5
PDFlib PLOP: PDF Linearization, Optimization, Protection Page inserted by evaluation version www.pdflib.com – [email protected]

Parkinson's Disease and Related α-Synucleinopathies Are Brain Amyloidoses

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Parkinson's Disease and Related α-Synucleinopathies Are Brain Amyloidoses

PDFlib PLOP: PDF Linearization, Optimization, Protection

Page inserted by evaluation versionwww.pdflib.com – [email protected]

Page 2: Parkinson's Disease and Related α-Synucleinopathies Are Brain Amyloidoses

���

�������������� ������������������������������������������������� ������

��������!��"�����������#�$�%��

�& ��'$����(�%)��������*�������$�������

��������������� ��������������������

��������������������� ��������� ������� �������� ����������� �������� ���

� ��� ��������������� ������������������������������ ��������������������� ��

!����������������������� ������ ���������� �� �"#"$%�� !�

�* +#�,+����(�����-���)��%� ���'�����%�����-� ��������!���������� � "�����

��$�%��������������������-��-�������%'������)����-�%)�%��$()�&���'$������ �

-�����'%�%������'�������$��$� ".�� �����/�����$$����%��%��0�()��()���$�%��0

����'/�1'�%���%��.�� � ��������'����$� ���� -$��$� ��$'�����.�� � ��/��$$�2��� ��

�����.������ �%����-���������$����3�$�(���'����-�����%������%)�� ����$���

��$'�������+)'�0� "�������$�%������'$����(�%)��������/��������$��������%)�%

�����)��������$�����)�����������%��-�%��������'-�����3����

4567#" �� ��������!�� �������.� �$()�&���'$���.� ���'$����(�%)���.� ��'��&

��-�����%�3��/��������$�������

������������ ��!��!�"��#����$%!�&��$�'�&&����!(�� !)!�!��$�*!�&�*!&!�$� �����

!�+�,($�,!'�(�!��$��(� !�-.��)�&!'%����&����!�/���-.�(� !��$�� +���-.��.&/$�&�

�$�'� $�!�$&!�$�� $%�$� /��$��--.� ��� $�����!�$-.� �&!-����$!� ��&!� �0� $%!� �&/���&!�$�

����'��$! �1�$%� ��� ��!� �*��-�,-!� "�!*�!1! � ��� !0�� 2#�� ��1!*!�+� �!'!�$� �!�!��'%

,�!��$%��()%���&/-�'�$!��.�('-!���"�#��,���&�-�$�!�����&!'%����&���0����"�!�

*�!1! ����!0���345#+��� �$%���1�--�%��$!�� !*!-�/&!�$��0�&��!�!00!'$�*!����$%!���

/�!���6���!7�&/-!+���/�$%�-�)�!����!���1��!'�)��8! ����$%!� !0����)�,������&.-��

-!�������0� �*!��!��!(�� !)!�!��$�*!� ���� !������1������.�('-!���/�$%�!��"�-��'�--! ��.�('-!���/�$%�!�#�$%�$��//!���$���%��!���&�-��� ��!��!�&!'%����&��"�9��

2#:��� �0(�$%!������)%$����$��$%!���-!�$%�$���/-�.���������� ��$%!���!(�� !)!�!��$�*!

,������&.-�� ��!����!�-��!-.�$��/��*� !��!1�$��)!$��0���$%!� ��'�*!�.��0� �()��$��$�!�$

$%!�!� ��!��!��"�!*�!1! ����!0���34;#�

���(&&���8! ��� � ��'(��! ����&��!� !$��-�!-�!1%!�!+3423���/��� �)&��%�0$���

(� !��$�� ��)�&!'%����&���0����,!)������2;;5+��� �$%�������!�(-$��)����$%!�'��*!��

)!�'!� �0� �!*!��-� -��!�� �0� !*� !�'!� �&/-�'�$��)� ,����� �&.-�� � !/���$�� 0��&! � ,.

