Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2008-2009
PALATOGENESE EN PALATOSCHISIS: MECHANISMEN OP CELNIVEAU
door
Steven LEMMENS
Promotor: Dr. Pieter Cornillie Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2008-2009
PALATOGENESE EN PALATOSCHISIS: MECHANISMEN OP CELNIVEAU
door
Steven LEMMENS
Promotor: Dr. Pieter Cornillie Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
De auteur en de promotor geven de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen hiervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met de betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
Voorwoord
Als eerste wil ik mijn promotor, Dr. Pieter Cornillie, bedanken voor zijn inzet en bereidheid deze
literatuurstudie door te nemen, te verbeteren en richtlijnen te geven opdat ik, hopelijk, deze studie tot
een goed einde zou brengen.
Ook wil ik mijn vriendin, Mart Knaepen, bedanken voor haar geduld en hulp bij het tot stand komen
van deze literatuurstudie. Zonder haar steun gedurende de voorbije jaren, had ik het zover niet
gebracht!
Tenslotte nog een woord van dank aan mijn ouders, voor de kans die zij mij geven om
diergeneeskunde te studeren.
INHOUDSOPGAVE
Samenvatting……………………………………………………………………………………………... 1
1. INLEIDING………………………………………………………………………………………….. 2
2. LITERATUURSTUDIE…………………………………………………………………………….. 3
2.1. DEFINITIE………………………………………………………………………………………… 3
2.2. HET MECHANISME VAN PALATOGENESE……………………………………………..….. 3
2.2.1. De initiële groei van de gehemelteplooien in verticale richting………...………. 4
2.2.2. Elevatie van de gehemelteplooien en neerwaartse verplaatsing van de tong.. 5
2.2.3. Horizontale groei van de gehemelteplooien……….……………………………….. 6
2.2.4. Mechanismen van contact en adhesie in de middellijn………………………….. 6
2.2.4.1. Celmigratie……………………………………...…………………………... 7
2.2.4.2. Apoptose of geprogrammeerde celdood……...……………………….… 8
2.2.4.3. Epitheliale-mesenchymale transformatie (EMT)................................... 8
2.2.4.4. Vorming van filopodia en lamellipodia door de peridermcellen…...…... 9
2.2.4.5. Afschilfering van het mediale randepitheel…………………………...…. 9
2.2.5. Vorming van de middellijnzoom…………………………………………………….... 9
2.2.6. Versmelting of fusie en verdwijnen van de middellijnzoom…………………….. 10
2.2.7. Vorming van een beenderige centrale as………………………………………..…. 10
2.3. PALATOSCHISIS……………………………………………………………………………… 11
2.3.1. Kritische periode………………………………………………………………………… 12
2.3.2. Pathogenese……………………………………………………………………………… 13
2.3.3. Etiologie…………………………………………………………………………………… 14
2.3.3.1. Medicatie, toxische stoffen en deficiënties……………….……………… 14
2.3.3.2. Virale infecties………………………………………………………………. 15
2.3.3.3. Mechanische belemmering door de tong……………………………...… 15
2.3.3.4. Teratoma…………………………………………………………………….. 15
2.3.3.5. Genetische abnormaliteiten……………………………………………….. 16
2.4. BESPREKING…………………………………………………………………………………. 16
3. LITERATUURLIJST………………………………………………………………………………….. 17
1
Samenvatting
Palatoschisis is één van de meest voorkomende congenitale aandoeningen bij mens en dier.
Het is gekenmerkt door een defect in de bovenwand van de mondholte. Hierdoor staat deze in
verbinding met de neusholte.
De normale ontwikkeling van het gehemelte bij zoogdieren is een opeenvolging van
verschillende stappen die precies op elkaar afgestemd zijn. Dit is uiterst belangrijk is voor de normale
ontwikkeling van het gehemelte. In elke stap van de palatogenese, namelijk de verticale groei, de
elevatie, de horizontale groei, het contact, de adhesie, de fusie en de ontwikkeling van een
beenderige as, kan er iets mislopen wat zich finaal steeds uit in het optreden van een gespleten
gehemelte.
De etiologie van deze aandoening is zeer uitgebreid en complex doordat zowel endogene als
exogene factoren een rol kunnen spelen in het tot stand komen van een gespleten gehemelte. Zo
kunnen medicatie, toxische stoffen en deficiënties aan de oorsprong liggen van deze aandoening. Ook
virale infecties, mechanische belemmering door de tong, een teratoma en een reeks van genetische
abnormaliteiten zijn mogelijke oorzaken.
Key words: Palatal adhesion – Palatal elevation – Palatal fusion – Palate – Palatogenesis –
Palatoschisis
2
1. INLEIDING
Wereldwijd is er een grote belangstelling naar het voorkomen van gespleten gehemelte. Het is
een aandoening die vaak gezien wordt bij de mens, maar eveneens kan voorkomen bij dieren. Zo
wordt gespleten gehemelte vaak als aangeboren afwijking gezien bij kalveren, lammeren, pups,
kittens, ratten en muizen. Gespleten gehemelte wordt voornamelijk bestudeerd en experimenteel
uitgelokt bij ratten, muizen en geiten om op die manier de mechanismen die aan de basis liggen van
het al dan niet sluiten van het gehemelte op te helderen (Weinzweig et al., 1999). Dankzij de
onderzoeken die men voert bij dieren, heeft men reeds een enorme sprong voorwaarts gemaakt wat
betreft de kennis en de mogelijkheden om gespleten gehemelte te voorkomen of behandelen,
eveneens bij de mens (Weingärtner et al., 2006).
Het voorkomen van gespleten gehemelte bij de mens zou worden geschat op 1 geval per 700
levendgeborenen (Kerrigan et al., 2000), terwijl Dudas et al. (2007) het voorkomen eerder op 1 geval
per 800 levendgeborenen schatte. Deze getallen zouden echter kunnen variëren naargelang het ras,
geografie en geslacht (Kerrigan et al., 2000). Bij dieren ligt de frequentie van voorkomen lager,
namelijk 0.6 gevallen per 1000 geboorten (Noden & De Lahunta, 1985). De niet-syndromische vorm
van gespleten gehemelte werd door Ferguson (1988) beschreven als de meest voorkomende
aangeboren afwijking bij de mens.
Vroeger werden congenitale afwijkingen zoals gespleten gehemelte toegewezen aan
bovennatuurlijke krachten. Reeds van in de geschiedenis tracht men deze defecten te compenseren,
waarop in 1967 Bien stelde dat de Griekse spreker Demosthenes (384 – 323 v.Chr.) kiezelsteentjes
gebruikte ter opvulling voor zijn gespleten gehemelte, om zijn spraak te verbeteren (Gritli-Linde,
2007). Hippocrates (400 v. Chr.) en Galenus (150 n.Chr.) vermeldden gespleten lip, maar niet
gespleten gehemelte in hun werken (Wahl, 2007). Pas in 1556 werd palatoschisis erkend als een
aangeboren afwijking door Pierre Franco (Wahl, 2007).
De geschiedenis van de chirurgie van gespleten lip en gehemelte reikt reeds van ver voor de
tijdsperiode van Christus. Rond 390 v. Chr. werd voor het eerst een gespleten lip gecorrigeerd in
China (Perko, 1986; Wahl, 2007). Hoewel de Egyptische en Griekse geneeskunde een enorme
ontwikkeling kenden, werden er volgens Perko (1986) hierover uit deze streken geen gegevens
teruggevonden. Het duurde echter tot in 1816 vooraleer er een succesvolle operatie werd uitgevoerd
(Wahl, 2007). Dit was deels te wijten aan het feit dat men dacht dat gespleten gehemelte een gevolg
was van syfilis, maar ook door gebrek aan goede anaesthetica (Perko, 1986; Wahl, 2007), waar pas
verandering in kwam na de introductie van chloroform als anaestheticum (Perko, 1986).
Ondanks decennia van intensief onderzoek en de vooruitgang die men boekt in de
behandeling van gespleten gehemelte blijven de gedetailleerde biologische mechanismen die aan de
basis liggen van de ontwikkeling van het gehemelte, evenals de etiopathogenese van palatoschisis,
grotendeels onverklaard (Onkano et al., 2006; Gritli-Linde, 2007).
In deze literatuurstudie zal getracht worden een zo volledig mogelijk overzicht te geven van de
verschillende stappen die plaatsvinden in de normale ontwikkeling en de oorzaken van een abnormale
ontwikkeling van het gehemelte.
