ANTIBIOTICI

OPŠTE O ANTIBIOTICIMA

DEFINICIJA ANTIBIOTIKA 1889. Paul Vuillemin definiše antibiosis kao pojavu

uništavanja života jednog organizma od strane drugog u cilju očuvanja vlastite vrste.

Vuillemin koristi pojam “influences antibiotiques” (Fr.) da bi opisao negativne interakcije između biljaka i životinja.

1942. Waxman spominje antibiotike kao hemijska jedinjenja mikrobiološkog porekla koja poseduju antimikrobnu aktivnost (inhibišu rast ili ubijaju bakterije i ostale mikroorganizme u okolini).

Definicija po Waxman-u je nepotpuna: ne iskazuje selektivno delovanje antibiotika ne obuhvaća antibiotike iz drugih izvora (biljke, lišajevi i

dr.) nisu obuhvaćene sve antibiološke aktivnosti antibiotika

Konačna definicija glasi: Antibiotici su specifični proizvodi mikrobiološkog metabolizma koji imaju visoku fiziološku aktivnost prema određenim grupama mikroorganizama (bakterije, plesni, protozoe, virusi) ili zloćudnim tumorima, a deluju tako što sprečavaju njihov rast ili ih uništavaju.

Osim prirodnih, dobijenih mikrobnom biosintezom, postoje i polusintetički i sintetički antibiotici:

Polusintetički antibiotici su hemijska jedinjenja nastala hemijskom modifikacijom antibiotika koji su proizvedeni biosintezom.

Sintetički antibiotici su u potpunosti dobijeni hemijskom sintezom, znači nema mikroorganizama u proizvodnji (to nas ovde ne interesuje!)

ISTORIJSKI RAZVOJ

Stari Egipćani, Kinezi i Indijanci centralne Amerike su koristili plesni za tretiranje inficiranih rana, ali nisu znali mehanizam dejstva.

Kraj XIX veka – teorija o značaju bakterija i drugih mikroorganizama u patogenezi različitih bolesti; početak istraživanja antibakterijskih lekova

1871. – hirurg Joseph Lister ispitivanje fenomena prestanka rasta bakterija pod uticajem plesni prisutnih u urinu

1890. – nemački lekari, Rudolf Emmerich i Oscar Low izdvojili su prvi efikasan lek iz mikroba (pyocyanase); prvi antibiotik koji je korišten u bolničkim uslovima, mada često bez efekata

1928. – Alexander Fleming uočava da plesan Penicillium notatum uništava kolonije bakterijaStaphycoccus aureus

1935. – nemački hemičar Gerhard Domagk otkriva prontozil, prvi sulfo preparat

1942. – Howard Florey i Ernst Chain proizvodnja i prodaja Peniclin G prokaina (depo preparat);

1943. – američki mikrobiolog Selman Waxman otkrio streptomicin, prvi aminoglikozid; terapija tuberkuloze uz brojne neželjene efekte

1955. – Lloyd Conover patentirao tetraciklin koji postaje najčešće prepisivan antibiotik širokog spektra dejstva

1957. – Nistatin u tretmanu gljivičnih infekcija

1981. – Smith Kline Beecham patentirao amoksicilin, polusintetski antibiotik (Amoxicillin®, Amoxyl® i Trimox®)

1871/72. antimikrobno delovanje zelene plesni za lečenje kožnih oboljenja1877. Pasteur: antagonizam Bacillus anthracis s različitim

mikroorganizmima1889. Vuillemin uvodi pojam “Antibiosis”1899. Emmerich i Low procianaza iz kulture Pseudomonas pyocyaneus –

deluje baktericidno, lečenje gnojnih rana1896. Gozio – mikrofenolna kiselina iz plesni roda Penicillium

