respuesta a la resistencia a la insulina puede jugar un papel importante en la génesis de estas anormalidades. El aumento de los niveles de ácidos grasos libres, citoquinas inflamatorias de la grasa y los factores oxidativos, han sido implicados en la patogénesis del síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y sus complicaciones cardiovasculares. (Ver "El síndrome metabólico (síndrome de resistencia a la insulina o síndrome X)".)La secreción de insulina y resistencia a la insulina - La importancia relativa de la liberación de insulina y resistencia a la insulina en la patogénesis de la diabetes tipo 2 ha sido evaluada en varios estudios [10-12]. A modo de ejemplo, en un estudio prospectivo de más de 6.500 funcionarios públicos británicos sin diabetes al inicio del estudio, 505 sujetos fueron diagnosticados con diabetes durante 9,7 años (mediana) de seguimiento [13]. En aquellos que desarrollaron diabetes en comparación con quienes no lo hicieron, hubo una marcada disminución en la

sensibilidad a la insulina durante los cinco años anteriores al diagnóstico. Función de las células beta (la secreción de insulina) se incrementó de tres a cuatro años antes del diagnóstico, y luego descendió hasta el diagnóstico. Además, un estudio prospectivo de siete años de 714 no diabéticos estadounidenses de origen mexicano sugiere que disminución de la secreción de insulina y resistencia a la insulina fueron factores independientes de riesgo para diabetes tipo 2 [11]. Entre los indios Pima, en el cual la frecuencia de la diabetes es muy alta, la transición de la tolerancia a la glucosa normal a la intolerancia a la glucosa a la diabetes se caracteriza por una disminución concomitante de la insulina estimula la eliminación de la glucosa y la glucosa estimulada por la secreción de insulina [12].La secreción de insulina - La secreción de insulina por las células beta requiere el transporte de glucosa en la célula, que es al menos en parte mediada por el transportador de glucosa 2 (GLUT-2). Un modelo de ratón con una alteración genética que afecta a la expresión de GLUT-2 los ratones producidos con intolerancia a la glucosa, cambios similares en GLUT-2 puede ser inducida en ratones normales alimentados con una dieta alta en grasas [14], y sugiere un posible mecanismo para la relación entre el alto dieta rica en grasas y el desarrollo de la diabetes [15].Alteración de la secreción de insulina también se ha demostrado que ocurre en los ratones que carecen de ABCA1, un transportador del colesterol celular [16]. Los ratones con inactivación de ABCA1 en las células beta tienen defectuosa la secreción de insulina, intolerancia a la glucosa, pero la sensibilidad a la insulina normal.Resistencia a la insulina - resistencia a la insulina puede ser el mejor predictor de diabetes tipo 2 [5,6]. La gran mayoría de los pacientes parecen tener un riesgo genético de diabetes tipo 2. (Véase "Genética susceptibilidad" a continuación.) Es posible, por ejemplo, que la resistencia a la insulina se vuelve más grave con aumento de la edad y peso, con lo que desenmascarar un defecto concurrente en la secreción de insulina en sujetos susceptibles de causar intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia eventualmente abierta. En peso normal los sujetos no diabéticos con alto riesgo de diabetes tipo 2, tanto la hiperinsulinemia en ayunas y después de la glucosa de predecir el aumento de peso, que a su vez predispone a la hiperglucemia [17,18]. La hiperglucemia puede contribuir a una mayor progresión por un efecto tóxico sobre las células beta, posiblemente por disminución de la expresión génica a la insulina [19].Resistencia a la insulina puede, al menos en parte, estar relacionada con sustancias secretadas por los adipocitos ("adipoquinas" como la adiponectina leptina, factor de necrosis tumoral alfa y la resistina) (ver "Factores liberados del tejido adiposo" más adelante).La importancia de los factores genéticos en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es sugerida por la observación de que los hijos lean, normoglucémicos de los padres con diabetes tipo 2 han reducido metabolismo de la glucosa no oxidativo asociado a la síntesis de glucógeno muscular reducida [20]. Por lo tanto, resistencia a la insulina está presente años antes de la aparición de la hiperglucemia. Un aumento en el contenido intracelular de lípidos en el músculo se ha identificado en estas crías resistentes a la insulina, lo que sugiere que la desregulación del metabolismo del ácido graso puede mediar en la resistencia a la insulina en estos individuos. En un estudio, esta desregulación parece ser debido a un defecto hereditario en la función mitocondrial [21].La importancia de la combinación de factores genéticos y ambientales que se sugiere en otro estudio de la descendencia de dos padres no diabéticos con diabetes tipo 2 [6].Su sensibilidad a la insulina era similar a la de sujetos normales que no tienen familiares de primer grado con diabetes tipo 2 con un peso cerca del cuerpo ideal, con grados crecientes de obesidad, sin embargo, la disminución progresiva de la sensibilidad a la insulina fue mucho más pronunciada en aquellos con antecedentes familiares de diabetes tipo 2 (figura 2) [6].Deterioro de procesamiento insulina - La producción de insulina en sujetos normales implica la escisión de la insulina a partir de proinsulina, 10 a 15 por ciento de la insulina segregada es proinsulina y sus intermedios de conversión. En contraste, la proporción de insulina