3
2. LITERATUURSTUDIE
2.1. DEFINITIE
Gespleten gehemelte of palatoschisis is een congenitale aandoening die gekenmerkt is door
een defect in de bovenwand van de mondholte (zie figuur 8) (Dudas et al., 2007). Dit defect houdt een
verbinding tussen de mond- en neusholte in die tot stand is gekomen doordat de normale ontwikkeling
van de gehemelteplooien tot een volwaardig gehemelte onvolledig of helemaal niet is doorgegaan. Er
kan op verschillende stadia van de palatogenese iets misgaan, wat dan resulteert in een gespleten
gehemelte.
2.2. HET MECHANISME VAN DE PALATOGENESE
De vorming van het gehemelte is een zeer complexe
gebeurtenis in de ontwikkeling van een zoogdierenembryo. Dit
proces is uniek voor zoogdieren en vindt vrij laat in de
organogenese plaats, meerbepaald gedurende de 8ste
tot de
12de
week van de zwangerschap bij de mens en tussen dag 12
en 15 van de dracht bij muizen (Dudas et al., 2007). De
volledige organogenese van de mens vindt immers plaats in het
eerste trimester en is bijgevolg voltooid rond de 13de
week van
de zwangerschap.
Het volwaardige gehemelte bij zoogdieren bestaat uit
een primair en een secundair gehemelte die samen het harde
gehemelte vormen. Caudaal uit het secundaire gehemelte
ontstaat echter ook het zachte gehemelte. Het primaire
gehemelte bevindt zich rostraal in de mondholte en bestaat uit
twee mediale nasale plooien (zie figuur 1) (Kerrigan et al.,
2000) en het ventrale deel van de prominentia frontonasalis
(Noden & de Lahunta, 1985). Bij amfibieën en sommige
reptielen, zoals bepaalde species van schildpadden en slangen, bestaat het dak van de mondholte
grotendeels uit een caudale uitgroei van het primaire gehemelte dat afkomstig is van de maxillaire
processus (zie figuur 1) (Fleischmann, 1910).
Het secundaire gehemelte wordt later in de ontwikkeling gevormd (Noden & de Lahunta,
1985) en bevindt zich caudaal van het primaire gehemelte. Het ontstaat door de fusie van beide
laterale gehemelteplooien in de middellijn (Dudas et al., 2007).
In het mesenchym van het primaire en secundaire gehemelte zullen zich beenderen vormen,
die bijdragen aan de vorming van het harde gehemelte. Het zachte gehemelte bevindt zich caudaal
van het harde gehemelte en bevat geen beenderige elementen. De versmeltingplaats tussen het
primaire en het secundaire gehemelte is op een volwassen schedel nog steeds zichtbaar als een
fissuur (Noden & de Lahunta, 1985).
Fig. 1. Afbeelding van een humane
ebmryo van 3O dagen. Afgebeeld staan onder andere de mediale nasale plooien, de maxillaire processus, het stomodeum en de nasale kuil (uit Manske, 2004).
4
Fig. 2. De 4 grote stappen van de
palatogenese (uit Dudas et al., 2007).
Aan de vorming van het gehemelte gaan een aantal
gebeurtenissen vooraf. Vooraleer de palatogenese te
behandelen, dient vermeld te worden dat het embryo eerst
beschikt over een stomodeum (zie figuur 1) (Dudas et al.,
2007) en een nasale placode. De nasale placode zal
instulpen, vormt zo de nasale kuil (zie figuur 1) en komt op die
manier boven het stomodeum te liggen. De membrana
oronasalis, die beide structuren scheidt, zal doorbreken,
zodat de primitieve choanae ontstaan die in de mediaanlijn
gescheiden zijn door een weefselstrook of het primitieve
gehemelte. Hierna zal in de oronasale holte de aanleg van
het definitieve gehemelte plaatsvinden en zorgen voor een
scheiding tussen de mond- en neusholte (Ferguson, 1981; Dudas et al., 2007).
Het is merkwaardig dat veel dieren, waaronder de vogels, de vissen en de meeste reptielen,
geen gehemelte bevatten, waardoor er bij deze dieren dus geen anatomische scheiding bestaat
tussen de mond- en neusholte. Krokodilachtigen zijn de enige dieren die, naast zoogdieren, een echt
secundair gehemelte bezitten (Ferguson, 1981), wat deze dieren toelaat te ademen wanneer hun bek
gevuld is met water.
De ontwikkeling van het gehemelte van zoogdieren komt tot stand door een opeenvolging van
verschillende belangrijke gebeurtenissen, waaronder de groei, de elevatie, de mediale verlenging en
de fusie van de gehemelteplooien in de middellijn (zie figuur 2).
2.2.1. De initiële groei van de gehemelteplooien in verticale richting
De tong groeit in dorsale richting vanuit de ventrale wand van de oronasale holte. Bilateraal
van de tong groeien vanuit de laterale wand van de oronasale holte, meerbepaald vanuit de maxillaire
knoppen, twee brede mesenchymale plooien initieel in ventrale richting (Zie figuren 2a en 7) (Dudas et
al., 2007). Deze plooien verschijnen op de 12de
embryonale dag bij muizen en tijdens de 6de
week van
de ontwikkeling bij de mens (Ferguson, 1988). Ferguson (1981) stelde dat de verticale groei van de
gehemelteplooien bij zoogdieren te wijten zou zijn aan de beperkte ruimte die ter beschikking is in de
oronasale holte.
De vogels en de meeste reptielen beschikken niet over een volledig gehemelte, zoals bij
zoogdieren (Ferguson, 1988). Één van de merkwaardige fenomenen die teruggevonden kunnen
worden bij deze 2 diersoorten is dat er geen initiële verticale, maar onmiddellijk een horizontale groei
van de gehemelteplooien plaatsvindt (Ferguson et al., 1984). Ook bij de krokodilachtigen beschreef
Ferguson (1981, 1988) een onmiddellijke horizontale groei van de gehemelteplooien, boven het
dorsum van de tong. Dit zou te wijten zijn aan de grotere hoeveelheid ruimte in de oronasale holte van
deze dieren, aangezien zij beschikken over een kleine tong (Ferguson, 1981).
De processen volgend op deze initiële verticale groei bij zoogdieren, namelijk de elevatie, de
horizontale groei en de fusie van beide gehemelteplooien zijn de meest cruciale gebeurtenissen in het
ontstaan van het gehemelte.
5
2.2.2. Elevatie van de gehemelteplooien en gelijktijdige neerwaartse verplaatsing van
de tong
Het gevolg van de normale elevatie is dat de gehemelteplooien een horizontale positie
innemen boven de tong (zie figuur 2).
De elevatie en de groei van de gehemelteplooien wordt teweeggebracht door veranderingen
in het mesenchymale stroma dat grotendeels afkomstig is van cellen van de neurale kam. Deze cellen
zijn in de embryonale periode gemigreerd langsheen de neurale buis naar de craniofaciale regio.
Er werd lange tijd aangenomen dat de elevatie gebeurde volgens het mechanisme van een
scharnier, of met andere woorden volgens een gewone rotatie. Gritli-Linde (2007) beweerde dat het
exacte mechanisme onvoldoende gekend is en dat de bevindingen grotendeels hetzelfde gebleven
zijn sinds dit onderwerp voor de eerste keer werd beschreven door Lazzaro in 1940 en later door
Ferguson in 1988.
Algemeen kan men aannemen dat de elevatie een zeer vlugge beweging is die uitgelokt wordt
door zowel extrinsieke als intrinsieke krachten. Voorbeelden van extrinsieke krachten zijn de
beweging van de tong en de groei van het basicranium en de kaak (Ferguson, 1988). Pratt et al.
(1973) beschreven de intrinsieke kracht als zijnde een regionale specifieke opstapeling van
glycosaminoglycanen (GAG’s), voornamelijk hyaluronzuur. GAG’s zijn in staat 10 keer hun eigen
gewicht aan water te binden. Daarom zorgt een regionale accumulatie van hyaluronzuur voor een
stijging van de waterinhoud van de extracellulaire matrix, wat leidt tot een stijging van de
gezwollenheid van de verticaal georiënteerde gehemelteplooien. Hierdoor zullen de gehemelteplooien
een oprichtende kracht ondervinden en dus een horzontale positie innemen (Kerrigan et al., 2000).
Singh et al. (1994) bevestigden deze bewering, hoewel enkel een grotere hoeveelheid GAG’s werd
teruggevonden in het rostrale gedeelte van het gehemelte en aan de toekomstige orale zijde van de
gehemelteplooien.
Het is aangetoond dat epidermal growth factor (EGF) en leden van de transforming growth
factor-β familie (TGF-β) mesenchymale cellen stimuleren om hyaluronzuur te produceren en op die
manier bijdragen aan de elevatie van de gehemelteplooien (Kerrigan et al., 2000).
