Revista Peruana de Reumatología / Vol. 18 / Nº 10

Caso Clínico

1. Servicio de Reumatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins(HNERM). EsSalud.

2. Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima- Perú.ja_gonzaleslippe@hotmail.com

1,2 1,2 1,2Gonzales L. Javier , García S. Elmer , Gómez A. Juan1, Mora T. Claudia .

Pancitopenia Asociada a Leflunomida en unaPaciente con Artritis Reumatoide

RESUMEN

Reportamos el caso de una mujer de 66años con AR de larga data, que inicio Leflunomida hace 02 años. Además historia de equimosis y pérdida de peso de 08 meses de evolución, como hallazgo se evidencia pancitopenia por lo que recibe Filgrastin, con aparente buena evolución. Reinicia tratamiento con LEF, tras lo cual cursa febril, siendo admitida en nuestro hospital, donde se evidencia nuevamente el cuadro de pancitopenia por lo que se inicia el estudio completo para determinar el factor desencadenante. Luego de descartar la presencia de neoplasias e infecciones se asume que este factor fue de causa farmacológica, en este caso se le atribuyo a la Leflunomida, se suspendió dicho fármaco, se dio terapia de soporte con transfusiones y aplicación de Filgrastin luego de lo cual se evidencio una considerable mejoría en las tres series. Presentamos aquí la secuencia de hechos con resultados y revisión de la literatura.

OBJETIVO:

Reportar un caso de pancitopenia asociada a Leflunomida en un paciente con diagnóstico de artritis reumatoide (AR) establecida.

MATERIAL Y MÉTODOS:

Se evaluó la historia clínica de una paciente con AR admitida en el servicio de Reumatología por pancitopenia, del Hospital Nacional Edagardo Rebagliati Martins.

REPORTE DE CASO CLINICO

Mujer de 66años, natural y procedente de Ancash, con antecedente de AR de más de 40años de evolución, ha recibido tratamiento con Metotrexato cerca de 10años;

Hidroxicloroquina 400mg/d el cual fue suspendido hace 2años, Prednisona 5mg/día que mantiene hasta la actualidad. Inicia Leflunomida desde hace 2 años, hasta el día de ingreso, en las evaluaciones de los hemogramas de control realizadas por médico particular se evidencia leucopenia y anemia sostenida por lo que fue evaluada, tres meses antes de ingreso, por hematólogo quien evidencia pancitopenia, por lo cual recibe Filgrastin por 7dias y Prednisona a 50mg/d con disminución progresiva, con mejoría parcial del cuadro, luego de lo cual se reinicio el tratamiento con Leflunomida. Episodio de Herpes labial en Set-11, que cede con Aciclovir e ITU en Marzo-11 siendo tratada con Amikacina. Hábitos nocivos: 5 cigarrillos/día desde hace 10años, hasta 4meses antes del ingreso. Ocho meses antes del ingreso, aparición de lesiones equimóticas en miembros inferiores, y pérdida progresiva de peso de 12Kg aproximadamente. Admitida en Emergencia del HNERM en Abril del 2012, cursa con fiebre de 05 días de evolución asociado a pancitopenia. Por lo que se inicia tratamiento con Ceftazidima y Vancomicina, además recibe 08 dosis más de Filgrastin así como transfusiones sanguíneas presentando evolución favorable en las tres series. Se inicia estudio de pancitopenia en forma paralela.

DISCUSIÓN

Leflunomida (LEF) es un compuesto derivado del isoxazol cuya fórmula es N-(4-trifluorometilpentil)-5-metilisoxazol -4 -carboxamina (C12H9F3N202). Este inhibe a la dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima mitocondrial clave en la síntesis de novo de la pirimidina, con la subsecuente inhibición de ADN y ARN (1).El primer uso de este fármaco en AR fue reportado en 1991 y aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) en septiembre de 1998, y desde ese tiempo miles de pacientes han sido tratados con Leflunomida en todo el mundo (2). Los efectos adversos (EA) y el perfil de seguridad de la LEF son similares a los encontrados con metotrexato y sulfasalacina. Estos efectos se deben en su mayoría a la vida media tan prolongada de la LEF (1,2).

