prof. dr. Aleš Mrhar, mag. farm.

izr. prof. dr. Mojca Kerec Kos, mag. farm.

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

ales.mrhar@ffa.uni-lj.si

Podiplomski tečaj predpisovanja protimikrobnih zdravil

za bolnišnične zdravnike

Ljubljana, 16. – 18. maj 2019

OSNOVE FARMAKOKINETIKE IN

FARMAKODINAMIKE

PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL IN

NJIHOV POMEN ZA KLINIČNO DELO

FARMAKOKINETIKA/FARMAKODINAMIKA

Zdravilo

Kri Biofaza Klinični učinek

Farmakokinetika Farmakodinamika

Farmakokinetika in farmakodinamika omogočata:

določevanje režima odmerjanja zdravila

napovedovanje in interpretacijo kliničnih izidov

Zagotoviti uspešno izkoreninjenje mikrobov

Preprečiti razvoj odpornosti mikrobov na protimikrobna

zdravila

CILJI ZDRAVLJENJA S

PROTIMIKROBNIMI ZDRAVILI

Dr. Maxwell Finland, internationally recognized for his study of infectious

diseases and their treatment, once said “We know everything else

about antibiotics, but how much to give”.

odmerek

odmerni interval

način dajanja

farmacevtska oblika

dolžina terapije

Koliko protimikrobnih zdravil predpisati?

ČIM MANJ!

Kako predpisovati protimikrobna zdravila?

ČASOVNO IN KONCENTRACIJSKO

ODVISNO DELOVANJE PROTIMIKROBNIH ZU

Sako K, Haniu H, Hasegawa M, Doi H, Yano Z, et al. The Application of Proteomics to PK-PD Modeling and Simulation. J Bioequiv

Availab . 10.4172/jbb.S2-002, 2011.

PROTIMIKROBNE ZU S ČASOVNO ODVISNIM

DELOVANJEM

UČINKOVINE FK/FD INDEKS UČINKOVITOSTI

penicilini 50% fT> MIK

cefalosporini 60%-70% fT> MIK

monobaktami 60%-70% fT> MIK

karbapenemi 40% fT> MIK

vankomicin AUC0-24/MIK ≥ 350 - 400

TDM: Cmin=15-20 mg/L za hude okužbe

linezolid > 85% fT > MIK

AUC0-24/MIK >85

Fish DN. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic

Considerations in Critically Ill Patients. In: Erstad B.

Critical Care Pharmacotherapy. ACCP, 2016, 252-

282. Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor

PROTIMIKROBNE ZU S KONCENTRACIJSKO

ODVISNIM DELOVANJEM

UČINKOVINA FK/FD INDEKS UČINKOVITOSTI

aminoglikozidi Cmax/MIK>8-10, AUC0-24/MIK 80-125

fluorokinoloni Cmax/MIK>10-12, AUC0-24/MIK: 125-250 (Gr-), AUC0-24/MIK 30-50 (Strep. p.)

tigeciklin fAUC0-24/MIK > 0,9

kolistin AUC0-24/MIK > 60

metronidazol AUC0-24/MIK > 70

flukonazol fAUC0-24/MIK > 25 ali D (mg)/MIK > 50

itrakonazol fAUC0-24/MIK > 25, TDM: Cmin >1,0 μg/mL

vorikonazol fAUC0-24/MIK > 25; TDM: Cmin: 2 - 5,5 μg/mL

posakonazol fAUC0-24/MIK > 25; TDM: Cmin > 0,7 μg/mL (profilaksa) oz. > 1,5 μg/mL (terapija)

Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor

Fish DN. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic

Considerations in Critically Ill Patients. In: Erstad B.

Critical Care Pharmacotherapy. ACCP, 2016, 252-282.