Ferguson (1988) beschreef ook de rol van een neurotransmitter, γ-aminoboterzuur, in de
elevatie. Het is intussen aangenomen dat deze neurotransmitter niet enkel neuronale activiteiten
reguleert, maar ook instaat voor celmigratie, overleving, proliferatie en differentiatie van zowel
neuronale als niet-neuronale cellen (Varju et al., 2001).
Tijdens de elevatie van de gehemelteplooien is er geen waarneembare toename van de
breedte van het hoofd, in tegenstelling met de grote toename in hoogte (Diewert, 1978). Dit gegeven
op zich zou al een reden kunnen zijn waarom de gehemelteplooien nu pas een horizontale positie
kunnen innemen.
Wragg et al. (1972) beweerden dat rond de periode van de elevatie de tongspieren
functioneel worden. Gelijktijdig met de elevatie, zal de tong zich naar ventraal in de mondholte
verplaatsen, zodat de gehemelteplooien meer plaats krijgen om hun beweging uit te voeren. Bij
knaagdieren is aangetoond dat deze verplaatsing van de tong afhankelijk is van de verlenging van het
mandibulaire (Meckel’s) kraakbeen voorafgaand aan de elevatie van de gehemelteplooien. De
6
Fig. 3. Schematische
voorstelling van de horizontale groei, de vorming van de middellijnzoom en de fusie (uit Dudas et al., 2007).
neerwaartse verplaatsing van de tong komt tot stand contractie van de tongspieren, die rostraal
bevestigd zijn aan de onderkaak (Noden & de Lahunta, 1985).
Het is eveneens aangetoond dat humane embryo’s beginnen te hikken rond de periode van
de elevatie, maar dat het openen van de mond en zuig- en slikbewegingen pas waargenomen worden
nadat het gehemelte gesloten is (De Vries et al., 1982). De drukveranderingen die teweeg gebracht
worden door het hikken zouden een mogelijke bijdrage leveren aan de vlugge elevatie van de
gehemelteplooien (Ferguson, 1988).
2.2.3. Horizontale groei van de gehemelteplooien
Het contact tussen beide gehemelteplooien is nodig opdat ze met elkaar zullen adhereren en
fusioneren. Daarom moeten de plooien, die in dit stadium recht tegenover elkaar staan, eerst naar
elkaar toe groeien om zo over te kunnen gaan naar de volgende stap, namelijk het contact en de
adhesie in de middellijn.
Volgens Noden en de Lahunta (1985) is de grootte van de laterale
gehemelteplooien zo bepaald dat, vanaf het moment ze hun horizontale
positie hebben ingenomen, hun randen recht tegenover elkaar komen te
staan en elkaar bijna raken. Op die manier kan volgens hen onmiddellijk
worden overgegaan tot de volgende stap. Volgens Dudas et al. (2007)
daarentegen is er wel degelijk groei van de gehemelteplooien nodig om
contact te verkrijgen tussen het epitheel van de mediale randen van beide
plooien.
2.2.4. Mechanismen van contact en adhesie in de middellijn
Voordat contact optreedt, bestaat het epitheel, dat de uiteinden van
de gehemelteplooien bedekt, uit een basale laag van kubische cellen die
rust op de basaalmembraan en een buitenste peridermale laag die bestaat
uit afgeplatten cellen (zie figuur 3a) (Dudas et al., 2007). Dit epitheel, dat in
de literatuur wordt beschreven als medial edge epithelium, zal in het
verdere verloop van deze literatuurstudie het mediale randepitheel
genoemd worden, aangezien het de mediale randen van de
gehemelteplooien bedekt. De meest oppervlakkige laag, de peridermale
laag, staat in contact met het amnionvocht (Fitchett en Hay, 1989;
Holtgrave en Stoltenburg-Didinger, 2002). Er is waargenomen dat beide
lagen van het mediale randepitheel niet dezelfde processen ondergaan. De
cellen van de basale laag zullen de midline epithelial seam (MES) of de
middellijnzoom vormen tijdens de fusie van de gehemelteplooien (zie
2.2.5), terwijl de evolutie van de peridermale cellen niet zo duidelijk is
(Dudas et al., 2007).
7
Het eerste contact van de gehemelteplooien vindt plaats ter hoogte van de tweede ruga, in het
middelste derde van het gehemelte. Van hieruit zal het contact en de adhesie zich verder uitbreiden
naar rostraal en caudaal (Ferguson, 1988; Okano et al., 2006).
Martinez-Álvarez et al. (2000a) vonden in het mediale randepitheel opgezwollen cellen terug,
net voor contact tussen beide gehemelteplooien optrad. Eerst werd gedacht dat deze opgezwollen
mediale randepitheelcellen dode cellen waren die gingen afschilferen (Waterman et al., 1973; Fitchett
& Hay, 1989). Martinez-Álvarez et al. (2000a) toonden echter aan dat de gehemelteplooien adhereren
op die plaatsen waar deze geballoneerde cellen zich bevinden, wat zou kunnen betekenen dat deze
uitgezette cellen een belangrijke rol spelen in de adhesie tussen de gehemelteplooien. Het is mogelijk
dat ze bijdragen aan de adhesie doordat hun geëxpandeerd oppervlak meer adhesieve cel-
oppervlaktemolecules en desmosomen draagt (Martinez-Álvarez et al., 2000a).
De adhesie van het mediale randepitheel is volgens Ferguson et al. (1984) zeer specifiek.
Hiermee wordt bedoeld dat het epitheel van de ene gehemelteplooi normaliter enkel zal adhereren
aan dat van de andere en niet met andere epithelia.
Net voor en juist op het moment dat de gehemelteplooien contact maken, zullen er
veranderingen plaatsvinden in het mediale randepitheel (Okano et al., 2006). Tsai en Verrusio (1977)
beschreven dat er kortstondig een volledig verlies optreedt van de epitheelcellen, zowel periderm als
basaalcellen, van de uiteinden van de gehemelteplooien. Dit heeft als gevolg dat het mesenchym voor
korte tijd wordt blootgelegd, wat een makkelijkere fusie met de tegenoverstaande gehemelteplooi
toelaat (Tsai & Verrusio, 1977). Andere auteurs vermeldden slechts een verlies van het periderm,
zodat de basaalcellen bloot komen te liggen en kunnen zorgen voor de adhesie en de vorming van de
middellijnzoom.
Bij vogels zal er geen adhesie plaatsvinden, maar zal het mediale randepitheel van beide
gehemelteplooien keratiniseren wat resulteert in een fysiologisch of natuurlijk gespleten gehemelte
(Ferguson et al., 1984). Bij hagedissen maken beide gehemelteplooien, na hun initiële horizontale
groei, ofwel nooit contact, wat resulteert in een grote choanale groeve in het gehemelte, ofwel maken
ze wel contact, zullen ze niet adhereren of fusioneren, maar wel keratiniseren wat dan leidt tot een
natuurlijk gespleten gehemelte, zoals bij vogels (Fleischmann, 1910).
Algemeen gezien worden in de literatuur 3 processen van verlies van het periderm
beschreven, namelijk celmigratie (Jin & Ding, 2006), apoptose of geprogrammeerde celdood
(Martinez-Álvarez et al., 2000b; Cuervo & Covarrubias, 2004) en epitheliale-mesenchymale
transformatie (EMT) (Vaziri Sani et al., 2005). Dudas et al. (2007) vermeldden echter nog 2 extra
processen die dit epitheel kunnen ondergaan vooraleer er tot fusie kan worden overgegaan, namelijk
de vorming van filopodia en lamellipodia door de peridermale cellen en afschilfering. Het is echter nog
niet met duidelijkheid geweten of de cellen van de basale laag ook migratie, celdood, epitheliale-
mesenchymale transformatie of afschilfering ondergaan (Sandy, 2003; Dudas et al., 2007).
2.2.4.1. Celmigratie
Het is mogelijk dat de cellen van het mediale randepitheel migreren naar de boven- of
onderzijde van de gehemelteplooien, respectievelijk het toekomstige neus- en mondholte-epitheel (zie
8
figuur 3b) (Carette & Ferguson, 1992; Onkano et al., 2006; Dudas et al., 2007; Meng et al., 2009). Dit
werd aangetoond voor zowel de peridermale cellen als die van de basale laag (Dudas et al., 2007).
De migratie van de peridermcellen naar het orale en nasale epitheel (Jin & Ding, 2006), of met andere
woorden weg van het mediale randepitheel, is noodzakelijk voor het initiëren van de fusie tussen
beide gehemelteplooien (Quervo & Covarrubias, 2004).