inmunorreactiva que es proinsulina en diabetes de tipo 2 se incrementa considerablemente en el estado basal (> 40 por ciento) [22]. La diferencia entre sujetos normales y diabéticos llega a ser aún más pronunciada después de la estimulación con arginina o de glucagón [23]. El aumento en la secreción de proinsulina persiste después de las coincidencias en los grados de obesidad, lo que sugiere que representa la disfunción de las células beta, y no sólo la respuesta a la demanda de secreción mayor impuesta por la resistencia a la insulina de la obesidad [23]. Estos hallazgos sugieren que el procesamiento de la proinsulina a la insulina en las células beta se encuentra alterada en la diabetes tipo 2, o que no hay tiempo suficiente para los gránulos de madurar adecuadamente para que liberen más proinsulina.El papel de amiloide polipéptido islote - amiloide polipéptido (amilina) se almacena en los gránulos secretores de insulina en las células beta pancreáticas. Se cosecreted con insulina, resultando en concentraciones séricas aproximadamente un décimo los de la insulina, y está presente en cantidades mayores en el páncreas de muchos pacientes con diabetes de tipo 2 [24]. Primera fase de la insulina en suero y las concentraciones de amilina son más bajos en pacientes con intolerancia a la glucosa en comparación con los pacientes con tolerancia normal a la glucosa y las concentraciones son muy bajas en pacientes con diabetes tipo 2 [25].Las altas concentraciones de glucosa en la absorción de la amilina disminución e inhiben la secreción de insulina endógena, lo que sugiere que la amilina podrán estar directamente implicados en la patogénesis de la diabetes tipo 2 [26]. Sin embargo, la administración de cantidades fisiológicas de la amilina no tiene ningún efecto agudo sobre la secreción de insulina o la acción de la insulina en los seres humanos [27]. Por otro lado, la administración de un antagonista de la amilina a las ratas en una caída de la glucosa en sangre y un aumento en la secreción de insulina, lo que sugiere que la amilina tónicamente puede inhibir la secreción de insulina [28].Por lo tanto, no queda claro si la amilina tiene un papel causativo en la diabetes tipo 2 o es meramente presente en cantidades mayores, como consecuencia del defecto en la secreción de insulina [29]. No existe una relación aparente entre el gen de la amilina y la diabetes tipo 2 [30].Pramlintida es un análogo sintético de la amilina humana que retrasa el vaciado gástrico, reduce subidas postprandiales en las concentraciones de glucosa en la sangre, y mejora las concentraciones de HbA1c en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 cuando se administra por vía subcutánea. (Véase "análogos de amilina en el tratamiento de la diabetes mellitus".)Susceptibilidad genética - La diabetes tipo 2 representa probablemente una compleja interacción entre varios genes y factores ambientales. Causas monogénicas de diabetes tipo 2 representan sólo una pequeña fracción de los casos y los polimorfismos comunes heredados de forma individual contribuyen grados sólo pequeñas de riesgo o protección contra la diabetes (figura 3). La mayor parte del riesgo genético de diabetes tipo 2, los resultados de los complejos factores de riesgo poligénicos.Las observaciones que muestran una influencia genética en el desarrollo de diabetes tipo 2 incluyen:• La prevalencia de la diabetes tipo 2 varía notablemente entre los grupos étnicos que viven en el mismo ambiente [31]. La diabetes tipo 2 es de dos a seis veces más frecuente en los afroamericanos, los nativos americanos, los indios Pima y los hispanos en los Estados Unidos que en los blancos [32,33].• Treinta y nueve por ciento de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen por lo menos un progenitor con la enfermedad [34].• Entre las parejas de gemelos monocigóticos con uno de los gemelos afectados, aproximadamente el 90 por ciento de los gemelos no afectados con el tiempo desarrollan la enfermedad [35].• Los parientes en primer grado de pacientes con diabetes tipo 2 con frecuencia han deteriorado

metabolismo de la glucosa no oxidativo (indicativo de resistencia a la insulina) de largo antes de que desarrollen diabetes tipo 2 [36]. Además, pueden tener disfunción de las células beta, como lo demuestra la disminución de la insulina y la liberación de amilina en respuesta a la estimulación de la glucosa [37].• El riesgo de por vida por un familiar de primer grado de un paciente con diabetes tipo 2 es de 5 a 10 veces mayor que el de la edad y el peso de los sujetos de sin antecedentes familiares de diabetes [31].Incluso entre los grupos con mayor riesgo genético de diabetes, sin embargo, los factores ambientales juegan un papel importante en el desarrollo de la diabetes. A modo de ejemplo, la prevalencia de diabetes entre los indios Pima en México es menos de una quinta parte que en EE.UU. los indios Pima (6,9 frente al 38 por ciento) [38].La búsqueda de genes candidatos plausibles se ha centrado en los genes que codifican para las proteínas que podrían estar involucradas en el desarrollo de páncreas, la síntesis de insulina, la secreción o acción (tabla 1) [6].El desarrollo del páncreas y la función de células beta - el análisis de asociación amplia del genoma ha jugado un papel importante en la identificación de varios loci nuevos susceptibilidad a la diabetes. Algunos de estos loci están en genes implicados en el desarrollo de páncreas y la síntesis de la insulina. A modo de ejemplo, un estudio de asociación amplia del genoma para encontrar loci genéticos asociados con la diabetes tipo 2 en una población francesa confirmó la conocida relación con el factor de transcripción 7-al igual que dos genes (TCF7L2) (ver 'los genes del factor de transcripción de abajo) y se identificaron cuatro nuevos loci asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 [39]. Estos loci (SLC30A8, HHEX / IDE, y KCNJ11) están involucrados en el desarrollo de las células beta y la síntesis de la insulina y parece contribuir sustancialmente al riesgo de tipo 2 diabetes. El riesgo atribuible poblacional para los cuatro nuevos loci más TCF7L2 fue del 70 por ciento. Los resultados del genoma original de estudio de asociación amplia se han confirmado rápidamente por cuatro estudios independientes en diversas poblaciones [40-43].Un meta-análisis de tres estudios de asociación amplia del genoma encontraron seis nuevos loci asociados con la diabetes [44]. Algunos de los loci (muesca 2, JAZF1) puede estar implicada en el crecimiento de células beta pancreáticas y el desarrollo.En posteriores estudios de asociación amplia del genoma, los siguientes hallazgos se observaron:• Un nuevo locus de susceptibilidad en el gen KCNQ1 se observó en individuos japoneses [45]. La asociación fue confirmada posteriormente en las muestras de Singapur y las poblaciones danesas [46]. El gen KCNQ1 codifica la subunidad alfa del componente que actúa lentamente hacia afuera del canal rectificador de potasio (KvLQT1). Las mutaciones en KCNQ1 son responsables de un subconjunto de los síndromes de intervalo QT largo. (Ver "La genética del síndrome de largo QT congénita o adquirida", sección "LQT tipo 1".) KCNQ1 se expresa también en células de los islotes pancreáticos y KCNQ1 alelos de riesgo alteran la función celular beta. Doce nuevos loci se observaron en las personas de ascendencia europea, incluyendo una segunda señal independiente en el lugar KCNQ1 [47]. Los loci identificados afectado tanto a la función celular beta y acción de la insulina.• Las variantes comunes en WFS1, un gen implicado en la supervivencia de las células beta, se asocia con la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. Las mutaciones en este gen también pueden causar un síndrome poco frecuente, llamada síndrome de Wolfram, que se caracteriza por la diabetes insípida, no autoinmunes diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera. (Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección "síndrome de Wolfram '.)La liberación de insulinaLos genes del factor de transcripción - Una variante del gen, lo que representa polimorfismos de nucleótido único en uno de los dos loci (rs7903146 y rs12255372) en el factor de transcripción 7-al igual que dos genes (TCF7L2), se encontró a aumentar significativamente el riesgo de diabetes