Algunos reportes sugieren que la LEF podría comprometer la hematopoyesis normal y causar supresión de médula ósea (3,7) en los casos más severos, también se reportaron casos de leucopenia

0Revista Peruana de Reumatología / Vol. 18 / Nº 1

HMA INGRESO:Leucocitos: 1170Neutrofilos: 230Linfocitos: 760Hemoglobina: 7.3Plaquetas: 45000

V S G : 1 2 0 m m / h , P C R : 8 . 1 , F E R R I T I N A : 5 4 1

MARCADORES TUMORALES: CA-125:9.7, CA 19-9:2.4, CA15-3:12, CEA:1.3, AFP:3.8

GYF:B+

BIOQUIMICO: U:16, CR:0.38,

PERFIL HEPATICO: PROT:7.14, ALB:3.39, BT:0.28, BI:0.18, BD:0.10, TGO:20, TGP:14, FA:66, GGTP:21, DHL: 447

PERFIL DE COAGULACION: TP:10.5, TTPA:26.04,DOSAJE DE VITAMINAS : ACIDO FOLICO:9.46, VIT B12>1000, T3L:2.06, T4L:1.19, TSH:2.30

HMA ALTA:Leucocitos: 3580Neutrofilos: 1570Linfocitos: 1350Hemoglobina: 10.3Plaquetas: 110000

CULTIVOS: UROCULTIVO:NEG, HEMOCULTIVOS:NEG, CULTIVO BK:NEG, SET HEPATITIS (NEG), CMV IgM:5.63 (R≥1), ANTIGENO pp65: NEG, PCR-CMV:NEG

CARIOTIPO (MUESTRA SANGRE MEDULAR): 46,XX

ECO ABDOMINAL:Hígado con signos deesteatosis

ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA: Gastritis crónica y atrófica

TEM Abdomen y Pelvis: Hígado con aspecto de microquis te izquierdo , res to de características conservadas, sin identificarse proceso expansivo intraabdominal.

LAMINAPERIFÉRICA:plaquetopenia severa, neutropenia y linfocitos escasos

BX MEDULA OSEA: Celularidad 10%, hipocelular para la edad, con disminución de las tres series a predominio de los megacariocitos, se observa además incremento de los eosinofilos. No se observa infiltración neoplásica maligna

MIELOGRAMA: MO con celularidad muy escasa, donde se encuentran sólo algunos linfocitos y células plasmáticas, restos de líneas celulares marcadamente disminuidas. No presencia de blastos. No células ajenas a MO.

(4,6), neutropenia(3), agranulocitosis (2,3) y trombocitopenia (2,3). En un número menor de casos se observa pancitopenia (2,3,5), lo que lleva a la discontinuación del tratamiento. La incidencia de pancitopenia con LFN se estima en 1 en 1411 expuestos (9). Además se postula que el uso concomitante de inmunosupresores, podria incrementar el riego de mielotoxicidad. McEwen y col.; estima un caso por cada 575 -822 personas expuestas al uso concomitante de MTX y LFN (10). El inicio puede ser dentro de las primeras semanas o meses de tratamiento, pero también se puede retrasar; mayor aún, si hay riesgo de disminución del aclaramiento de LFN, sobre todo en personas mayores de 65años (8).

Nuestra paciente tiene el antecedente de uso de Metotrexate, seguido de LFN. Descartando una causa primaria, que origine Pancitopenia; y neoplasias o infecciosas como causa secundaria. Coincidiendo con lo reportado en la literatura como posibles asociaciones que aumentan la probabilidad de desarrollar pancitopenia. Se atribuye el origen de su problema, a LFN. Por lo que el monitoreo regular es esencial para este efecto adverso grave, incluso en pacientes que han sido tratados por años (8). Se debe de evaluar siempre, el riesgo-beneficio al iniciar un nuevo tratamiento, valorando no sólo los efectos secundarios más frecuentes, sino los considerados muy raros.

BIBLIOGRAFIA

1. Scott L, Smolen J, Kalden J. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001; 60:913–23

2. Veena K, Furst D. Disease-Modifying Antirheumatic Drug Use in the Elderly Rheumatoid Arthritis Patient Rheumatic Diseases. Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217.

3. Cush J. Safety overview of new disease-modifying antirheumatic drugs. Rheumatic Diseases Clinics of North America 2004; 30(2): 237-55.

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6. Silverman E., Mouy R., Spiegel L. Leflunomide or Methotrexate for Juvenile Rheumatoid Arthritis. N. Engl J Med 2005; 352: 1655-66.

7. Tutuncu Z. Rheumatic Disease in the Elderly: Rheumatoid Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33(1); 57-70.

8. Jonathan Chan, Daniela C Sanders, Leanne Du, and Peter I Pillans. Leflunomide-Associated Pancytopenia With or Without Methotrexate. Ann Pharmacother 2004;38:1206-11.

9. Hill RL, Topliss DJ, Purcell PM. Pancytopenia associated with leflunomide and methotrexate (letter). Ann Pharmacother 2003;37:149.

10. John McEwen, Patrick M. Purcell,Richard L. Hill, Lisa J. Calcino and Cathy G. Riley The incidence of pancytopenia in patients taking leflunomide alone or with methotrexate. Pharmacoepidemiology and drug safety 2007; 16: 65–73

Pancitopenia Asociada a Leflunomida en una Paciente con Artritis Reumatoide