Bij de migratie is TGF- betrokken (Pelton et al., 1990; Kaartinen et al., 1997). Meerbepaald
TGF-3 staat in voor de regulatie van onder andere de migratie van de cellen van het mediale
randepitheel naar de orale en nasale zijde van de gehemelteplooien (Blavier et al., 2001; Nakajima,
2007). Hyaluronzuur zou eveneens instaan voor de regulatie van de migratie van de mediale
randepitheelcellen (Gritli-Linde, 2007). Ook de neurotransmitter γ-aminoboterzuur staat in voor de
migratie van zowel neuronale als niet-neuronale cellen (Varju et al., 2001).
Het mechanisme van de migratie van de cellen van het mediale randepitheel naar de orale en
nasale zijde werd eerst beschreven door Carette en Ferguson (1992), maar zij vermeldden niets van
rostrocaudale migratie. Dit werd echter wel beschreven door Jin en Ding (2006).
2.2.4.2. Apoptose of geprogrammeerde celdood
Een andere manier om epitheelverlies te verkrijgen is apoptose of geprogrammeerde celdood
(Zie figuur 3a en b) (Cuervo & Covarrubias, 2004). Cuervo en Covarrubias (2004) beweerden dat de
cellen van het mediale randepitheel enkel geëlimineerd worden door apoptose, terwijl andere auteurs
beweren dat de eliminatie door meerdere processen dan apoptose alleen of juist nooit door apoptose
kan gebeuren (zie punt 2.2.4.3) (Fitchett & Hay, 1989; Carette & Ferguson, 1992).
Ook bij de apoptose van de cellen van het mediale randepitheel zou de TGF- superfamilie,
waartoe zowel de TGF-’s, de bone morphogenetic proteins (BMPs) en de activines behoren, een rol
spelen (Meng et al., 2009).
Terwijl er door Cecconi et al. (1998) en Cuervo et al. (2002) werd gezegd dat apoptose een
noodzakelijk item is en de fusie tussen de gehemelteplooien initieert, heeft onderzoek door Takahara
et al. (2004) en Jin en Ding (2006) aangetoond dat apoptose niet noodzakelijk is om een volledige
fusie van de gehemelteplooien te verkrijgen. Het zou wel helpen om onnodige cellen, die er niet in
geslaagd zijn te migreren of te transformeren, efficiënter te elimineren (Takahara et al., 2004).
2.2.4.3. Epitheliale-mesenchymale transformatie (EMT)
Het derde algemeen aangenomen proces dat zorgt voor een zo efficiënt mogelijke fusie is de
transformatie van de epitheelcellen van het mediale randepitheel tot mesenchymcellen (Vaziri Sani et
al., 2005). Fitcett en Hay (1989) beweerden dat de cellen van het mediale randepitheel wel
transformeren, maar nooit sterven tijdens de adhesie en de fusie.
Eveneens bij de regulatie van dit proces is TGF- betrokken (Pelton et al, 1990; Kaartinen et
al., 1997).
9
Fig. 4. Scanning Elektronen Microscopische-opname van het
desquamerende epitheel van het MEE van muizen gehemelteplooien op dag 14,5, juist voor hun appositie. De bovenzijde is het epitheel van de mondholte en de onderzijde dat van de neusholte. rug - rugae; MEE - medial edge epithelium; desq – afschilferende cellen (uit Dudas et al., 2007).
2.2.4.4. Vorming van filopodia en lamellipodia door de peridermcellen
Er is slechts een beperkt aantal auteurs die dit proces bespreken, maar toch is waargenomen
dat de peridermale cellen, net vóór contact, uitsteeksels vormen op hun celoppervlak, die aangeduid
worden als filopodia en lamellipodia (Waterman et al.,1973; Schupbach en Schroeder, 1986; Dudas et
al., 2007).
Doordat niet is geweten hoeveel peridermale cellen gevangen raken tussen de uiteinden van
beide gehemelteplooien en doordat de functie van deze uitsteeksels nog niet grondig is gekend, wordt
hun rol in de adhesie en de fusie in vraag gesteld. Het is mogelijk dat deze cellen de adhesie tussen
beide gehemelteplooien bevorderen en ervoor zorgen dat de epithelia van beide plooien in elkaar
grijpen om zo een stevige zoom te vormen die de middellijnzoom wordt genoemd (Martinez-Álvarez et
al., 2000 a, b; Tudela et al., 2002) (zie ook punt 2.2.5).
Eveneens bij dit proces is het belang van TGF-3 gebleken aangezien het de vorming van
filopodia induceert (Kaartinen et al., 1997; Taya et al., 1999; Gato et al, 2002).
2.2.4.5. Afschilfering van het mediale randepitheel
Reeds vanaf de voltooiing van
de elevatie zullen de peridermale cellen
beginnen afschilferen en vrijkomen in
het amnionvocht (zie figuur 3a en 4)
(Schupbach en Schroeder, 1983;
Fitchett en Hay, 1989). De orale en
nasale zijde van de gehemelteplooien
vertonen geen afschilfering van cellen,
in tegenstelling met het mediale
randepitheel, dat na afschilfering nog
slechts bestaat uit de basaallaag
(Dudas et al., 2007).
In de studie van Tsai en Verrusio (1977) is ook gebleken dat amnionvocht in vivo de
afschilfering van cellen van het mediale randepitheel tegengaat. De rol van de afschilfering is dus
echter nog in vraag te stellen en blijft onduidelijk (Dudas et al., 2007).
2.2.5. Vorming van de middellijnzoom
In de 9de
week van de zwangerschap bij de mens en tussen embryonale dag 13 en 14 bij de
muis, zullen beide gehemelteplooien de fusie inzetten door het versmelten van de basale cellaag van
het mediale randepitheel van beide gehemelteplooien. De eerste fase van de fusie is de vorming van
de middellijnzoom (zie figuur 3c en 5e) (Meng et al, 2009).
Het mediale randepitheel van beide gehemelteplooien vormt de middellijnzoom door zich
volgens Meng et al. (2009) aan elkaar vast te hechten door middel van desmosomen. Volgens
Souchon (1975) hechten beide epithelia zich eveneens aan elkaar vast door middel van een kleverige
glycoproteïnecoat die zich bevindt op het celoppervlak.
10
Fig. 5. Gehemelte van
muizenembryo's van 13 dagen, gecultureerd voor respectievelijk 1, 2 en 3 dagen en gekleurd met een Hematoxilline-eosine-kleuring. MES - middellijnzoom; E - epitheel; C - bindweefsel; O - beenweefsel (Uit Meng et al, 2009).
2.2.6. Versmelting of fusie en verdwijnen van de middellijnzoom
Vlug na de vorming van de middellijnzoom zal deze gaan verdunnen van 2 cellagen naar 1
cellaag en uiteindelijk verdwijnen om een continu gehemelte te vormen (zie figuur 3e) (Takahara et al.,
2004).
De 3 belangrijkste processen die instaan voor het peridermverlies op de mediale randen van
de gehemelteplooien (zie 2.2.4) staan eveneens in voor het verdwijnen van de middellijnzoom, die op
dit stadium nog bestaat uit de basaalcellen van het mediale randepitheel. Van al deze processen,
namelijk celmigratie (Jin & Ding, 2006), apoptose (Martinez-Álvarez et al., 2000b; Cuervo &
Covarrubias, 2004) en epitheliale-mesenchymale transformatie (Takahara et al., 2004; Vaziri Sani et
al., 2005; Meng et al., 2009), zou deze laatste de minst belangrijke zijn (Dudas et al., 2007). Eens de
middellijnzoom gevormd is, kan er dus gestart worden met deze processen die allen gereguleerd
worden door TGF- (Pelton et al., 1990; Kaartinen et al., 1997, Meng et al., 2009).
De cellen waaruit de middellijnzoom bestaat, kunnen onder andere
naar dorsaal of ventraal migreren (zie figuur 3c en d) (Dudas et al., 2007)
om daar aan te sluiten bij het reeds gedifferentieerde nasale
pseudomeerlagig cilindrisch epitheel met cilia of orale meerlagige
plaveiselepitheel (Ferguson, 1988). Carette en Ferguson (1992) en Cuervo
en Covarrubias (2004) vermeldden migratie naar zowel de orale als de
nasale zijde, terwijl Jin en Ding (2006) enkel migratie naar de nasale zijde
beschreven en beweerden dat er geen migratie naar de orale zijde zou
plaatsvinden.