1907. Nicolle – Bacillus subtilis poseduje antagonistička svojstva (tifus, upala pluća)

1924., 1926. Gratia i Dath ispitivali mikrobni antagonizam1929. Prvo otkriće antibiotika penicilina Alexander Fleming Otkrio antagonizam vrste Penicillium i Staphylococcus aureus Inhibicija rasta S. aureus oko kolonije vrste Penicillium1939. Chain i Florey – prva proizvodnja penicilina površinskim uzgojem (2-5

jed./ml); Heatley i Abraham – prečišćavanje penicilina1939. Dubos - tirotricin1940/41. Prva industrijska proizvodnja penicilina u SAD zbog II svjetskog

rata1945. Nobelova nagrada za penicilin: A. FLeming, E. B. Chain, H.W. Florey1943. Waxman - streptomicin1948.; 1950. hlortetraciklin; oksitetraciklin

1952. Nobelova nagrada za streptomicin: Waxman1954.; 1960. cefalosporin ; polusintetski penicilini1963. gentamicin1980-85. azitromicin (Pliva)

PROIZVODNJA

Najveći broj antibiotika proizvode mikroorganizmi. Od oko 12000 otkrivenih najviše ih proizvode:

aktinomiceti – zemljišne bakterije (66%), među kojima je samo iz roda Streptomyces čak 55% antibiotika

Kod ostalih vrsta bakterija otkriveno je oko 12% antibiotika

filamentozne gljive (plesni) proizvode 22% antibiotika

Cilj je da se u jednom procesu dobije što veći prinos antibiotika, zato se često soj generički modifikuje u nekoliko generacija. To obezbeđuje da se prinos umnoži i do 20 puta.

Mutacije se dobijaju uticajem UV i RTG zraka ili dejstvom izvesnih hemikalija. Nekad se pristupa i genetičkoj modifikaciji, amplifikacijom gena koji određuje proizvodnju antibiotika. Svaka modifikacija se pažljivo prati, vrši se veštačka selekcija i za sledeću generaciju se ostavljaju samo oni sojevi sa najvećim prinosom.

Antibiotici, kao prirodni proizvodi metabolizma mikroorganizama, pripadaju grupi sekundarnih metabolita.

Hemijska struktura im je neuobičajena u poređenju sa ostalim proizvodima metabolizma, a proizvode se pri specifičnoj brzini rasta nižoj od maksimalne.

Njihova proizvodnja nije esencijalna za rast produkujućih mikroorganizma u čistoj kulturi. Međutim, proizvodnja antibiotika je presudna za preživljavanje i kompetitivnu prednost proizvodnog mikroorganizma u njegovom prirodnom okruženju.

Pri proizvodnji će se iz tog razloga u podlogu dodavati stimulatori („provokatori”), kako bi se mikroorganizam doveo u stanje u kojem će proizvoditi što više antibiotika.

UPOTREBA ANTIBIOTIKAPronalazak i primena antibiotika u lečenju infekcija predstavlja jedan od najvećih uspeha medicine XX veka. Ovo je jedina grupa lekova koja je produžila život ljudi i pojedine fatalne bolesti učinila izlečivim.

U moderno vreme, antibiotici su jedna od najvažnijih grupa lekova zbog velike efikasnosti u lečenju infekcija u primarnoj zdravstvenoj zaštiti i komplikovanih infekcija u bolnicama.

Međutim, preterano oduševljenje efektima antibiotske terapije dovelo je do njihove masovne i nekritične upotrebe, što je ubrzo stvorilo ozbiljan problem koji postaje sve veći – otpornost i neosetljivost mikroorganizama na njihovo dejstvo.

Iako antibiotici mogu uništiti uobičajene infekcije kao što su bronhitis i upala krajnika, prema Centru za kontrolu bolesti svake godine u SAD-u 90.000 ljudi umre od „superbakterija“ otpornih na lekove, kao što je Staphylococcus aureus (MRSA).

NEPRAVILNA UPOTREBA

Faktori koji doprinose neadekvatnoj upotrebi antibiotika su brojni:

samomedikacija, primena antibiotika u lečenju virusnih infekcija, motivacija lekara za primenom "najboljeg leka", želja pacijenta za brzim izlečenjem, nedovoljno poznavanje osnovnih principa

farmakoterapije, uticaj farmaceutske industrije.