�!��� 0���'���!�/�� !�'!<� ��%��������=���1���+�����+��%���+�>!�$!�� 0����!(�� !)!�!���$�*!����!��!�!�!��'%+��!/��$&!�$��0���$%�-�).��� ���,���$��.��! �'��!+�?��*!���$.��0��!����.-*������'%��-��0��! �'��!+��?�+���-��!.�9(�- ��)+�@� �6-���+��%�-� !-/%��+���2;2AB�����'!<32C�DD3�D@;;EDB35:�0�7<�32C�@B;�C;A;�

$��=���1F&��-�&! �(/!���! (

Page 3: Parkinson's Disease and Related α-Synucleinopathies Are Brain Amyloidoses

��8 ����9 ��56�7#4��,�"5:�7;� ,<5�,5

�,���&�--.��))�!)�$! ���0�-�&!�$�����$%!�!�/��'!��!��3423��%!�0�--�1��)��!.��,�

�!�*�$������(//��$�$%����!1�/!��/!'$�*!��������� ��!-�$! � ���� !��<�

"2# �($�$��������$%!���)!�!�'�(�!�0�&�-��-���:�

"3# �!1.�,� �!��"�9�#��� � .�$��/%�'��!1.��!(��$�����!� !$!'$! �,.���$���

��$�,� �!�+�,($�$%!�!�%�--&��������&.-�� �-!�������-����''(������$%!�� ���

�� !��� ��'-( ��)� -8%!�&!���� ��!��!� "�#+� $%!� �9� *�����$� �0� �

"�9��#+��� � !&!�$���1�$%��9��"��9#:�

"@# ��0�-�&!�$����!��!'�*!�! �0��&������ ���9�,���������1!--����0��&��9�

/(��0�! �0��&���9�,�����:�

"B# �!'�&,����$��� 0��&���9�-��!� 0�-�&!�$��1�$%�/��/!�$�!�� $%�$� ��!� $./�'�-

0����&.-�� �0�,��-���� ��&�����'� ��524G3��������!�!��!�$��-�0���0�-�&!�$

���!&,-.:�

"C# �����)-!�$����)!��'�"��#�&�'!��� �0-�!�� !*!-�/����!(�� !)!�!��$�*!� ���

!��!�/%!��$./!�1�$%�0�-�&!�$�(�����&.-�� � !/���$�:�

"D# '��$�'�-��9�� !$!'$! �1�$%���$�,� �!��$����'���!-�$!�1�$%� !&!�$��������+

��9+��� ��9��:�

"5# ��$���� ��$�,� �!�� !$!'$� &��!� �9�� ��� 0�&�-��-� �+� �/��� �'� �+� ��

��1���� �.� ��&!� ,������ 1�$%� �� /�$%�-�).� $%��� /�!*��(�-.� !�'��,!

(���)� �$%!�� ��$�,� �!�+� �())!�$��)� $%�$��9�� ��!� /�!�!�$� ���&��$� '��!�� �0

�/��� �'��� �%!�! �$��.��:�

"G# �� 0��&�� 0�-�&!�$�� $%�$� �))�!)�$!� ��$�� �&.-�� �-��!� )-��-� '.$�/-��&�'

��'-(������ "�>��#+� 1%�'%� ��!� %�--&����� �0� �!(�� !)!�!��$����1�$%� ,����

������''(&(-�$����$./!�2�"�9��2#��� �&(-$�/-!��.�$!&��$��/%.�"��#:�

";# !/�$�/!�&�//��)��$( �!��1�$%���$������$�,� �!�� !&���$��$!�$%�$��!)����

�/�����)�$%!�!�$��!�-!�)$%��0�����!�/�!�!�$�����9���� ��>��:�

"2A# 0�-�&!�$�(�� �� �))�!)�$!�� ��� �9�+� �>��+� �� � �!-�$! � -!������ '��$���

�,���&�--.���$��$! +�/%�/�%��.-�$! +��� �(,�H(�$���$! ��!�� (!�:�

"22# '!--��$����0!'$! �1�$%���0�--�1! �,.�$�!�$&!�$�1�$%���$��'��7� !�)!�!���

$���� !*!-�/��9�-��!�����'-(�����:�

"23# �(,-!����&�'!��*!�!7/�!����)�&($��$�%(&����&.-�� �,!$��",#�/�!'(��

����/��$!������ ����%�1�����()&!�$�$�����������'-(�����:�

+�*95 �� ��'����-�����%�3�������������%)�(�������%���$����%�'��� �$������

!��� ���� ���� ���� ��� �&�����'������ ��

�/��� �'��� �0�&�-��-�-8%!�&!���� ��!��!