De cellen van de middellijnzoom die geen migratie hebben
ondergaan, zullen apoptose ondergaan wat er voor zorgt dat de
middellijnzoom verdwijnt en een volledig gefusioneerd een continu
gehemelte tot stand komt (Zie figuur 3d en 5) (Cuervo & Covarrubias,
2004). Mato et al. (1966) vermeldden in hun studies ook een accumulatie
van lysosomale enzymen in de cellen van de middellijnzoom, waarna deze
apoptose ondergaan.
De overige cellen zullen ofwel eerst migreren naar het mesenchym
ofwel ter plaatse blijven. Uiteindelijk zullen ze transformeren in
mesenchymcellen (zie figuur 3d) om te komen tot een bijna volwaardig
gehemelte, waarvan de centrale as volledig uit mesenchymcellen bestaat
en de periferie uit epitheel (Meng et al, 2009).
Het secundaire gehemelte zal rostraal ook met het primaire gehemelte fusioneren en dorsaal
met het neusseptum, zodat beide neusholten van elkaar gescheiden worden (Gritli-Linde, 2007).
2.2.7. Vorming van een beenderige centrale as
Om tot een hard gehemelte te komen, is het nodig dat in het gevormde gehemelte, voorlopig
nog bestaande uit een mesenchymale as omgeven door epitheel, een beenderige as wordt ontwikkeld
door intramembraneuze ossificatie (Noden & De Lahunta, 1985).
11
In het embryonale stadium worden de meeste beenderen aangelegd als kraakbeen. Door
endochondrale ossificatie wordt dit kraakbeen omgezet in been. In de schedel en de platte beenderen
daarentegen, zal de beenvorming voornamelijk plaatsvinden door intramembraneuze ossificatie.
Hierbij worden de structuren, die later zullen verbenen, eerst aangelegd in bindweefsel waarin zich
ossificatiecentra zullen ontwikkelen. De eigenlijke mineralisatie van het gehemelte, via
intramembraneuze ossificatie, vindt plaats door een geleidelijke afzetting van hydroxyapatiet op een
soort mal, die voornamelijk bestaat uit collageen type I (Kerrigan et al., 2000).
Het mesenchym van het caudale derde van de laterale gehemelteplooien zal expanderen om
zo het zachte gehemelte te vormen (Noden & De Lahunta, 1985). In dit zachte gehemelte zullen er
geen ossificatiecentra maar wel myogene blastemata gevormd worden (Ferguson, 1988). Het zachte
gehemelte bevat bijgevolg in volgroeide vorm geen skeletale elementen (Noden & De Lahunta, 1985)
en dankt ook daaraan zijn naam.
2.3. PALATOSCHISIS
Terwijl de laterale gehemelteplooien volop aan het groeien zijn, ontstaat vanuit het dak van
het stomodeum, in de mediaanlijn, eveneens een weefselplooi die zal versmelten met het definitieve
gehemelte. Deze mediane weefselplooi is de aanleg van het neusseptum en het os vomer en zorgt
ervoor dat beide neusholten van elkaar gescheiden worden.
Palatoschisis of gespleten gehemelte is een congenitale afwijking die zowel unilateraal als
bilateraal kan voorkomen (Noden & De Lahunta, 1985; Meng et al., 2009). Wanneer het ventrale
aspect van het neusseptum vanuit de mondholte zichtbaar is, spreekt men van een bilateraal
gespleten gehemelte (zie figuur 8).
Gespleten gehemelte kan ook onderverdeeld worden in subtotale en totale splijting van het
secundaire gehemelte (Okano et al., 2006). Afhankelijk van de afstand waarover de fusie niet is
doorgegaan kan men spreken van een onvolledig of een volledig gespleten gehemelte (Taya et al.,
1999). Een speciale vorm van deze congenitale aandoening is het submucosale gespleten gehemelte,
waarbij de onvolledig vergroeide gehemeltebeenderen bedekt zijn met een volledig gefusioneerde en
continue mucosa van de mond- en neusholte (Okano et al., 2006).
Eveneens kan gespleten gehemelte worden onderverdeeld als een syndroomgerelateerd en
een niet-syndroomgerelateerd of alleenstaand fenomeen (Gritli-Linde, 2007; Little et al., 2008a, b).
Het merendeel van de gespleten gehemelten kunnen geklasseerd worden onder de niet-
syndroomgerelateerde vorm met volgens Prescott et al. (2002) een voorkomen van 1 op 1000
levendgeborenen in het Verenigd Koninkrijk. Toch zijn er meer dan 300 syndromen beschreven
waarbij gespleten gehemelte voorkomt (Dudas et al., 2007). Hierbij kan de aandoening zowel
optreden volgens een Mendeliaanse overerving als ten gevolge van telkens terugkerende
chromosomale herschikkingen (Muenke, 2002).
Studies door Okano et al. (2006) op embryonale weefsels hebben uitgewezen dat
verschillende genen een uitgesproken heterogeen expressiepatroon vertonen in het gehemelte. Om
de normale en abnormale ontwikkeling van het gehemelte en het verband met de moleculaire
12
Fig. 6. Gevoelige perioden in de ontwikkeling van de mens. Volgens deze
figuur is de kritieke periode voor de ontwikkeling van het gespleten gehemelte bij de mens gelegen tussen het einde van de 5
de en het begin
van de 9de
week van de zwangerschap (paars aangeduid). De volledige ontwikkeling van het normale gehemelte duurt echter nog tot ongeveer de 10
de week van de zwangerschap (paars en lichtblauw). Ook op deze figuur
is te zien dat het sluiten van het gehemelte ongeveer overeenkomt met de overgang van embryo naar foetus. (Bron: http://sara1hays.wordpress.com/2008/02/12/antepartal-care-teratology/).
gebeurtenissen beter te kunnen begrijpen, dient men rekening te houden met de regionale
heterogeniteit van het gehemelteweefsel volgens de dorsoventrale en de rostrocaudale as (Gritli-
Linde, 2007; Ferguson, 1988).
In 1995 waren er, door moleculaire analyse van patiënten met deze aangeboren aandoening,
meer dan 20 genen gekend die betrokken zouden zijn bij deze afwijking (Slavkin, 1995). Ook
verschillende nutritionele en toxicologische factoren zouden aan de basis kunnen liggen van
gespleten gehemelte (Rice, 2005).
2.3.1. Kritische periode
Zoals bij iedere
congenitale aandoening is er
ook voor gespleten
gehemelte een periode
waarin het embryo
gevoeliger is voor factoren
van buitenaf die kunnen
inwerken op het
mechanisme van de
palatogenese en op die
manier een gespleten
gehemelte kunnen
veroorzaken.
De ontwikkeling van
het gehemelte bij de mens
begint rond het einde van de
5de week en is voltooid rond
de 12de week van de
zwangerschap (Kerrigan et al. 2000). Sperber (2001) beweerde daarentegen dat de ontwikkeling van
het embryonale gehemelte voltooid is rond de 10de
week van de zwangerschap (zie ook figuur 6). Het
sluiten van het gehemelte gebeurt gedurende de 7de
en 8ste
week van de zwangerschap (Prescott et
al., 2002) en de eigenlijke gevoelige periode situeert zich volgens Kerrigan et al. (2000) tussen de 6de
en de 9de
week van de zwangerschap.
Bij de geit strekt de periode van de ontwikkeling van het gehemelte, en dus ook ongeveer de
gevoelige periode, zich uit van dag 38 tot dag 40 van de dracht (Weinzweig et al., 2008).
Shenefelt (1972) heeft aangetoond dat de gevoelige periode voor het sluiten van het
gehemelte bij hamsters zich tussen dag 8,25 en dag 10 van de dracht bevindt.
Wanneer men het tijdstip waarop het gehemelte sluit en het tijdstip waarop men spreekt van
een foetus en dus niet meer van een embryo met elkaar vergelijkt, valt op dat deze 2 tijdstippen kort
op elkaar volgen. Zo sluit bijvoorbeeld het gehemelte van het paard op de 45ste
dag van de dracht en
13
Fig. 7. Histologische coupes van
geitenfoeti op verschillende tijdstippen van de dracht, namelijk dag 38 (boven), 40 (midden) en 50 (onder) van de dracht. Onderscheid wordt gemaakt tussen de controlegroep (links) en de behandelde groep (rechts). Bij de controlegroep is bovenaan de verticale groei afgebeeld, in het midden het contact en de adhesie,het proces na de elevatie en onderaan de fusie tot een continu gehemelte (uit Weinzweig et al., 2008).
spreekt men van een foetus vanaf de 50ste
dag. Bij de hond sluit het gehemelte op de 33ste
dag van de
dracht en wordt van een foetus gesproken vanaf de 35ste
dag (Simoens, 2007).
