Estrategias de

Reducción de riesgo

GonzaloTabares

Mastólogo

CEMA

Hospital Centenario Rosario

14 de septiembre de 2019

XVII CURSO BIANUAL DE LA SOCIEDAD DE PATOLOGÍA

MAMARIA 2019

temario

• Terapias preventivas:

efectividad e indicaciones

• EA por grupo: SERM –IA

• Cirugía de reducción de riesgo : cuando?

Reducción de riesgo

Terapias preventivas

Mastectomia RR

SOF

Prevención: estratificación

Cáncer de mama:

objetivo: reducir incidencia 25%

Riesgo poblacional “target”

Riesgo poblacional 1 Riesgo poblacional X3 Riesgo poblacional X5

% población 100% 20% 10%

Efectividad de la

medida preventiva Reducción 25% Reducción 42% Reducción 45%

Impacto en reducción

de incidencia

Poblacional 25 % 25 % 25 %

Cuzick J ECP BREAST CANCER PREV. MEETING

TERAPIAS PREVENTIVAS (TP)

Reducción de riesgo

50 años de historia

• Cantidad de información preclínica

• Reducción cáncer contralateral

(cáncer invasor)

• Inv. clínicas aleatorizadas específicas para prevención

Efectividad de TP

Total de pacientes evaluadas:

100000 mujeres

P1-IBIS-ITA-RM

P2

MAP 3-IBIS II

PEARL

GENERATIONS

CORE MORE RUTH

Resultados globales

• Metanalisis SERM Chemoprevention of Breast Cancer Overview Group

• IBIS I: seguimiento a largo (LARGO) plazo

• Es una estrategia que realmente reduce la

incidencia de cancer de mama??????

Meta-análisis

• Solo SERM

• 84000 mujeres aleatorizadas

• Seguimiento hasta 10 años (promedio 65

meses)

Incidencia global de cáncer de mama

Grupo SERM Grupo

Placebo

6.3 % 4.2%

Criterios de inclusión

• A cuales mujeres le puedo ofrecer esta

estrategia?

• Alto riesgo: familiar - H reproductiva

• Patologia: Hiperplasia atípica

Cáncer de mama y CDIS

Cuzick Lancet 2013

Todos ca RE+ ca RE- CDIS

Efecto Carry over?

I. Aromatasa

MAP3 IBIS II

HR 0·47 (0·32–0·68) HR 0.35 (95% CI, 0.18–0.70)

Goss P NEJM 2011 Cuzick J Lancet 2014

Preguntas?

• Que pasa a largo plazo?

• Se pierde el efecto protector?

• Efectos secundarios?

Efectividad y Efecto carryover en

PREVENCIÓN tamoxifeno: que mas???????

20 años IBIS I

Tamoxifeno 5 años en prevención

NNT : 22 (95% CI 19–26).

Para prevenir un cáncer de mama en los

próximos 20 años

NNT antiHTA : 1/67 (ACV) – 1/100(IAM)

Menores de 50 años

efecto secundario TVP

TAMOXIFENO ACO* > 4 años

RR (IC95%)

TVP 2.30 (1.23-4.31)

2.76 (2.53 to 3.02) 2.97 (2.46-3.97)

TEP 1.16 (0.55-2.43) 3.9 (3.2 to 4.8) NR

Autor/año Iqbal 2012 Lidegaard 2009 Urrutia 2013

*ACO: anticonceptivos orales combinados

Perfil EA

IA vs placebo

Exemestano Anastrozol

Climaterico 40 vs 32% 57 vs 49%

Seq vaginal 16 vs 15% 19 vs 16%

Fractura clínica 6.7 vs 6.4% 9 vs 8%

Dolor SIN DIF 64 vs 58%

Farmaco-prevención

PREMENOPAUSICAS POSTMENOPAUSICAS

TAMOXIFENO 20mg /dia 5años

SI SI

RALOXIFENO 60 mg/dia 5 años

NO SI

EXEMESTANO 25mg/dia 5 años

NO SI

ANASTROZOL 1mg/dia 5 años

NO SI

Disponibilidad ? Riesgo/beneficio?

A QUIEN?

Criterios clínicos : ejemplo: ver criterios de inclusión

A- mujer desde los 45 o mas si tiene: •1) la madre o hermana con cáncer de mama antes de los 50, •2) Dos familiares de 1ro o 2do grado con cáncer de mama a cualquier edad •3) un familiar de primer grado con cáncer de mama, siendo nulípara o con diagnóstico de enfermedad proliferativa. B-mujer desde los 40 años si: • 1) tiene diagnóstico de HDA o HLA, •2) familiar 1º ca bilateral de mama •3) 2 familiares de 2º-3º si uno tuvo ca <50.

C- mujer desde los 35 años si: •1) lobular carcinoma in situ or •2) two first-degree relatives with breast cancer, both diagnosed before the age of 50 years.

IBIS trial 2007

Como seleccionar pacientes para

farmacoprevención?

GAIL: 1.7% -5años IBIS:5-8%-10 años

Farmacoprevención

INDICACIONES:

•CLIS - HDA

•Riesgo moderado (historia personal-familiar)

•Test genetico “no informativo”

•Test (+) que no opta por cirugía mamaria de reducción de riesgo

Desde 30*-35 años

*estudio Royal Mardsen

Deribados de ICA en prevención:

• Uso de estimadores matemáticos para calcular riesgo

• Reconfirma la preponderancia de los Tumores RE+

• A medida que aumenta Riesgo, aumenta beneficio neto

ICA: invest. Clínica aleatorizada

ASCO – septiembre 2019

• Criterios para indicar TP:

• HDA/HLA/CLIS

• Riesgo a 5 años >3%

• Riesgo a 10 años > 5%

• RR / poblacional:

4 (40-44 años)

2 (45-69 años)

SOF RR

Papel de los ovarios

Que genes asocian mama/ovario?