FARMAKOKINETIČNI PARAMETRI

očistek (Cl)

volumen porazdelitve (Vd)

biološka razpolovna doba (t1/2)

biološka uporabnost (F, ka)

OČISTEK

primarni farmakokinetični parameter

določa hitrost izločanja snovi iz telesa

volumen telesne tekočine, ki se v časovni enoti očisti snovi (L/h, mL/min)

𝑪𝒍 =𝒅𝑼𝒆/𝒅𝒕

𝒄𝒑

𝑨𝑼𝑪 =𝑭 ∙ 𝑫

𝑪𝒍

odvisen samo od biološkega sistema

neodvisen od Vd, D, τ in načina dajanja zdravila

pri posamezniku običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja

VOLUMEN PORAZDELITVE

primarni farmakokinetični parameter

kvantitativen opis porazdelitve učinkovine v telesu

opis odnosa med količino učinkovine v telesu in njeno koncentracijo v krvi (navidezni volumen porazdelitve)

neodvisen od Cl, D, τ in načina dajanja zdravila

pri posamezniku je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja

Gentamicin (ECF) 0,25 L/kg

Fenazon (TBW) 0,6 L/kg

Ciprofloksacin 2,5 L/kg (kopiči se v tkivih, kjer dosega konc. kot v krvi)

Azitromicin 31,0 L/kg (kopiči se v fagocitih, ki ga prenesejo na mesto okužbe → konc. v vnetih tkivih nekajkrat kot v zdravih)

HIDROFILNE ZU LIPOFILNE ZU

Penicilini, cefalosporini,

karbapenemi, monobaktami,

aminoglikozidi, vankomicin,

daptomicin, linezolid,

kolistin, flukonazol, aciklovir,

fluorokinoloni*

Makrolidi, klindamicin,

tigeciklin, rifampicin,

vorikonazol, posakonazol,

itrakonazol, amfotericin B,

fluorokinoloni*

Farmako-

kinetične

lastnosti

Vd 0,8 L/kg

Porazdelitev po telesnih

tekočinah, slaba

penetracija v celice

izločanje nespremenjene

učinkovine z urinom

Vd > 0,8 L/kg

Dober prehod v celice in

porazdelitev v maščobno

tkivo

Primarno izločanje z

metabolizmom v jetrih,

ledvično izločanje

presnovkov

Fish, DN. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations

in Critically Ill Patients. In: Erstad B. Critical Care Pharmacotherapy.

s.l. : ACCP, 2016, str. 252-282. Povzeto po: P. Drofenik, M. Cvikl, UKC Maribor

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 5 10 15 20

Cp

(m

g/l)

t (h)

0.6

0.3

0.15

0.075

1t1/2 2t1/2 3t1/2

BIOLOŠKA RAZPOLOVNA DOBA

potrebno je približno 5 t1/2 da

se učinkovina izloči iz telesa

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 5 10 15 20

Cp

(m

g/l

)

t (h)

𝑭 =𝑨𝑼𝑪𝒑𝒐

𝑨𝑼𝑪𝒊𝒗

iv

po

BIOLOŠKA UPORABNOST –

OBSEG ABSORPCIJE (F)

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0 5 10 15 20

Cp

(m

g/l)

t (h)

ka1

ka2

ka1 > ka2

KLINIČNI POMEN HITROSTNE KONSTANTE

ABSORPCIJE (ka)

BETALAKTAMSKI ANTIBIOTIKI

odmerek

odmerni interval

način dajanja/farmacevtska oblika

dolžina terapije

ZDRAVILA Z AMOKSICILINOM (IN KLAVULANSKO KISLINO)

različni odmerki (različne jakosti)

(125 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 875 mg, 1000 mg)

različni odmerni intervali

(8 ur, 12 h, intermitentna/kontinuirana infuzija)

različne farmacevtske oblike/različni načini dajanja:

• tableta / filmsko obložena tableta

• tableta s podaljšanim sproščanjem

• disperzibilna tableta

• trda kapsula

• prašek za peroralno suspenzijo

• prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje

različna dolžina zdravljenja

Betalaktami - farmakokinetika

modra krivulja: malabsorpcijski sindrom, ↓ obseg in hitrost absorpcije

črna krivulja: normalno stanje prebavil in ledvic

rdeča krivulja: ↓ delovanje ledvic

BETALAKTAMI – KLINIČNI UČINKI

uspeh terapije napoveduje t Cp>MIK

t Cp>MIK = f (vrsta povzročitelja, mesto infekcije, vrsta

protimikrobnega zdravila)

t Cp>MIK = 40-70% odmernega intervala

BETALAKTAMI - FARMAKODINAMIKA

Betalaktami imajo kratek razpolovni čas (~ 1,5 ure).

povečanje odmerka in podaljšanje odmernega

intervala;

povečanje odmerka in uporaba tablete s podaljšanim

sproščanjem;

uporaba dolgotrajne intravenske infuzije in nato

preklop na peroralno aplikacijo.