Ook bij de mens zal het gehemelte sluiten tijdens het laatste stadium van de embryonale fase,
namelijk stadium 23 (Yoon et al., 2000), en wordt vanaf dan niet langer van een embryo maar van een
foetus gesproken.
Algemeen kan aangenomen worden dat het dier in de foetale periode zit vanaf de sluiting van
het gehemelte. Dit uitwendig verschijnsel wordt gebruikt voor de schatting van de leeftijd van de
vrucht.
2.3.2. Pathogenese
Het frequente voorkomen van deze congenitale aandoening, met een zeer complexe etiologie
(Gritli-Linde, 2007), is volgens Noden en De Lahunta (1985) te wijten aan 2 factoren. Een eerste factor
beschrijft dat de opeenvolging van stappen van de palatogenese veel later in de ontwikkeling
plaatsvindt dan de meeste andere morfogenetische gebeurtenissen. Hierdoor is het mogelijk dat
exogene of endogene factoren interfereren met de ontwikkeling van het gehemelte, zonder andere
systemen te beïnvloeden. De tweede factor, die Noden en De Lahunta (1985) belangrijker vinden dan
de eerste, handelt over het feit dat er veel vrij onafhankelijke weefsels normaal en op het juiste
ogenblik moeten ontwikkelen om te komen tot een volwaardig en intact gehemelte.
De ontwikkeling van het secundaire gehemelte is
een opeenvolging van belangrijke en ingewikkelde
gebeurtenissen, namelijk de verticale groei, de elevatie, de
horizontale groei, het contact en de adhesie, de fusie, het
verdwijnen van de middellijnzoom en de vorming van
skeletale elementen. Indien er, in welke stap dan ook, iets
misloopt in de normale ontwikkeling, zal dit finaal steeds
resulteren in een gespleten gehemelte (Ferguson, 1988;
Taya et al., 1999).
Het verloop van het normaal sluiten van het
gehemelte wordt aan de linkerkant van figuur 7
weergegeven, terwijl aan de rechterkant van de figuur een
deficiënte sluiting wordt weergegeven.
Het eerste teken van een gespleten gehemelte bij
neonatale dieren is dat er bij het zuigen melk langs de
neusholte naar buiten komt. In de meeste gevallen zijn de
overlevingskansen zonder interventie door de mens,
bijvoorbeeld door flessen- of sondevoeding te geven, vrij
klein. De belangrijkste oorzaken van sterfte door gespleten
gehemelte zijn aspiratiepneumonie, waarbij er melk of
ander voedsel in de longen terecht komt, en verhongering.
14
Fig. 8. Foto’s van een
volledig gespleten gehemelte bij een geitenfoetus op dag 85 van de dracht (boven) en van een pasgeboren geit van 4 weken (onder) (uit Weinzweig et al., 2008).
De oorzaak hierachter ligt in het feit dat er geen negatieve druk kan gecreëerd worden in de
mondholte (Gelberg, 2007).
Er is ook nog een speciale vorm van gespleten gehemelte, namelijk de verworven vorm, die
veroorzaakt wordt door bijvoorbeeld een val van een bepaalde hoogte of minder frequent door een
aanrijding. Eventueel kan een verworven gespleten gehemelte ook veroorzaakt worden door een
infectie of een trauma van een submucosaal gespleten gehemelte (Rogers et al., 2006).
2.3.3. Etiologie
De etiologie van gespleten gehemelte is zodanig complex dat het haast onmogelijk is al de
oorzaken ervan op te sommen. Daarom wordt hier een enigszins beperkte opsomming gegeven van
de mogelijke oorzaken van gespleten gehemelte. Aangezien gespleten gehemelte een congenitale
aandoening is, zullen de exogene factoren zoals medicatie, toxische stoffen of intoxicaties,
deficiënties en enigszins de virale infecties betrekking hebben op het moederdier, waardoor de
nakomelingen een gespleten gehemelte ontwikkelen.
2.3.3.1. Medicatie, toxische stoffen en deficiënties
Noden en De Lahunta (1985) vermeldden dat griseofulvine, een product dat wordt gebruikt ter
behandeling van ringwormen, gespleten gehemelte zou kunnen veroorzaken bij de nakomelingen van
het moederdier dat behandeld werd tijdens de dracht. Ook verschillende sedativa en anaesthetica die
worden ingenomen door zwangere vrouwen vóór 12 weken zwangerschap, zouden kunnen bijdragen
aan het ontstaan van gespleten gehemelte (Noden & De Lahunta, 1985). Corticosteroïden, indien ze
toegediend worden aan of geproduceerd worden tijdens momenten van intense angst door drachtige
dieren, zouden eveneens bijdragen tot de vorming van een gespleten gehemelte bij de nakomelingen
(Noden & De Lahunta, 1985; Pratt, 1985).
Er wordt van een intoxicatie gesproken wanneer het dier een
overmaat van een bepaalde stof opneemt. Zo wordt door opname van
verscheidene species van de lupines door bijvoorbeeld drachtige runderen,
gespleten gehemelte bekomen (Noden & De Lahunta, 1985).Tot de
toxische stoffen die bijdragen aan het tot stand komen van gespleten
gehemelte behoren ook de dioxines (Pratt, 1985) en nicotinederivaten
(Greene & Kochhar, 1975). Noden en De Lahunta (1985) vermeldden de
dioxines als zeer krachtige verwekkers van gespleten gehemelte, zelfs bij
een lage dosis. Ook toediening van het anabasine, een alkaloïde van de
Nicotania glauca plant, gedurende de dracht bij geiten zorgt voor de
vorming van een gespleten gehemelte (zie figuur 7 en 8) (Weinzweig et al.,
2008) als gevolg van een obstructie door de tong (zie 2.3.3.3).
Retinoïnezuur, de geoxideerde vorm van vitamine A, en vitamine A
zelf spelen een belangrijke rol in de normale embryonale ontwikkeling
(Okano et al., 2007). Een overmaat aan retinoïnezuur of vitamine A zou
echter eveneens ongunstig zijn, aangezien het gespleten gehemelte in de
15
Fig. 9. Echografische analyse. Normale
houding controlegroep (boven), in tegenstelling met hyperflexie van de nek van behandelde groep (onder) (uit Weinzweig et al., 2008).
hand zou kunnen werken (Abbott et al., 1989). Commerciële voeders van huisdieren bevatten meer
dan voldoende beschikbare vitamine A. Desondanks geven heel wat eigenaars hun dieren
vitaminesupplementen bovenop hun dagelijkse maaltijd. Ook lever, levertraan en visolie bevatten
grote hoeveelheden aan vitamine A.
Hoewel een daling van de maternale gehaltes aan cobalamine in combinatie met een stijging
van homocysteïne in het amnionvocht wordt gezien als een mogelijke oorzaak voor misvormingen van
het gehemelte, wordt cobalamine als oorzakelijke parameter toch in vraag gesteld (Weingärtner et al.,
2007).
Ook deficiënties in foliumzuur zouden een oorzaak zijn van gespleten gehemelte. Onderzoek
door Tolarova en Harris (1995) toonde aan dat wanneer zwangere vrouwen een
multivitaminesupplement met foliumzuur innamen, het risico op gespleten gehemelte sterk afneemt.
2.3.3.2. Virale Infecties.
Infecties van het embryo of de foetus met bepaalde virussen kan leiden tot het ontstaan van
een gespleten gehemelte. Zo beschreven Noden en De Lahunta (1985) gevallen van in utero infecties
met het rubella virus, het herpesvirus en het cytomegalovirus bij de mens, die gespleten gehemelte
als gevolg hadden.
2.3.3.3. Mechanische belemmering door de tong
Een abnormaliteit van de tong kan eveneens een
oorzaak van gespleten gehemelte zijn (Gritli-Linde, 2007).
De tong kan hoger in de mondholte gelegen zijn en een
obstructie vormen tussen beide gehemelteplooien, zodat
deze geen elevatie kunnen ondergaan (zie figuur 7). De
oorzaak van deze obstructie is een onvoldoende
terugtrekking of daling van de tong in de mondholte door
het onvoldoende verlengen van de kaak of een deficiëntie
in de ontwikkeling van de tongspieren evenals een te grote
en te dikke tong of macroglossie.
Onderzoek door Weinzweig et al. (2008) heeft
aangetoond dat toediening van anabasine aan drachtige
geiten zorgt voor verminderde foetale beweging en op die
manier ook voor hyperflexie van de nek bij de nakomelingen van de behandelde geiten (zie figuur 9).