tipo 2 en un estudio de casos y controles de una población de Islandia [48]. También se demostró aumentar el riesgo de diabetes en dos poblaciones, incluyendo en los Estados Unidos (EE.UU.), donde la variante del gen está muy extendido: el 38 por ciento de la cohorte de EE.UU. estudiadas fueron heterocigotos y homocigotos 7 por ciento para el alelo variante. En comparación con los no portadores, el riesgo relativo de diabetes tipo 2 fue de 1,45 para los heterocigotos y homocigotos para 2.41. El riesgo atribuible poblacional de la diabetes para este gen se estima en un 21 por ciento.Tras el análisis de esta variante del gen en las muestras de los participantes (n = 3548) en el Programa de Prevención de la Diabetes (DPP juicio) encontraron que los homocigotos para la variante del gen TCF7L2 tenían más probabilidades de pasar de la tolerancia a la glucosa a la diabetes en tres años que aquellos sin el variante del gen (HR 1,55, IC 1,2 a 2) [49]. El impacto fue mayor en el grupo placebo, DPP, donde la incidencia de la diabetes por cada 100 personas-año para el genotipo homocigoto variante rs7903146 en el, en comparación con los genotipos heterocigotos y no variable, fue de 18,5, 10,7 y 10,8, respectivamente. Este genotipo variante que predispone a la diabetes tipo 2 se asocia con disminución de la secreción de insulina de la célula beta en respuesta a la glucosa oral e intravenosa [50].MODY2 y MODY4 - MODY es una causa poco frecuente de la diabetes tipo 2 que cuenta con transmisión autosómica dominante y las características de la secreción de insulina y resistencia a la insulina. Una forma, MODY2, parece ser debido a mutaciones en el gen en el cromosoma 7 glucoquinasa [51]. Los marcadores de esta región se han vinculado a la diabetes tipo 2 en los negros americanos [52] y algunos otros grupos étnicos, pero no en los blancos [53]. Glucoquinasa, que fosforila la glucosa en glucosa-6-fosfato, probablemente actúa como el sensor de glucosa dentro de las células beta pancreáticas, y el resultado por lo tanto, la glucoquinasa defectos probable en la secreción de insulina disminuye. (Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección sobre "diabetes Madurez inicio de los jóvenes".)Otra forma de MODY (MODY4) se asocia con mutaciones en el promotor de la insulina factor-1 (IPF-1/PDX-1), una versión beta de células pancreáticas factor de transcripción [54]. Estas mutaciones dan lugar a la secreción de insulina disminuye en respuesta a la glucosa debido a la reducción de la unión de la proteína al promotor del gen de la insulina [54,55] y quizás por el factor de alteración de crecimiento de fibroblastos de señalización en las células beta [56]. Mutaciones menos severas en IPF-1/PDX-1 puede predisponer a la aparición tardía de tipo 2 diabetes [55,57]. (Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección sobre "diabetes Madurez inicio de los jóvenes".)Otros genes - Varios otros genes que podrían afectar a la secreción de insulina, incluyendo el gen de la insulina y los genes de la amilina y los transportadores de glucosa, no se ha encontrado que tienen alguna relación con la diabetes tipo 2 [6,30].Por otro lado, un polimorfismo en el gen del receptor alfa adrenérgico humano (ADRA2A) se asoció con la secreción de insulina reducida [58,59]. Además, una mutación en el ADN mitocondrial se ha asociado con un raro subtipo de diabetes tipo 2 que ha sido conocida como diabetes de herencia materna y sordera; la secreción de insulina se ve afectada a través de un mecanismo de seguro en este trastorno. (Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección "Los defectos genéticos en el ADN mitocondrial".)Acción de la insulina - La insulina ejerce sus efectos al unirse primero a un receptor de la insulina específica que está presente en muchas células del cuerpo. El receptor de la insulina es una proteína transmembrana grande compuesta de dos subunidades alfa extracelulares y transmembrana dos y subunidades beta intracelulares que tienen actividad intrínseca de tirosina quinasa. Cuando la insulina se une a la porción extracelular del receptor, la tirosina quinasa se activa, iniciando una secuencia de respuestas intracelulares mediada en parte por sustratos del receptor de insulina [60,61].

Varios síndromes genéticos de resistencia grave a la insulina han sido identificados, muchos de los cuales están asociados a mutaciones puntuales del gen de la insulina-receptor [60]. Estos pacientes han marcado la hiperinsulinemia y, a veces otras anormalidades, como acantosis nigricans e hiperandrogenismo. Sin embargo, como se señaló anteriormente, la tolerancia alterada a la glucosa o diabetes manifiesta sólo se produce en los seres humanos o en animales, si los aumentos compensatorios en la secreción de insulina son inadecuados [60,62,63].Ninguno de los síndromes asociados con un defecto del receptor de la insulina juega un papel importante en las formas comunes de la diabetes tipo 2 [6]. Así, la disminución de la capacidad de respuesta a la insulina en la diabetes tipo 2 es probablemente debido a un defecto posreceptor, presumiblemente afectando una de las enzimas intracelulares implicadas en el metabolismo de la glucosa. En los animales, por ejemplo, el gen de la sintetasa del glicógeno (que promueve la conversión de glucosa-6-fosfato en glucógeno) (figura 4) está implicado en la susceptibilidad a la inducida por la dieta hiperglucemia [64].Esta observación puede ser relevante para los humanos, porque la síntesis de glucógeno alteración es responsable de la resistencia a la insulina temprana en no diabéticos de primer grado de pacientes con diabetes tipo 2 [5,36], y una asociación se ha observado entre un polimorfismo de la glucógeno sintasa gen y la presencia de diabetes en un subgrupo de pacientes con un fuerte historial familiar de diabetes tipo 2, hipertensión y resistencia a la insulina marcada [65]. Sin embargo, una relación entre la diabetes tipo 2 y el promotor o regiones codificantes del gen de la sintasa de glucógeno no se ha confirmado [6,66]. Además, no hay evidencia de que deteriorada transporte de glucosa estimulada por insulina es responsable de la síntesis de glucógeno muscular reducida en pacientes con esta enfermedad [67].Otros genes que pueden afectar a la susceptibilidad a la diabetes tipo 2 son los genes de los sustratos del receptor de la insulina, la de los receptores beta-3-adrenérgicos, y peroxisoma-proliferador activado del receptor gamma-2.• Los receptores de insulina sustratos son un sustrato común para las quinasas de tirosina del receptor de insulina. La interrupción del gen IRS-2 en ratones resulta en resistencia a la insulina en el hígado y el músculo esquelético y la hiperglucemia, debido a un aumento compensatorio en la inadecuada secreción de insulina [68]. En otro estudio realizado con ratones, la regulación positiva de IRS-2 en las células beta del páncreas podría prevenir la aparición de la diabetes causada por la interrupción del IRS-2 o la obesidad inducida por la dieta [69]. Otros tejidos específicos del IRS-2 knockout modelos de ratones sugieren que el IRS-2 de señalización puede jugar un papel importante en la regulación hipotalámica de la sensibilidad a la leptina, la insulina periférica, y, posiblemente, la regeneración de las células beta [70,71]. (Véase "Fisiología de la leptina" y "Estructura y función del receptor de insulina".)