������� �(������(��������

��������������� ������

��1�����.� ��&!

���� ��������� �����(������ �������� ���� ����������"�)* ����������+!� �,����� ��-

���� ��������� ����

�.����������� �������������

����<��/��� �'� �� �%!�! �$��.� �!(�� !)!�!��$�*!� ��!��!�� '%���'$!��8! � ,.� 0�-�&!�$�(���,�����-!����������!��!����1%�'%���-!��������!�$%!�/�! �&����$������-!�0��&��0�,������&.-�� ���!�%�1������$�-�'�����$�,-.+��������$��/-!�,������&.-�� �����,!'�(�!��$��������'��$! �1�$%�-!�����0��&! �,.� !/���$���0�0�,��--���$�(+�β,��� ���

Page 4: Parkinson's Disease and Related α-Synucleinopathies Are Brain Amyloidoses

���+#7=��76 4<�>�955��*#�<���:97<"7 5

"2@# '�!7/�!�������0�%!�$��%�'��/��$!����"����#�1�$%������0-�!���� ��0��.�(�'-!���1�$%��� ���&�'!� -!� �� $�� ����&!-����$�����0� $%!� ��!��!�/%!��$./!

�!!�� ������)-!���������&�-�+�1%�-!��� �()�")!- ���&.'��#� $%�$� �� ('!�

�������������0-�!��/�!*!�$�� !)!�!��$�����0��9�'��$�����)��!(�����0�-�

-�1��)�$�!�$&!�$��0�$%!����0-�!��1�$%�$%��� �()��

�%(�+�/��&��!�$���/�$%�-�)�!��1�$%�$%!�/%.��'�-�'%!&�'�-�/��/!�$�!���0��&.-��

!/���$����!�$%!�%�--&����,�����-!�������0��!*!��-��!(�� !)!�!��$�*!� ���� !���$%�$

&�.��!/�!�!�$� �00!�!�$�&���0!�$�$������0��!�*�(���.�$!&� !)!�!��$���� (!�$��'�&�

&���(� !�-.��)� ��!��!�&!'%����&���''�� ��)-.+�$%!�!� ���� !�����!�'-����0�! �$��

)!$%!������!(�� !)!�!��$�*!��.�('-!���/�$%�!�+��� �!�'%��0�$%!�!� ���� !���'���,!

�!)�� ! ���� �00!�!�$�0��&���0�,������&.-�� �����"�9���2#�

�%!� !-!$!���(��!00!'$���0����))�!)�$!�����'!�$��-��!�*�(���.�$!&�">��#��!(�

�����"!�)�+��9�#����������)-��-�'!--��"!�)�+��>��#��������!&����$��,!�!-('� �$! �

��1!*!�+��9����!�-��!-.�$���&/����$%!�0(�'$���E*��,�-�$.��0��00!'$! ��!(�����,��!

����$( �!���0�������&�-�&� !-���0��!(�� !)!�!��$�*!� ��!��!��$%�$�%�*!�,!!��!�)��

�!!�! �$���*!�!7/�!��������$%!�>���3+54;�6���!7�&/-!+���0�-�&!�$��0��&��� !��!

&!�%1����$%�$�'�(- �I$��/J�/��$!���� !�$��! �0����7���-�$����/��$+�$%!�!,.� !/��*��)

/��'!��!���0�$��/%�'�0�'$��������$%!��!��!�$��-�/��$!����������!�(-$��0�$%���'��'� !��0

!*!�$�+��7����������)�0��&��!(�����%��,����)��9��&�.�(� !�)����I .��)�,�'�J�/���

'!���$%�$� ���(/$���.��/$�'�$����&��������� �!*!�$(�--.�'(-&���$!�����$%!� !)!�!���

$�����0��00!'$! ��!(�������%!�!��/!'(-�$�������$1�$%�$�� ��)+�$%!��*��-�,�-�$.��0���

���&�-�&� !-���0��9�-��!���'-(������)!�!��$! �,.�!7/�!����)�&($��$��� �1�- �$./!