Deze hyperflexie zorgt ervoor dat de tong tussen beide gehemelteplooien blijft zitten en een
mechanische belemmering van de elevatie veroorzaakt (zie figuur 7 rechts) (Weinzweig et al., 2008).
2.3.3.4. Teratoma
Een vierde mogelijke oorzaak van een aangeboren gespleten gehemelte is de aanwezigheid
van een teratoma ter hoogte van het gehemelte. Een teratoma is een neoplastische massa die
16
bestaat uit weefsel van het ectoderm, mesoderm en endoderm. Meestal bevat het vet-, kraakbeen- en
beenweefsel (Şenen et al., 2008).
Een abnormale massa, zoals bijvoorbeeld een teratoma, kan gespleten gehemelte
veroorzaken, wanneer de massa zich tussen de gehemelteplooien bevindt vooraleer de elevatie of de
fusie wordt ingezet (Şenen et al., 2008).
2.3.3.5. Genetische abnormaliteiten
Gespleten gehemelte wordt sporadisch gezien in nesten van kittens of pups, maar ondanks
de lage frequentie van voorkomen, mag het aandeel van de overerving niet genegeerd worden.
Kerrigan et al. (2000) toonden aan dat een vermindering van het voorkomen van gespleten gehemelte
eerder zal bereikt worden door het veranderen van partner dan door verandering van omgeving,
waarbij dit laatste slaat op de graad van vervuiling of de aanwezigheid van toxines.
Er wordt wel verondersteld dat gespleten gehemelte niet de oorzaak is van 1 enkel gemuteerd
gen, maar van meerdere genen. In 1995 waren er reeds meer dan 20 genen gekend die betrokken
zouden zijn bij deze aandoening (Slavkin, 1995). Het is echter onmogelijk om een volledig en accuraat
overzicht te geven van al de genen die betrokken zijn bij het tot stand komen van een gespleten
gehemelte.
2.4. BESPREKING
Om een normaal ontwikkeld en volledig intact gehemelte te bekomen, moet er voldaan
worden aan een hele reeks voorwaarden. Iedere fout of onregelmatigheid die optreedt in een
bepaalde stap van de palatogenese kan ernstige gevolgen hebben wat betreft de ontwikkeling van het
gehemelte.
Over de exacte mechanismen van de palatogenese bestaat tot op heden geen
eensgezindheid. Zowel over de horizontale groei van de gehemelteplooien, de migratie, de apoptose
en de afschilfering van het mediale randepitheel, de vorming van de middellijnzoom als de fusie van
beide plooien zijn er tegenstrijdige beweringen.
Ook over het tijdstip van sluiting en de gevoelige periode voor de ontwikkeling van
deformaties aan het gehemelte zijn de gegevens uiteenlopend.
De etiologie van deze aandoening is zeer uitgebreid en complex. Er is aangetoond dat niet
één enkele oorzaak aan de basis ligt van een gespleten gehemelte, maar dat er kan gesproken
worden van een multifactoriële aandoening. Zowel genetische als omgevingsfactoren spelen een rol in
het tot stand komen van palatoschisis.
Als besluit kan gesteld worden dat nog niet al de mechanismen, met betrekking tot de
ontwikkeling van het gehemelte, opgehelderd zijn en dat er meer onderzoek nodig is om hierover een
duidelijk uitsluitsel te krijgen.
17
LITERATUURLIJST
Abbott, B.D., Harris, M.W., Birnbaum, L.S. (1989). Etiology of retinoic acidinduced cleft palate varies
with the embryonic stage. Teratology 40, 533–553.
Anonymous (2008). Antepartal Care: Teratology. Internetreferentie:
http://sara1hays.wordpress.com/2008/02/12/antepartal-care-teratology/.
Bien S.M. (1967). Why Demosthenes mouthed pebbles? Lancet 2, 1152. Geciteerd door Gritli-Linde
A. (2007).
Blavier L., Lazaryev A., Grofen J., Heisterkamp N., Declerck Y.A., Kaartinen V. (2001). TGF-3-
induced palatogenesis requires matrix metalloproteinases. Molecular Biology of the Cell 12,
1457-1466.
Carette M.J., Ferguson M.W.J. (1992). The fate of medial edge epithelial cells during palatal fusion in
vitro: an analysis by Dil labelling and confocal microscopy. Development 114, 379-388.
Cecconi F., Alvarez-Bolado G., Meyer B.I., Roth K.A., Gruss P (1998). Apaf1 (CED-4 Homolog)
Regulates Programmed cell death in mammalian development. Cell 94, 727-737.
Cuervo R., Covarrubias L. (2004). Death is the major fate of medial edge epithelial cells and the cause
of basal lamina degradation during palatogenesis. Development 131, 15-24.
Cuervo R., Valencia C., Chandraratna R.A., Covarrubias L. (2002) Programmed cell death is required
for palatal shelf fusion and is regulated by retinoic acid. Developmental Biology 245, 145-156.
De Vries J. I. P., Visser G. H. A., Prechtl H. F.R. (1982). The emergence of fetal behaviour. I.
Qualitative aspects. Early Human Development 7, 301-322.
Diewert V.M. (1978). A quantitative coronal plane evaluation of cranio-facial growth and spatial
relations during secondary palate development in the rat. Archives of Oral Biology 23, 607-
629.
Dudas M., Li W., Kim J., Yang A., Kaartinen V. (2007). Palatal fusion – Where do the midline cells go?
A review on cleft palate, a major human birth defect. Acta histochemica 109, 1-14.
Ferguson M.W.J. (1981). The structure and development of the palate in Alligator mississippiensis.
Archives of Oral Biology 26, 427-443.
Ferguson M.W.J. (1988). Palate development. Development 103, 41-60.
Ferguson M.W.J., Honig L.S., Slavkin H.C. (1984). Differentiation of cultured palatal shelves from
alligator, chick and mouse embryos. Anatomical Record 209, 231-249.
Fitchett J.E., Hay E.D. (1989). Medial edge epithelium transforms to mesenchyme after embryonic
palatal shelves fuse. Developmental Biology 131, 455-474.
Fleischmann A. (1910). Uber den Begriff Gaumen. Morph. Jb. 41, 681- 707. Geciteerd door Ferguson
M.W.J. (1988).
Gato A., Martinez M.L., Tudela C., Alonso I., Moro J.A., Formoso M.A. et al. (2002). TGF-beta(3)-
induced chondroitin sulphate proteoglycan mediates palatal shelf adhesion. Developmental
Biology 250, 393-405.
Gelberg H.B. (2007) Alimentary system. In: McGavin M.D. and Zachary J.F. (Editors) Pathologic basis
of veterinary disease, 4th edition, Mosby Elsevier, St.Louis, p.303.
Greene R.M., Kochhar D.M. (1975). Some aspects of corticosteroid-induced cleft palate: a review.
Teratology 11, 47-55.
Gritli-Linde A. (2007). Molecular control of secondary palate development. Developmental biology 301,
309-326.
18
Holtgrave E.A., Stoltenburg-Didinger G. (2002) Apoptotic epithelial cell death: a prerequisite for palatal
fusion. An in vivo study in rabbits. Journal of Craniofacial Surgery 30, 329-336.
Jin J., Ding J. (2006). Analysis of cell migration, transdifferentiation and apoptosis during mouse
secondary palate fusion. Development 133, 3341-3347.
Kaartinen V., Cui X.M., Heisterkamp N., Groffen J., Shuler C.F. (1997). Transforming growth factor-
beta3 regulates transdifferentiation of medial edge epithelium during palatal fusion and
associated degradation of the basement membrane. Developmental Dynamics 209, 255-260.
Kerrigan J. J., Mansell J. P., Sengupta A., Brown N., Sandy J.R. (2000). Palatogenesis and potential
mechanisms for clefting. Journal of the Royal College of Surgeons of Edinburgh 45 (6), 351-
358.
Lazzaro C. (1940). Ccanismo di chiusura del palato secondario. Monitore Zoologico Italiano 51, 249-
273. Geciteerd door Gritli-Linde A. (2007).
Little J., Gilmour M., Mossey P.A., FitzPatrick D., Cardy A., Clayton-Smith J. (2008a). Folate and clefts
of the lip and palate—A U.K.-based case-control study: Part I: Dietary and supplemental
folate. Cleft Palate–Craniofacial Journal 45 (4), 420-427.
Little J., Gilmour M., Mossey P.A., FitzPatrick D., Cardy A., Clayton-Smith J., Hill A., Duthie S.J., Fryer
A.E., Molloy A.M., Scott J.M. (2008b). Folate and clefts of the lip and palate – A U.K.-based
case-control study: Part II: Biochemical and genetic analysis. Cleft Palate–Craniofacial Journal
45 (4), 428-438.