En contraste, la interrupción de la IRS-1 gen no da lugar a la diabetes ya que la resistencia a la insulina es suave, y por tanto menos de un aumento en la secreción de insulina se necesita para superar.• El receptor beta-3-adrenérgico regula la lipólisis en grasa visceral (el componente humano posible de grasa marrón en los animales) y aumenta la termogénesis en este tejido. Las primeras observaciones en humanos sugieren que una mutación en el gen del receptor beta-3-adrenérgico se asocia con una baja tasa metabólica, con alto riesgo de la obesidad y la aparición temprana de la diabetes tipo 2 [72,73].• peroxisoma-receptor activado por proliferadores (PPAR) gamma 2 es un factor de transcripción que tiene un papel clave en la diferenciación de los adipocitos. Los polimorfismos en este gen puede contribuir a la variabilidad en el índice de masa corporal y la sensibilidad a la insulina en la población general [74]. El polimorfismo común Pro12Ala de los PPAR gamma se ha asociado con un riesgo ligeramente menor de diabetes tipo 2 [75]. PPAR gamma es también el receptor de las

tiazolidinedionas, que baje la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2 mediante el aumento de sensibilidad a la insulina. (Véase "tiazolidindionas en el tratamiento de la diabetes mellitus".)• Es posible que la acción de alteración de la secreción de insulina en la diabetes tipo 2 comparten una patogenia común. En ratones, una ganancia de función de la mutación en el gen FoxO1 (que codifica un factor de transcripción) dirigido hacia el hígado y las células beta pancreáticas resultó en la diabetes (debido a un aumento en la producción de glucosa hepática y la compensación deterioro de las células beta) [76].• La calpaína-10 locus en el cromosoma 2A (llamado NIDDM1) puede conferir mayor susceptibilidad a la diabetes tipo 2 en los mexicano-americanos [77]. También puede jugar un papel en otras poblaciones [78,79], pero su contribución parece ser menor que en los mexicano-americanos [78,80]. El gen implicado codifica la calpaína-10, una proteasa cisteína [78].

Al menos tres polimorfismos en este gen puede actuar en concierto con un gen en el cromosoma 15 para aumentar la predisposición al desarrollo de diabetes de tipo 2 [78].¿Cómo ocurre esto, no está claro, pero la sensibilidad disminuida a la insulina juega al menos un papel de aportación [80]. Inhibidores de la proteasa del VIH también están asociados con el desarrollo de la diabetes, lo que sugiere que otras proteasas pueden estar implicados en susceptibilidad a la diabetes. (Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos".)Hepatocitos factores nucleares, tres de las formas reconocidas de lo que antes se llamaba diabetes de la madurez inicio de los jóvenes (MODY1, MODY3 y MODY5) se deben a mutaciones en los genes de los factores nucleares del hepatocito 4-alfa, alfa-1, y 1 - beta, respectivamente, lo que indica que los genes que no están directamente relacionadas con la insulina puede ser responsable del desarrollo de la diabetes [81,82]. Los genes de la región del cromosoma 20 MODY1, y la región del cromosoma 12 MODY3 también contribuyen al desarrollo de diabetes tipo 2 en los blancos [83,84].(Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección sobre "diabetes Madurez inicio de los jóvenes".)Los modelos animales - nueva comprensión de las influencias genéticas en el desarrollo de diabetes tipo 2 y en el requisito de resistencia a la insulina y una disminución relativa en la secreción de insulina son proporcionados por los fenotipos de los animales transgénicos dobles [85,86]:• Los ratones doble knockout homocigotos para los alelos nulos de los genes de las células beta glucoquinasa (que puedan menoscabar la secreción de insulina) y el IRS-1 (que puedan menoscabar la capacidad de respuesta a la insulina) tienen diabetes manifiesta [85]. En comparación, los ratones knock-out individuales que carecen de cualquiera de estos genes no tienen diabetes.• En otro modelo, el 40 por ciento de los ratones doble heterocigotos para los alelos nulos de los receptores de insulina y el receptor de insulina sustrato 1-genes de desarrollar diabetes (con hiperinsulinemia marcada e hiperplasia de las células beta) a la edad de cuatro a seis meses [86]. En contraste, los ratones heterocigotos para sólo uno de estos alelos nulos no desarrollan diabetes.Estos hallazgos y los animales y estudios en humanos indican que la citada anteriormente resistencia a la insulina por sí sola es insuficiente para causar la diabetes en los seres humanos [60,62,63]. Este requisito de múltiples anomalías en la expresión y la interacción de los genes que controlan la secreción de insulina y la acción puede explicar la herencia no mendeliana y la penetrancia variable de diabetes tipo 2.PAPEL DE LA dieta, la obesidad y la inflamación - La prevalencia de intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 ha aumentado dramáticamente en la población de EE.UU. en las últimas dos décadas [2]. Las características más notables de estos grupos y de la mayoría de los pacientes que desarrollan diabetes tipo 2 se incrementa la ganancia de peso y disminución de la actividad