• BRCA: UNICO ASOCIADO A CANCER DE

MAMA

• Lynch

• RAD51C

• RAD51D

• BRIP1

SOF : impacto sobre

riesgo de cáncer de mama en la mujer sana?

• 3722 mujeres

• 5.6 años seguimiento

Gen afectado/ efecto de SOF

Reducción de riesgo de ca mama

BRCA 1 0.96 (0.73 - 1.26)

BRCA2 0.65 (0.37 - 1.16)

BRCA 2 < 50 años 0.18 (0.05 - 0.63)

Kotsopoulos JNCI 2017

MASTECTOMIA BILATERAL

REDUCTORA DE RIESGO

Pacientes sanas

MRR

• A considerar:

• Riesgo de base

-“origen” del riesgo:

Genético?

Familiar?

Lesion precursora

Combinación?

Papel de SOF en incidencia ca mama

Disminución de riesgo

> 90 % De que?

Conservar la perspectiva!

Lostumbo Cochrane 2010

Mortalidad global

Portadoras SANAS - BRCA:

HR 0.2 (0.02-1.68)

Sobrevida a 10 años 99% vs 96%

Heemskerk-Gerritsen Ann Oncol 2013

MRR : Mortalidad por cáncer de mama según estratos

de riesgo basal

Población BRCA “alto riesgo” “Riesgo Moderado”

Heemskerk-

Gerritsen 2013 0.29 (0.03–2.61)

Heemskerk 2017

BRCA1: 0.07(0.01-

0.55)

BRCA2 NS

Meijers-Heijboer

2001 NS (1 muerte)

Ingham 2013 HR 0.25 (0.03 to 1.81)

Hartmann 1999 Reducción 90%

mortalidad* Reducción 100%*

Geiger 2005 Sin Dif

*teorica

Morbilidad del procedimiento

2 do

procedimiento

“no programado”

Tasa de

complicaciones

Sintomas

postquirugicos

Arver 2011 64 %

Barton 2005 64 %

Gabriel 1997 30 %

Gham 2010 59 %

Metcalfe 2004 64 %

Zion 2003 52 %

Mastectomía Reductora de Riesgo

En que contexto?

Pacientes sanas

-alto riesgo “familiar”

-con análisis genéticos (+), que gen?

Pacientes con cáncer de mama

- cáncer “esporádico”

- cáncer e historia familiar

- cáncer y test genético (+), que gen?

Mastectomía Reductora de Riesgo

Pacientes con cáncer de mama

Vamos a prevenir un evento frecuente o infrecuente?

RLR - Cáncer contralateral

Cual es el riesgo de morir por el primer evento?

CONSERVAR LA PERSPECTIVA!

Cáncer contralateral

Evento cada vez mas INFRECUENTE

Nicholls JCO 2011

Recaída local Cx conservadora 2do evento IPSILATERAL

estudio año n Recaída local

anual

NASBP( 5

estudios) 80-90s 3800 0.5%

TARGIT rama RT 2014 3400 0.26%

SOFT TEXT 2014 4690 0.19%

Anderson JCO 2009

Vaidya Lancet 2014

Pagani NEJM 2014

Mastectomía Contralateral Reductora de Riesgo (MCRR)

Pacientes con cáncer unilateral y antecedentes familiares

Sobrevida global

Tabares, B Gil

BRCA: Cáncer contralateral

AÑOS

Van den Broek JCO 2016

Pob. general

BRCA+

BRCA – MCRR*

CÁNCER UNILATERAL-SOBREVIDA GLOBAL

*MCRR: mastectomía contralateral reductora de riesgo

Tabares, B Gil

RESUMEN

Caso clinico: la paradoja

-Mujer de 30 años con 2 familiares de 1º con cancer de mama a los 45

y 48 años (BRCA negativa)

Lifetime risk = 34 %; riesgo 10 años = 3.5 % (Claus).

- Mujer de 60 años misma HF

Lifetime risk = 18 %; riesgo a 10 años = 10 %.

-Mujer de 60 años sin antec familiares:

Lifetime risk = 7 %; riesgo a 10 años = 3.7 %.

Que droga?

RIESGO a 5años

Premenop TAM

POSTM Riesgo +++ con

utero >7% TAM

POSTM riesgo +++ sin utero >3% TAM

POSTM

Riesgo 1.7-7% RAL

POSTM

TVP >1.7% IA

Para la práctica diaria

• SIEMPRE ERG - AGO o 2da opinión

ateneo o comité de tumores

1ra elección por defecto:

• Programa de seguimiento AR

• terapias preventivas

• 2da elección: MBRR

Estrategias en alto riesgo

genético

BRIP1

RAD51C RAD51D

ATM CHEK2 PALB2

PALB2? PTEN TP53

BRCA

RMI

senografia

Mastectomía RR

SOF RR

Alto riesgo

• Considerar siempre la discusión de la estrategia quirúrgica en CONTEXTO y con otras alternativas

• RIESGO/BENEFICIO

• Escasa información sobre beneficio en sobrevida

• La mayoría de las mujeres de alto riesgo que desarrollan la enfermedad NO mueren por cancer de mama

GRACIAS