%(&��������$%!�>���1�--�!��,-!�!7/!��&!�$�-�$!�$���0�%./�$%!�!���,�($��!(�� !�

)!�!��$�������������1!--����$%!��'�!!���)��0��!1� �()��$%�$�&�)%$��!*!��!����/�!*!�$

����� ��!-�$! ��.�('-!��/�$%�!��

��� � �$���� $�� �.�('-!���/�$%�!�+� !&!�)��)� �$�� �&/-�'�$!� �&.-�� � !/���$�

0��&! �,.� �*!��!�/��$!������ �/!/$� !�����$%!����!$E/��)�!�������0�&��.��$%!���/��

�� �'��� �%!�! �$��.��!(�� !)!�!��$�*!� ���� !��� "��'-( ��)��+�1%�'%� ����� $��/-!

,������&.-�� ����+�,!'�(�!��$��������'��$! �1�$%�-!������0��&! �,.� !/���$���0�0�,��-�

-���$�(+�β,��� ��#���� !! +��''(&(-�$��)�!*� !�'!��())!�$����&!'%����$�'�-����,!�

$1!!���,���&�-� 0�-�&!�$�(���&.-�� ��))�!)�$!���� � $%!� !)!�!��$�����0��00!'$!

,������!)���������!(�� !)!�!��$�*!� ���� !������!7/-�'�,-.+�&��.��0�$%!�!��!(�� !�

)!�!��$�*!� ��!��!���%��!����!��)&�$�'��.&&!$�.<�$%�$���+�&���!��!�&($�$��������$%!

)!�!�!�'� ��)�$%!� ��!��!�/��$!���'�(�!����!��-.����!$+�%�)%-.��))�!���*!�0�&�-��-

���� !�+����1!--����$%!�%�--&����,������&.-�� �-!�������0�$%!� ��!��!:�,($�$%!���&!

,������&.-�� �-!�������-���'���,!�0��&! �0��&�$%!�'���!�/�� ��)�1�- �$./!�/��$!��

����/��� �'�*�����$���0�$%!�!�'�� �$�������%(�+�'-���0�'�$�����0�$%���!��)&�$�'��.&&!�

$�.������!� ��!��!�'�(- �%�*!�����)��0�'��$��&/�'$����(� !��$�� ��)�&!'%����&��(��

!�-.��)��--��0�$%!�!� ���� !����� ����!00��$��$�� !*!-�/�&��!�!00!'$�*!�$%!��/�!��$�

$�!�$�$%!&�����!�*!�+�,.�� �!����)�$%!�!��&/��$��$����(!�+��$����-��!-.�$%�$�����)%$�

��$��$%!�(� !�-.��)�&!'%����&���0������ ��!-�$! ��.�('-!���/�$%�!��1�--�!&!�)!+

�� ��$�&�.�,!�/����,-!�$��'-���0.�$%!�/!�/-!7��)+�,($�1!--� �'(&!�$! +�'��''(��!�'!

�0������ ������$%!���&!�/�$�!�$+�1%�'%����&��!�'�&&���$%���'%��'!��-��!�1�(-

/�! �'$�5+2@����!���)��0�'��$-.+�$%����!�!��'%����-��!-.�$���$�&(-�$!�$%!� ��'�*!�.��0����

��*�$�*!� $%!��/�!�� !��)�! � $�� ���(/$� �!(�� !)!�!��$�*!� &!'%����&�+� ��'-( ��)

,������&.-�� �����'�(�! �,.�$%!��''(&(-�$�����0�0�-�&!�$�(�����))�!)�$!�:���

$%!�!,.�$��,-�'������!$�� �$%!�/��)�!�������0������ ��!-�$! ��.�('-!���/�$%�!��

Page 5: Parkinson's Disease and Related α-Synucleinopathies Are Brain Amyloidoses

��� ����9 ��56�7#4��,�"5:�7;� ,<5�,5

�,4�7695"?:5�+

�%!� �($%���� $%����&!&,!��� �0� $%!�>!�$!�� 0����!(�� !)!�!��$�*!����!��!�!�

�!��'%�">��#K!�/!'��--.�������������( �+�9������������+��� � ��?�.(K���1!--���

'�--�,���$����1�$%����� ��($�� !�$%!�?��*!���$.��0��!���.-*�����0���$%!����&/��$��$

'��$��,($����� $�� $%!� �$( �!�� �!*�!1! �%!�!:� �� � $%!� 0�&�-�!�� �0� $%!�&��.�/�$�!�$�

�$( �! � ���>���1%��%�*!�&� !��(�� �!�!��'%�/����,-!���%!��$( �!���(&&���8!