física, cada uno de ellos aumenta el riesgo de la diabetes (figura 5) [3]. (Consulte la sección "Riesgos para la salud asociados con la obesidad en los adultos", la sección sobre "Diabetes Mellitus".)La obesidad, por ejemplo, hace que la resistencia periférica a la insulina mediada por la captación de glucosa [9,87,88], y también puede disminuir la sensibilidad de las células beta a la glucosa [88]. Estos defectos se invierte en gran medida por la pérdida de peso, que conduce a una caída en las concentraciones de glucosa en sangre a lo normal. (Consulte la sección "Consideraciones nutricionales en la diabetes mellitus tipo 2".) Aunque no es tan efectiva como la pérdida de peso, un régimen de ejercicio también puede mejorar la tolerancia a la glucosa y prevenir el desarrollo de diabetes manifiesta. (Consulte la sección "Predicción y prevención de la diabetes mellitus tipo 2", la sección de "ejercicio".)El mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina es poco conocida.El patrón de distribución de la grasa y quizás una anormalidad genética en el receptor beta-3-adrenérgico, como se ha descrito anteriormente, parecen contribuir. El c-Jun amino-terminal quinasa (JNK) y la vía puede ser un mediador importante de la relación entre la obesidad y resistencia a la insulina como la actividad de JNK es mayor en la obesidad, un efecto que puede interferir con la acción de la insulina. En modelos animales de obesidad, la falta de JNK1 resultados en la adiposidad y disminución de sensibilidad a la insulina mejora [89].Muchos estudios se han centrado en el papel de la inflamación como un mediador común que une a la obesidad tanto en la patogénesis de la diabetes y la aterosclerosis [90,91]. La incidencia de la diabetes de tipo 2 se ha correlacionado con niveles aumentados de marcadores de la inflamación, incluyendo la proteína C reactiva, IL-6, el activador del plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1), factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, y el recuento de glóbulos blancos [92-95]. Adipoquinas, los factores liberados por el tejido adiposo, estimulan la actividad inflamatoria, que se correlaciona con la resistencia a la insulina como se ha demostrado en modelos de ratón (ver más abajo). Las intervenciones intensivas de estilo de vida han demostrado que disminuye los marcadores de inflamación [96]. Propiedades anti-inflamatorias de los medicamentos incluyendo tiazolidinedionas y las estatinas [97] puede contribuir beneficio terapéutico más allá de su actividad para bajar la glucosa y los niveles de colesterol, respectivamente. Entre los pacientes con artritis reumatoide o la psoriasis, el uso de anti-inflamatorios modifican la enfermedad, los fármacos antirreumáticos, como inhibidores del TNF andhydroxychloroquine, se asocia con una menor incidencia de diabetes que los otros agentes [98].Los ácidos grasos libres - Las concentraciones plasmáticas de AGL son altos en los pacientes obesos. Una alta concentración plasmática de ácidos grasos libres es un factor de riesgo para diabetes tipo 2 (riesgo relativo: 2,3) [99], puede inhibir la secreción de insulina y puede inhibir la insulina estimula la captación de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 [100].Patrón de distribución de la grasa - Parte superior del cuerpo o la obesidad de tipo masculino tiene una relación mucho mayor con la resistencia a la insulina y la tolerancia alterada a la glucosa que la parte inferior del cuerpo o de la obesidad de tipo femenino (figura 6). (Consulte la sección "Predicción y prevención de la diabetes mellitus tipo 2" y "Riesgos para la salud asociados con la obesidad en los adultos", la sección sobre "Diabetes Mellitus".)Factores liberados a partir de tejido adiposoLa leptina - La leptina es producida por los adipocitos y es secretada en proporción a la masa de adipocitos. Se le indica al hipotálamo sobre la cantidad de grasa almacenada.Estudios en humanos y animales han demostrado que la deficiencia de leptina y la resistencia a la leptina están asociados con la obesidad y la resistencia a la insulina.(Consulte la sección "Fisiología de la leptina".)Además de sus acciones del hipotálamo, la leptina también tiene acciones biológicas en los tejidos periféricos, tales como el páncreas [101.102]. En un estudio preliminar de un páncreas-específica

del receptor de la leptina knock out (KO), modelo de ratón, la ausencia de señalización de la leptina se asocia con tolerancia a la glucosa en los ratones KO en comparación con los ratones de control, cuando los ratones fueron alimentados con una dieta estándar [102]. La administración de una dieta alta en grasas dio lugar a aumento de peso y resistencia a la insulina tanto en KO y los ratones de control. Los ratones de control desarrollaron hiperplasia de las células de islotes para compensar la resistencia a la insulina. Sin embargo, el deterioro de la respuesta aguda de insulina a la glucosa y el crecimiento pobre células de los islotes se observaron en los ratones KO. Estos resultados sugieren roles conflictivos de la leptina, dependiendo de la dieta y la presencia de resistencia a la insulina. Se requieren estudios adicionales para determinar si la leptina es importante para la regulación de la masa de células beta / función, y si la leptina receptor anormal de señalización en las células de los islotes tiene un papel en la patogénesis de la obesidad relacionada con la diabetes tipo 2.La adiponectina - La adiponectina, una citoquina derivada de los adipocitos, reduce los niveles sanguíneos de ácidos grasos libres y se ha asociado con la mejora de los perfiles de lípidos, un mejor control glucémico y reduce la inflamación en los pacientes diabéticos [103]. La adiponectina también se ha asociado inversamente con el riesgo de diabetes en la población no diabética [104].Una serie de observaciones sugieren que la deficiencia de la adiponectina, una hormona derivada de los adipocitos, juega un papel en el desarrollo de resistencia a la insulina y el tipo 2 de diabetes posterior [105]:• Reducción de los niveles de adiponectina están más estrechamente relacionados con el grado de resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia que con el grado de intolerancia a la adiposidad y la glucosa [106].• En un estudio de los sujetos con resistencia a la insulina, la administración de las tiazolidinedionas, que se ha demostrado para disminuir el desarrollo de la diabetes, el aumento de las concentraciones séricas de adiponectina, sin afectar el peso corporal [107].• La adiponectina es el regulado en la obesidad [108]. En los ratones obesos o lipoatrófico, la administración de la adiponectina disminuye el grado de resistencia a la insulina asociada a estas condiciones [109].• En ratones knock-out adiponectina, de plasma y las concentraciones de TNF-adipocitos aumenta, dando lugar a una fuerte resistencia a la insulina inducida por la dieta [110].• Dos receptores de adiponectina se han clonado: AdipoR1 y AdipoR2, que se expresan principalmente en el músculo esquelético y el hígado, respectivamente [111].Los receptores de adiponectina, y la adiponectina, pueden ser un objetivo importante en el manejo de la diabetes. Dos estudios han sugerido que la fibra dietética de cereales y la carga glucémica reducida puede aumentar la adiponectina en hombres diabéticos [112] y mujeres [113].

Los receptores de adiponectina, y la adiponectina, pueden ser un objetivo importante en el manejo de la diabetes. Dos estudios han sugerido que la fibra dietética de cereales y la carga glucémica reducida puede aumentar la adiponectina en hombres diabéticos [112] y mujeres [113].Además de su fuerte asociación con el riesgo de diabetes tipo 2, los datos preliminares sugieren que la adiponectina puede ser moderadamente asociada con una morbilidad y mortalidad cardiovascular. Las altas concentraciones de adiponectina se asocian con un perfil de riesgo cardiovascular favorable [114-116]. Sin embargo, la relación es más compleja. Las altas concentraciones de adiponectina también se han asociado con un aumento de todas las causas y mortalidad cardiovascular [117.118]. La discrepancia puede estar relacionada con la población de pacientes estudiados (hombres contra las mujeres, los mayores en comparación con los más jóvenes, la enfermedad cardiovascular prevalente). Además, la adiponectina puede no afectar directamente el riesgo cardiovascular, pero puede ser un marcador de otros riesgos. Se necesitan estudios adicionales para aclarar la relación entre la adiponectina y la enfermedad cardiovascular.