Kako podaljšati tCp>MIK in izboljšati učinkovitost?

ZDRAVILO Z AMOKSICILINOM (IN KLAVULANSKO

KISLINO)

Trikrat dnevno odmerjanje (500 mg A + 125 mg KK)

Dvakrat dnevno odmerjanje (800 mg A + 125 mg KK)

Klinična študija na bolnikih z okužbo spodnjih dihal

Klinična študija na otrocih z vnetjem srednjega ušesa

ENAK klinični uspeh MANJ neželenih učinkov pri

2-krat dnevnem jemanju

TRIKRAT DNEVNO IN DVAKRAT DNEVNO JEMANJE AMOKSICILINA (IN KLAVULANSKE KISLINE)

Pri bolj odpornih streptokokih in stafilokokih (MIK>2µg/ml) sta predlagana

režima odmerjanja manj učinkovita zaradi krajšega tCp>MIK

Amoksicilin 2000 mg 2x dnevno, podaljšano sproščanje

Amoksicilin 1000 mg 2x dnevno, takojšnje sproščanje

BETALAKTAMI (↑ odmerka in tableta s podaljšanim sproščanjem)

BETALAKTAMI (tableta s podaljšanim sproščanjem)

2 tableti po 1000

mg/12h,

izvenbolnišnična

pljučnica,

povzročitelj proti

penicilinu odporni

Streptococcus

pneumoniae

BETALAKTAMI (dolgotrajna intravenska infuzija)

k0 = 62,5 mg/h oz. 1500 mg/dan

k0 = 125 mg/h oz. 3000 mg/dan

ke = 0,6h-1, t1/2 =1,2h

potrebno je približno 5 t1/2 da

se vzpostavi stacionarno

stanje konc. ZU v plazmi

Abdul-Aziz et al. Intensive Care Med 2016; 42(10): 1535–1545.

AIMS: Determine if continuous infusion (CI) is associated with better clinical and

pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) outcomes compared to intermittent

bolus (IB) dosing in critically ill patients with severe sepsis.

Three beta-lactam antibiotics: CEFEPIM, MEROPENEM, PIPERACILIN/TAZOBAKTAM.

RESULTS: CI administration was associated with higher clinical cure rates (56%

versus 34 %, p = 0.011). PK/PD target attainment rates were also higher in the CI

arm at 100 % fT>MIC than the IB arm on day 1 (97% versus 70 %, p<0.001) and day 3

(97% versus 68 %, p<0.001). There was no difference in 14-day or 30-day survival

between the treatment arms.

Beta-lactam CI may be most beneficial for critically ill patients with a high level

of illness severity, who are infected with less susceptible microorganism.

BETALAKTAMI (dolgotrajna intravenska infuzija)

PREKLOP INTRAVENSKA/PERORALNA

APLIKACIJA PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL

PRIMERI:

betalaktamski antibiotiki

makrolidni antibiotiki

kinoloni (levofloksacin, moksifloksacin)

doksiciklin, linezolid, klindamicin, metronidazol

sulfametoksazol/trimetoprim

flukonazol, itrakonazol, vorikonazol

PREKLOP INTRAVENSKA/PERORALNA

APLIKACIJA PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL -

POGOJI

Bolnik ni v kritičnem stanju.

Bolnik nima zvišane temperature in vnetnih parametrov.

Bolnik nima malabsorpcijskega sindroma.

Protimikrobno zdravilo se peroralno absorbira v velikem obsegu in dovolj hitro.

Protimikrobno zdravilo z ustreznim peroralnim odmerkom in odmernim intervalom dosega primerljive koncentracije v krvi s tistimi po intravenski aplikaciji.

ZAKLJUČEK

Odločitev za protimikrobno zdravilo

Izbira pravega protimikrobnega zdravila

Pravilna uporaba izbranega protimikrobnega zdravila