IZRAŽAVANJE KONCENTRACIJE ANTIBIOTIKA

Koncentracija antibiotika se izražava na više načina:1. zapreminskim ili masenim procentom 2. μg/mL ili mg/mL,3. i.j./mL ili i.j./mg.

Jedinica antibiotičke aktivnosti, izražena kao internacionalna jedinica (i.j.), je minimalna koncentracija antibiotika koja će inhibirati ili zaustaviti rast određenog broja ćelija standardnog soja test-mikroorganizma sadržanog u jedinici zapremine hranjive podloge.

Definicije internacionalnih jedinica za pojedine antibiotike se razlikuju, iz tog razloga što su različiti test-mikroorganizmi

Internacionalna jedinica antibiotičke aktivnosti penicilina je minimalna količina antibiotika penicilina koja može da inhibiše rast standardizovanog soja Staphylococcus aureus u 50 mL hranjivog bujona.

Tako je jedna internacionalna jedinica (i.j.) penicilina G ekvivalentna masenoj jedinici od 0,6 μg, jer 1 mg penicilina G (natrijumove soli) sadrži 1667 i.j.

Internacionalna jedinica antibiotičke aktivnosti streptomicina je minimalna količina antibiotika streptomicina koja inhibiše rast standardizovanog soja Escherichia coli u 1 mL hranjivog bujona.

Internacionalni standard sadrži 780 i.j./mg streptomicin sulfata, to znači da 1 i.j. sadrži 1,282 μg streptomicin sulfata.

KLASIFIKACIJA ANTIBIOTIKA

1. PREMA BIOLOŠKOM POREKLU

Antibiotici koje proizvode mikroorganizmi iz reda Eubacteriales:

antibiotici koje proizvode bakterije roda Pseudomonas: piocijanin - Ps. Aeruginosa, viskozin – Ps. viscosa

antibiotici koje proizvode bakterije roda Micrococcus, Lactococcus, Diplococcus, Serratia, Escherichia, Proteus: nisin – Lact. Lactis diplomicin – Diplococcus X-5, prodigiosin – Serratia marcescens, koliformin – E. Coli, protaptins – Pr. vulgaris

Antibiotici koje proizvode bakterije roda Bacillus: gramicidini – Bac. Brevis, subtilin – Bac. Subtilis, polimiksini – Bac. Polymyxa, kolistatin – Bacillus sp.

Antibiotici koje proizvode mikroorganizmi iz reda Streptomycetales: streptomicin – Str. Griseus, tetraciklini – Str. aureofaciens, Str. Rimosus, novobiocin – Str. spheroides, aktinomicini – Str. antibioticus

Antibiotici koje proizvode plesni: penicilin – Penicillium chrysogenum, griseofulvin – Penicillium griseofulvum, trihotecin – Trichothecium roseum

Antibiotici koje proizvode gljive (bazidiomiceti i askomiceti): termofilin – Lenzites thermophila, lenzitin – Lenzites sepiaria, chetomin – Chaetomium cochloides

Antibiotici koje proizvode lišajevi, alge i niže biljke: usnic (usninic acid) – lišaj, hlorellin – Cholrella vulgaris

Antibiotici koje proizvode više biljke: alicin – Allium sativum, rafanin – Raphanus sativum, fitoaleksins – pisatin iz graška (Pisum sativum)

Antibiotici animalnog porekla: lizozim, ekmolin, kruzin (Tripanosoma cruzi), interferon

2. PREMA MEHANIZMU DELOVANJA

Antibiotici koji inhibiraju sintezu ćelijskog zida: penicilini, bacitracin, vankomicin, cefalosporin, D-cikloserin...

Antibiotici koji uzrokuju disfunkciju (oštećenja) ćelijske membrane: albomicin, askosin, gramicidini, candidicidini, nistatin, trihomicin, endomicin...

Antibiotici koji inhibiraju sintezu nukleinskih kiselina: Inhibiraju sintezu RNK: aktinomicin, grizeofulvin,

kanamicin, neomicin, novobiocin, olivomicin... Inhibiraju sintezu DNK: acidion, buneomicin, mitomicini,

novobiocin, sarkomicin, edein...