Factor de necrosis tumoral-alfa - Los estudios en animales genéticamente obesos sugieren que el aumento de la liberación de TNF-alfa (TNF-a) del tejido adiposo puede jugar un papel importante en el deterioro de la acción de la insulina [119-122]. Esta sugerencia se basa en las observaciones siguientes: la administración de anticuerpos anti-TNFa condujo a una marcada mejoría en la utilización de la glucosa en las ratas obesas [119], y los ratones obesos genéticamente que carecen de TNFa tienen sensibilidad a la insulina más normal [120]. En otro estudio, la reducción de peso en los animales obesos se asoció con la actividad de la insulina y la disminución de la expresión del gen TNF-[121].Un ácido graso de la proteína de unión en los adipocitos, AP2, pueden proporcionar el vínculo por el cual la FFA en la obesidad conduce a una mayor expresión de TNFa en la obesidad. Mutaciones puntuales en el gen de esta proteína se asocian con la obesidad, resistencia a la insulina, pero no, o el aumento de expresión de TNFa [122]. Además, la activación de los receptores Toll-like 4 (TLR4) por ácidos grasos nutricionales se ha informado a aumentar TNFa e IL-6 [123]. Por lo tanto, puede haber más de un mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina.La aplicabilidad de estos hallazgos en humanos es incierta. Un estudio preliminar encontró una fuerte correlación entre el grado de obesidad, hiperinsulinemia, y mRNA de TNFa en el tejido adiposo. Además, en un estudio de una población homogénea canadiense nativo, las concentraciones plasmáticas de TNFa se correlacionaron positivamente con la resistencia a la insulina [124].Moléculas de quimiocinas - quimioquinas (citoquinas proinflamatorias chemotactic) son una familia de proteínas de bajo peso molecular que son potentes quimiotácticos de los leucocitos y pueden modular la formación de especies reactivas de oxígeno y citoquinas. Quimiocinas específicos para los neutrófilos, llamadas quimiocinas CXC, se distinguen de otras quimiocinas por un motivo proteína en la que las dos primeras cisteínas están separadas por un aminoácido. CXC quimiocinas son producidas por diferentes tipos de células, incluyendo las células endoteliales, plaquetas, neutrófilos, linfocitos T y monocitos. (Consulte la sección "Factores determinantes del movimiento de los neutrófilos", sección 'Quimioatrayentes.)La molécula de quimioquinas CXCL5 (CXC ligando 5) se expresa en altos niveles en la fracción de los macrófagos del tejido adiposo blanco [125]. Cuando se une al receptor de quimioquinas CXCR2, se reduce la insulina estimula la captación de glucosa en el músculo, lo que sugiere un posible papel de CXCL5 en la mediación de resistencia a la insulina. En apoyo de esta hipótesis son las observaciones que los niveles séricos de CXCL5 son más altos en los obesos en comparación con individuos de peso normal y en obesos resistentes a la insulina en comparación con los individuos no-insulino-resistente a la obesidad [125]. CXCL5 concentraciones disminuyen con la pérdida de peso.Además, la inhibición de CXCL5 través de la administración de un anticuerpo neutralizante o un antagonista selectivo CXCR2 en dos modelos de ratones de resistencia a la insulina dio como resultado una mejora en la sensibilidad a la insulina [125]. Por lo tanto, CXCL5 puede ser otro vínculo entre la obesidad, la inflamación y resistencia a la insulina.Activador del plasminógeno inhibidor - 1 inhibidor del activador del plasminógeno, un inhibidor de la fibrinólisis, es otra proteína relacionada con los adipocitos. También es secretada por las células endoteliales, las células mononucleares, hepatocitos, fibroblastos y se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Un estudio prospectivo de cinco años de 2356 adultos de 70 a 79 años identificaron 143 nuevos casos de diabetes [126]. Los niveles elevados de inhibidor del activador del plasminógeno 1 fueron un predictor independiente de aparición de la diabetes (odds ratio [OR] 1,35, IC 95% 1.01-1.81) después de controlar por los componentes del síndrome metabólico (índice de masa corporal, la grasa visceral, lípidos, hipertensión, y glucosa en ayunas); adipocitoquinas, incluyendo la adiponectina, factor de necrosis tumoral alfa, y la leptina, no predijo independientemente la diabetes.