Liu J., Lamme E.N., Steegers-Theunissen R.P.M., Krapels I.P.C, Bian Z., Marres H., Spauwen P.H.M,
Kuijpers-Jagtman A.M., Von den Hoff J.W. (2008). Cleft palate can regenerate a palatal
mucosa in vitro. Jorunal of Dental Research 87 (8), 788-792.
Manske M. (2004). Head end of human embryo of about thirty to thirty-one days. Internetreferentie:
http://en.wikipedia.org/wiki/Maxillary_prominence.
Martinez-Álvarez C., Bonelli R., Tudela C., Gato A., Mena J., O’Kane S. et al. (2000a). Bulging medial
edge epithelial cells and palatal fusion. International Journal of Developmental Biology 44,
331-335.
Martinez-Álvarez C., Tudela C., Perez-Miguelsanz J., O’Kane S., Puerta J., Ferguson M.W.J. (2000b).
Medial edge epithelial cell fate during palatal fusion. Developmental Biology 220, 343-357.
Mato M., Aikawa E., Katahira M. (1966). Appearance of various types of lysosomes in the epithelium
covering lateral palatine shelves during a secondary palate formation. Gunma Journal of
medical Sciences 15, 46-56.
Meng L., Bian Z., Torensma R., Von den Hoff J.W. (2009). Biological mechanisms in palatogenesis
and cleft palate. Journal of Dental Research 88 (1), 22-33.
Muenke M. (2002). The pit, the cleft and the web. Nature Genetics 32, 219-220.
Nakajima A., Ito Y., Asano M., Maeno M., Iwata K., Mitsui N., Shimizu N., Cui X.M., Shuler C.F.
(2007). Functional role of transforming growth factor- Type III receptor during palatal fusion.
Developmental Dynamics 236, 791-801.
Noden D.M., De Lahunta A. (1985). The embryology of domestic animals, Developmental
mechanisms and malformations. Williams & Wilkins, Baltimore, p.87, 172-175, 191-193.
Okano J., Suzuki S., Shiota K. (2006). Regional heterogeneity in the developing palate: morphological
and molecular evidence for normal and abnormal palatogenesis. Congenital Anomalies 46,
49-54.
19
Okano J., Suzuki S., Shiota K. (2007). Involvement of apoptotic cell death and cell cycle perturbation
in retinoic acid-induced cleft palate in mice. Toxicology and Applied Pharmacology 221, 42-56.
Pelton R.W., Hogan B.L., Miller D.A., Moses H.L. (1990). Differential expression of genes encoding
TGF beta1, beta2 and beta3 during murine palate formation. Developmental Biology 141, 456-
460.
Perko M. (1986). The history of treatment of cleft lip and palate. Progress in pediatric surgery 20, 238-
251.
Pratt R. M., Goggins J. F., Wilk A.L., King C.T.G. (1973). Acid mucopolysaccharide synthesis in the
secondary palate of the developing rat at the time of rotation and fusion. Developmental
Biology 32, 230-237.
Pratt R.M. (1985). Receptor-dependent mechanisms of glucocorticoid and dioxin-induced cleft palate.
Environmental Health Perspectives 61, 35-40.
Prescott N.J., Malcolm S., Path M.R.C. (2002). Folate and the Face: Evaluating the evidence for the
influence of folate genes on craniofacial development. Cleft Palate–Craniofacial Journal 39
(3), 327-331.
Rice D.P.C. (2005). Craniofacial anomalies: from development to molecular pathogenesis. Current
Molecular Medicine 5, 699-722.
Rogers G.F., Murthy A., Mulliken J.B. (2006). Congenital fenestration of the palate: A case of
embryologic Syzygy. Cleft Palate Craniofacial Journal 43 (3), 363-366.
Sandy J.R. (2003). Molecular, clinical and political approaches to the problem of cleft lip and palate.
The Surgeon - Journal of the Royal College of Surgeons of Edinburgh 1 (1), 9-16.
Schupbach P.M., Schroeder H.E. (1983). Cell release from the palatal shelves and the fusion line.
Journal de Biologie Buccale 11, 227-241.
Schupbach P.M., Schroeder H.E. (1986). Fate of unfused medial edge epithelia in rat fetuses with
experimentally induced cleft palate: I. From 16.3 to 17.7 days of gestation. Journal of
Craniofacial Developmental Biology, p. 293-318.
Şenen D., Erol S., Orhqn E., Sevin A., Turhan A., Erdoğan B. (2008). A teratoma that causes cleft
palate. Journal of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery, p. 1-2.
Shenefelt R.E. (1972). Morphogenesis of malformations in hamsters caused by retinoic acid: relation
to dose and stage at treatment. Teratology 5, 103-111.
Simoens P. (2007). Embryologie van de huisdieren. Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 223-
231.
Singh G.D., Moxham B.J., Langley M.S., Waddington R.J., Embery G. (1994). Changes in the
composition of glycosaminoglycans during normal palatogenesis in the rat. Archives of Oral
Biology 39, 401-407.
Slavkin H.C. (1995). Molecular biology experimental strategies for craniofacial-oral-dental
dysmorphology. Connective Tissue Research 32, 233-239.
Souchon R. (1975). Surface coat of the palatal shelf epithelium during palatogenesis in mouse
embryos. Anatomy and Embryology 147, 133-142.
Sperber, G., 2001. Craniofacial Development. BC Decker Inc., Hamilton, Ontario. Geciteerd door Little
J. et al. (2008a, b).
Takahara S., Takigawa T., Shiota K. (2004). Programmed cell death is not a necessary prerequisite
for fusion of the fetal mouse palate. International Journal of Developmental Biology 48, 39-46.
20
Taya Y., O’Kane S., Ferguson M.W.J. (1999). Pathogenesis of cleft palate in TGF-beta3 knockout
mice. Development 126, 3869-3879.
Tolarova M., Harris J. (1995). Reduced recurrence of orofacial clefts after periconceptional
supplementation with high-dose folic acid and multivitamins. Teratology 51, 71-78.
Tsai H.M., Verrussio A.C. (1977). Epithelial breakdown in the palatal processes of mouse fetuses with
spontaneous cleft lip and palate. Teratology 15, 121-123.
Tudela C., Formoso M.A., Martinez T., Perez R., Aparicio M., Maestro C. et al. (2002). TGF-beta3 is
required for the adhesion and intercalation of medial edge epithelial cells during palate fusion.
International Journal of Developmental Biology 46, 333-336.
Varju P., Katarova Z., Madarasz E., Szabo G. (2001). GABA signalling during development: new data
and old questions. Cell and Tissue Research 305, 239-246.
Vaziri Sani F., Hallberg K., Harfe B.D., McMahon A.P., Linde A., Gritli-Linde A. (2005). Fate-Mapping
of the epithelial seam during palatal fusion rules out epithelial-mesenchymal transformation.
Developmental Biology 285, 490-495.
Wahl N. (2007). Orthodontics: in 3 millennia. Chapter 14: Surgical adjuncts to orthodontics. American
Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics 131, 561-565.
Waterman R.E., Ross L.M., Meller S.M. (1973). Alterations in the epithelial surface of A-Jax mouse
palatal shelves prior to and during palatal fusion: a scanning electron microscopic study.
Anatomical Record 176, 361-375.
Weingärtner J., Maile S., Proff P., Reicheneder C., Bienengräber V., Fanghänel J., Gedrange T.
(2007). Secondary palatal closure in rats in association with relative maternofetal levels of folic
acid, vitamin B12, and homocysteine. Annals of Anatomy 189, 229-233.
Weinzweig J., Panter K.E., Pantaloni M., Spangenberger A., Harper J.S., Lui F., Gardner D.,
Wierenga T.L., Edstrom L.E. (1999). The fetal cleft palate: I. Characterization of a congenital
model. Plastic Reconstructive Surgery 103 (2), 419-428.
Weinzweig J., Panter K.E., Patel J., Smith D.M., Spangenberger A., Freeman M.B. (2008). The fetal
cleft palate: V. Elucidation of the mechanism of palatal clefting in the congenital caprine
model. Plastic Reconstructive Surgery 121 (4), 1328-1334.
Wragg L. E., Smith J. A., Borden C. S. (1972). Myoneural maturation and function of the foetal rat
tongue at the time of secondary palate closure. Archives of Oral Biology 17, 673-682.
Yoon H., Chung I.S., Seol E.Y., Park B.Y., Park H.W. (2000). Development of the lip and palate in
staged human embryos and early fetuses. Yonsei Medical Journal 41 ( 4), 477-484.