Antibiotici koji inhibiraju sintezu purina i pirimidina: asaserin, dekoinin, sarkomicin

Antibiotici koji inhibiraju sintezu proteina: viomicin, kanamicin, metimicin, neomicin, tetraciklini, hloramfenikol, eritromicin...

Antibiotici koji inhibiraju respiraciju: antimicini, oligomicini, patulin, piocianin, usnic acid...

Antibiotici koji inhibiraju oksidativnu fosforilaciju valinomicin, gramicidini, kolisini, oligomicin, tirocidin...

Antibiotici s antimetaboličkim svojstvima. Proizvode ih neki streptomiceti i plesni. Takvi antibiotici djeluju kao antimetaboliti prema aminokiselinama, vitaminima i nukleinskim kiselinama.

Furanomicin – antimetabolit leucina antibiotički antagonist metabolizma arginina i ornitina –

Str. griseovariabilis antibiotički antagonist metionina i tiamina – Str.

globisporus antibiotički antagonist prema argininu, lizinu i histidinu –

Str. macrosporus

3. PREMA HEMIJSKOJ STRUKTURI

Antibiotici su derivati vrlo različitih grupa organskih jedinjenja:

Aminokiselina i oligopeptida - penicilini, cefalosporini Polipeptida - bacitracin, nisin, bakteriocini Oligosaharida - streptomicin, linkomicin Glikozida - novobiocin Glikopeptida - vankomicin,teikoplanin Nukleozida - pureozidin Makrocikličnih laktona - eritromicin, nistatin Heterocikličnih prstenova - polioksini Alicikličnih jedinjenja - cikloheksimid Aromatičnih prstenova - hloramfenikol Alifatičnih jedinjenja - fosfomicini Hinonski derivati - tetraciklini

4. PREMA SPEKTRU DELOVANJA

Antibakterijski antibiotici uskog spektra delovanja (aktivni u prvom redu prema Gram-pozitivnim mikroorganizmima)

grupa penicilina biosintetski penicilini: benzilpenicilin i njegove soli (K, Na i

prokain), bicilin, fenoksimetil penicilin

polusintetski penicilini: stabilni u kiselom medijumu, osjetljivi na stafilokokne penicilinaze (propicilin, feneticilin); stabilni u kiselom mediju, rezistentni na stafilokokne penicilinaze (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin)

polusintetski cefalosporini: cefaloridin, cefalitin, cefaloglicin, cefaloksin

albomicin bacitracin vankomicin, ristomicin linkomicin novobiocin makrolidni: eritromicin, oleandomicin, karbomicin, spiramicin,

leukomicin piostatin tilozin fusidin

Antibakterijski antibiotici širokog spektra delovanja (prema Gram-pozitivnim i Gram-negativnim mikroorganizmima)

biosintetski tetraciklini: hlortetraciklin, oksitetraciklin, tetraciklin, dimetilhlorotetraciklin, dimetiltetraciklin.

polusintetski tetraciklini: metaciklin, doksiciklin, minociklin

hloramfenikol aminoglikozidi: streptomicin, neomicini, kanamicin,

gentamicin, fortimicini, higromicin polimiksini, holistin gramicidin S polusintetski penicilini: ampicilin, karbenicilin tuberkulostatici: streptomicin, kanamicin, viomicin,

cikloserin

Antifungalni antibiotici (deluju na plesni i gljive): nistatin, grizeofulvin, amfotericin B, levorin, kandicin, trihotecin...

Citostatici (deluju na ćelije zloćudnih tumora): aktinomicin C, mitomicin C, olivomicin, bruneomicin, daunomicin, rubomicini, bleomicini...

Antibiotici koji inhibiraju rast ameba: fumagilin

LITERATURA

Thomas L. Lemke, David A. Williams Foye's Principles of Medicinal Chemistry

Mandel GL, Bannett JE, Dolin R Principles and Practise of Infectious Diseases

twistedbacteria.blogspot.com www.stetoskop.info www.pbf.hr sr.wikipedia.org moja glava