Resistina - En la obesidad inducida por la dieta o genética en ratones, los adipocitos secretan una molécula de señalización llamada resistina. La administración de resistina disminuye, mientras que la neutralización de la resistina aumenta la insulina mediada por la captación de glucosa por los adipocitos [127]. Hipotálamo administración de resistina también aumenta la producción de glucosa, independientemente de los cambios en las hormonas glucoregulatory [128]. Así, la resistina puede ser una hormona que enlaza la obesidad a la diabetes.Proteína fijadora de retinol 4 - proteína fijadora de retinol 4 (RBP4), otra proteína liberada por los adipocitos, se correlaciona con el grado de resistencia a la insulina en pacientes con obesidad, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, así como en los no obesos con [129] o sin [130] un fuerte historial familiar de diabetes tipo 2. El ejercicio físico reduce los niveles de RBP4 en los pacientes cuya resistencia a la insulina mejora con el ejercicio. En un modelo de ratón, los ratones que carecen del transportador de glucosa del adipocito 4 (GLUT4) ha aumentado los niveles de RBP4 y de RBP4 se demostró que causaba resistencia a la insulina en el músculo y el hígado del ratón [131].Una relación inversa entre el GLUT4 en los adipocitos y de RBP4 en suero se demostró en el estudio en seres humanos, así como [129]. Ya sea en RBP4 causas seres humanos, o se correlaciona con, resistencia a la insulina no ha sido determinada.Otros factoresLa interleucina-1 beta - Otra citocina, la interleucina-1 beta, un inhibidor reconocido de glucosa inducida por la secreción de insulina, se ha informado de someterse a aumento de la síntesis por el islote (presumiblemente la célula beta sí mismo) bajo condiciones de altas concentraciones de glucosa [132]. Esto aumenta la posibilidad de una espiral descendente negativo: la exposición crónica a la hiperglucemia que conduce a altas concentraciones de interleucina-1-beta en los islotes, que a su vez beta empeora la función celular. Interleucina -1 antagonistas de los receptores, los cuales disminuyen la actividad de la interleucina-1 beta, por lo tanto, puede mejorar la función celular beta y control de la glucemia. (Consulte la sección "Manejo de la hiperglucemia persistente en la diabetes mellitus tipo 2".)Proteína desacoplante 2 - proteína desacoplante 2 (UCP2) es un inhibidor de la secreción de insulina [133]. Ratones ob / ob son extremadamente obesos, resistentes a la insulina y la diabetes, con mayores niveles de UCP2 en las células de los islotes pancreáticos. Cuando los ratones knockout UCP2 se cruzaron con ratones ob / ob para producir ratones ob / ob, la obesidad y la resistencia a la insulina no cambió, pero el grado de hiperglucemia disminuye como resultado de aumento de la secreción de insulina [134].Los estudios en animales sugieren una posible asociación adicional genética entre la obesidad y la diabetes. La leptina, una hormona liberada por los adipocitos, modula el peso corporal mediante la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto energético.(Ver "Patogenia de la obesidad".)Obestatina - obestatina, una hormona que se aisló del estómago de la rata, está codificada por el gen de la grelina, y se opone a los efectos de la grelina en la ingesta de alimentos. (Consulte la sección "La grelina".) El tratamiento de ratas con obestatina suprime la ingesta de alimentos, inhibe la contracción del yeyuno, y disminuye la ganancia de peso [135]. Concentraciones circulantes de obestatina están disminuidos en las personas con diabetes y tolerancia a la glucosa en comparación con tolerancia normal a la glucosa [136]. Además, la expresión del receptor de obestatina en el tejido adiposo es el regulado en la obesidad asociada con la diabetes tipo 2, pero no en normoglucémicos sujetos obesos, lo que sugiere que obestatina puede jugar un papel en la regulación de la glucosa y el desarrollo de diabetes de tipo 2, independientemente de la obesidad [137].PAPEL DE LOS desarrollo intrauterinoBajo peso al nacer - La presencia de resistencia a la insulina en la obesidad y la diabetes tipo 2, condujo a la teoría de la "ahorrativos", genotipos, en el que la resistencia a la insulina podría mejorar la supervivencia durante los estados de privación de calorías, sino que conducen a la

diabetes en los estados de exceso de calorías o incluso adecuación. Sin embargo, otras observaciones han sugerido una hipótesis diferente: el genotipo ahorrador puede ser inducido por la desnutrición durante la vida fetal y temprana. En particular, la restricción del crecimiento intrauterino que conduce a bajo peso al nacer puede estar asociada con un mayor riesgo en la edad adulta de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensión [138-145]. (Consulte la sección "Posible papel de bajo peso al nacer en la patogénesis de la hipertensión esencial".)La relación inversa entre el peso al nacer y la diabetes mellitus se puso de manifiesto en un análisis del Estudio de Salud de las Enfermeras de más de 69.000 mujeres [146]. El riesgo relativo de diabetes tipo 2 en comparación con un grupo de referencia, ascendiendo categorías de peso al nacer disminuyó progresivamente desde el 1,8 por menos de un peso al nacer de 2,3 a 0,8 kg de peso al nacer superior a 4,5 kg. Ajuste por factores de estilo de vida etnia, estado socioeconómico la infancia y el adulto no alteró sustancialmente esta asociación. Un meta-análisis de 30 estudios, incluyendo el Estudio de Salud de las Enfermeras, confirmó la asociación inversa entre el peso al nacer y la diabetes tipo 2 (odds ratio ajustado de la diabetes 0,80, IC 95% 0.72-0.89 por cada aumento de un kg de peso al nacer) [ 147].Por lo tanto, la delgadez al nacer y en la vida adulta tienen efectos opuestos sobre la resistencia a la insulina, de tal manera que los sujetos que tenían bajo peso al nacer, pero que se convierten en el sobrepeso en la mediana edad tienen la resistencia a la insulina más grave y el mayor riesgo de diabetes tipo 2 (figura 7) [ 138]. Incluso entre los bebés con un peso normal al nacer (≥ 3,5 kg), los que tuvieron un lento crecimiento en longitud en los tres primeros meses después del nacimiento eran más propensos a desarrollar diabetes más adelante en la vida, lo que sugiere que el período crítico para el desarrollo de las células beta pancreáticas se extiende más allá el periodo intrauterino [143].Alto peso al nacer - Mayor peso al nacer (> 4,0 kg) también pueden estar asociados con un mayor riesgo de diabetes [148]. Un meta-análisis de 14 estudios (que incluye 132,180 personas) de peso al nacer y el riesgo posterior de diabetes tipo 2 demostró una relación en forma de U entre el peso al nacer y el riesgo de diabetes [149]. Alto peso al nacer se asoció con mayor riesgo de diabetes en la vida posterior a la misma medida que el peso bajo al nacer (odds ratio 1,36 frente a 1,47).La asociación entre el alto peso al nacer y el riesgo de diabetes tipo 2 puede estar relacionada con la hiperglucemia materna durante el embarazo. La exposición prenatal a la hiperglucemia puede aumentar el riesgo de diabetes tipo 2, independientemente de la predisposición genética. Esto fue demostrado en un estudio de 31 adultos no diabéticos, de los cuales 15 fueron expuestos a un ambiente diabético en el útero (las madres con diabetes tipo 1) y 15 años que no había estado expuesto, pero cuyos padres tienen diabetes tipo 1 (controles). Los temas expuestos tuvieron un mayor riesgo de intolerancia a la glucosa (5 de 15 en comparación con 0 de 16), y una respuesta secretora de insulina defectuosa en comparación con los sujetos control [150]. (Consulte la sección "Bebé de una madre diabética".)La prematuridad - Los niños que nacen antes de tiempo, si eran adecuados o pequeños para la edad gestacional, también pueden estar en mayor riesgo de diabetes tipo 2 y otras enfermedades de la edad adulta asociada con la resistencia a la insulina. Esto fue ilustrado en un estudio de 50 niños sanos de edades de 4 a 10 años de edad que habían nacido prematuramente (<32 semanas de gestación, el 38 con un peso al nacer que era apropiada para la edad gestacional y 12 que eran pequeños para la edad gestacional) y 22 sujetos control (≥ 37 semanas de gestación con un peso normal al nacer) [151]. Una reducción similar en la sensibilidad a la insulina (medida por pares de los valores de insulina y glucosa en un test de tolerancia a la glucosa por vía intravenosa) se observó en ambos grupos de niños nacidos prematuramente (normal o pequeño para la edad gestacional) en comparación con el grupo control. En otro estudio, la reducción de la sensibilidad a la insulina asociada con el parto prematuro persiste en la edad adulta [152].