%!�!�0��&�>���1!�!��(//��$! �,.�)���$��0��&�$%!���$����-����$�$($!����)��)��0

$%!���$����-����$�$($!���0��!�-$%��� �$%!�-8%!�&!�������'��$�����6���&��!���0���

&�$�������$%!�!� ��!��!�+��!!�$%!�>���1!,��$!�"%$$/<EE111�&! �(/!���! (E'� �#�

#5;5#5�,5

2� ���+� ���� L� ���� ��M���� 2;;G�� ������������ ��!��!�� �!1� ��)-�� ��� �! �� ����2ABB42AC@��� �22@A422B@�

3� 9�����+������3AA3��>%�/!�����)�,����� !)!�!��$��������'����$-��'� ���'���?�����2DBA542DB22�

@� >�����+���6��L�������������2;;;���.�('-!���� ����.��/$�'�/-��$�'�$.��� ��!(�� !�)!�!��$�*!� ���� !��������!(���'���!���@8��23A423;�

B� ��> ���+������3AA2��-/%���.�('-!����� �$%!��!1.�,� .� ���� !����>(�����/�����!(���-���A��B3@4B@3�

C� 6���+���9��3AAA���$( .��)��!(�� )!�!��$�*!� ��!��!�����0-�!���� �1��&�������!(���/�$%���7/!����!(��-��@���GB54GCD�

D� ������+����3AA2��-/%���.�('-!����� ��!(�� !)!�!��$�*!� ��!��!�����$��!*���!(����'������B;34CA2�

5� ������� �+������L�������������3AA3�������������� ��!��!��� ��!-�$! ��.�('-!���/��$%�!����!����!1�'-�����0��!�*�(���.�$!&��&.-�� ��!����!(��$�7�'�-�).�����BC54BDA�

G� ?�?> +��� �+��������>��+������������� �+���� ���3AA3��>%�/!���!��(//�!�������0�-/%���.�('-!���$�7�'�$.��������������� �&� !-��0������������� ��!��!���'�!�'!���@�GDC4GDG�

;� ?�?> +��� ��L������9�������3AA3���%��&�'�-�)�'�-�/�!*!�$�����0������������� ���!��!���������/%�-�����$���! ��8��22GC422GD�

2A� �����+���+����6?���+������� +���� ���3AA3���%��/%��.-�$! ��-/%���.�('-!�����(,�H(�$���$! �����-/%���.�('-!���/�$%.�-!����������9��-��>%!&�������B;A524B;A5D�

22� ��������+� ��+� ��� �> �������+� ��� �����+� ��� ��� 3AA2�� 9!$���.�('-!��� ��%�,�$��-/%���.�('-!����))�!)�$���<���/����,-!� ��-!���������$��/������������ 0�'$�����!(�������32@433@�

23� �����+� ��+� ��� �> �������+� ��� ����9���+� ��� ��� 3AA2�� 9!$���&.-�� � /!/$� !�!�%��'!� �-/%���.�('-!��� �''(&(-�$���� �� ��!(����-� !0�'�$�� ��� �� $����)!��'�&�(�!&� !-� -�����)�-8%!�&!���� ��!��!� �� � ������������ ��!��!�� ���'����$-��'� �� �'��?���8��233BC4233CA�

2@� ���+�����+�>����������L����>�����2;;G��-8%!�&!���� ��!��!��� ������������� ���!��!<� ��$��'$�!�$�$�!�����!7$�!&!���0����/!'$�(&��0��!(�� !)!�!��$����������!(��-�AA���2;4�@2