DROGAS hiperglucemia inducida - Un gran número de fármacos pueden alterar la tolerancia a la glucosa, actúan disminuyendo la secreción de insulina, aumentando la producción de glucosa hepática, o causar resistencia a la acción de la insulina (tabla 2).Se incluyen en esta lista son los glucocorticoides, anticonceptivos orales, varias clases de fármacos antihipertensivos como los bloqueadores beta, diuréticos de tiazida, ácido nicotínico, las estatinas, los inhibidores de la proteasa utilizados para el tratamiento de la infección por el VIH, los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina utilizados para el tratamiento del cáncer de próstata, tacrolimus y ciclosporina usado principalmente para prevenir el rechazo del trasplante, y algunos de los antipsicóticos atípicos [153]. (Ver "Los principales efectos secundarios de los glucocorticoides sistémicos" y "Los principales efectos secundarios de los glucocorticoides inhalados", sección "Efectos sobre la glucosa y el metabolismo de los lípidos" y "Riesgos y efectos secundarios asociados con los anticonceptivos de estrógeno y progestina" y lípidos ", reduciendo con otras drogas que las estatinas y fibratos "y" Las estatinas: Acciones, efectos secundarios, y la administración ", en la sección" Diabetes Mellitus "y" síndromes lipodistrófica ", sección en" La lipodistrofia asociada a la terapia del VIH "y" "Gestión de los efectos secundarios de la terapia de deprivación androgénica y "Farmacología y los efectos secundarios de la ciclosporina y tacrolimus", sección "Las anormalidades metabólicas".)Los diuréticos de tiazida - El tratamiento con diuréticos tiazídicos se asocia con un aumento en la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y el riesgo de desarrollar el tipo 2 diabetes [154.155]. Sin embargo, un aumento sustancial de la glucosa plasmática en ayunas es inusual, incluso en pacientes con diabetes tipo 2, con el régimen actualmente recomendada de la terapia con tiazidas a dosis bajas (por ejemplo, un 12,5 a un máximo de 25 mg de hidroclorotiazida) (figura 8) [156-158 ]. Hipocaliemia concurrente parece jugar un papel importante, como lo demuestra un estudio pequeño sin ningún cambio en tolerancia a la glucosa, si las pérdidas urinarias se sustituyen por los suplementos de potasio [159]. Los análisis posteriores de los más grandes estudios confirmaron la asociación entre la hipokalemia y una mayor probabilidad de desarrollar el tipo 2 diabetes [160.161]. A modo de ejemplo, en la hipertensión sistólica en el juicio de Programa de Ancianos, el riesgo de la diabetes con el uso de una tiazida (clortalidona) fue significativamente atenuada cuando se ajusta por los cambios en el potasio sérico [160]. Cada 0,5 mEq / L disminución del potasio sérico se asoció con un riesgo 45 por ciento mayor de diabetes nuevo. El supuesto mecanismo de esta asociación es un fracaso de los canales de potasio para cerrar en respuesta a las crecientes concentraciones de glucosa en plasma, con una consiguiente disminución de la secreción de insulina. (Consulte la sección "Tratamiento de la hipertensión en pacientes con diabetes mellitus".)Antipsicóticos - En los pacientes con diabetes preexistente, el inicio de antipsicóticos atípicos o típicos se ha asociado con hiperglucemia empeoramiento [162]. Además, algunos de los antipsicóticos atípicos, concretamente la clozapina y la olanzapina, se han asociado con el aumento de peso, obesidad, hipertrigliceridemia, y el desarrollo de la diabetes mellitus [163-165]. El mecanismo (s) por el cual causar el síndrome metabólico no se han definido. Un panel de consenso de la American Diabetes Asociación llegó a la conclusión de que los datos sobre la risperidona y la quetiapina muestran un mayor riesgo de aumento de peso, pero los datos contradictorios sobre la diabetes y el riesgo de dislipidemia [166]. El panel también concluyó que los pacientes que tomaban ziprasidona y aripiprazol no se encuentran en mayor riesgo de desarrollar diabetes o dislipidemia.INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE - Dia ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "Los fundamentos" y "Más allá de lo básico." Las piezas del paciente básicos de educación están escritos en un lenguaje sencillo, en el nivel de lectura de quinto a sexto grado, y responden a los cuatro o cinco preguntas clave que un paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los pacientes que quieren una visión general y que

prefieren cortos y fáciles de leer materiales. Más allá de los fundamentos piezas educación del paciente son más largas, más sofisticados, y más detallada. Estos artículos están escritos en el 10 º al 12 º nivel de grado y la lectura son los mejores para los pacientes que quieren información en profundidad y se sienten cómodos con un poco de la jerga médica.Aquí están los artículos de educación de los pacientes que son relevantes para este tema. Le animamos a imprimirla o enviarla por correo electrónico estos temas a sus pacientes. (También puede encontrar artículos de la educación del paciente sobre una variedad de temas mediante la búsqueda de "información del paciente" y la palabra (s) de interés.)• Los principios básicos de los temas (ver "Información al paciente: diabetes tipo 2 (Fundamentos)")• Más allá de los temas básicos (consulte la sección "La información del paciente: diabetes mellitus tipo 2: Información general (más allá de lo básico)")RESUMEN• Tipo 2 La diabetes mellitus es causada por una combinación de diversos grados de resistencia a la insulina y la deficiencia relativa de insulina. Su ocurrencia más probable es que representa una compleja interacción entre varios genes y factores ambientales, que son diferentes en las distintas poblaciones y los individuos. (Ver "Fisiopatología" más arriba).• La búsqueda de genes candidatos plausibles se ha centrado en los genes que codifican para las proteínas que podrían estar involucradas en el desarrollo de páncreas, la síntesis de insulina, la secreción o acción. (Ver "La susceptibilidad genética" más arriba).• Los factores de riesgo ambientales más impactantes en la mayoría de los pacientes que desarrollan diabetes tipo 2 se incrementa la ganancia de peso y disminución de la actividad física, cada uno de ellos aumenta el riesgo de diabetes. (Ver "El papel de la dieta, la obesidad y la inflamación" más arriba).• El mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina es poco conocida. La inflamación puede ser el mediador común que vincula la obesidad con la patogénesis de la diabetes. (Ver "El papel de la dieta, la obesidad y la inflamación" más arriba).• Un gran número de fármacos pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Actúan disminuyendo la secreción de insulina, aumentando la producción de glucosa hepática, o causar resistencia a la acción de la insulina (tabla 2). (Ver "inducida por medicamentos hiperglucemia 'más arriba).El uso de Dia está sujeta a la suscripción y Acuerdo de Licencia.