Az Egszsggyi Minisztrium szakmai protokollja A vese daganatok elltsrl Ksztette: A Sugrterpis s Onkolgiai Szakmai Kollgium, a tmban rintett Urolgiai, Radiolgia s Nukleris Medicina Szakmai Kollgiumok jvhagysval

I. Alapvet megfontolsok 1. A protokoll alkalmazsi/rvnyessgi terlete A protokoll vonatkoz ajnlsait alkalmazni/rvnyesteni szksges a hazai progresszv egszsggyi ellt rendszer valamennyi (kistrsgi-megyei-regionlis-orszgos) szintjn, az alapellts s a jr/fekvbeteg szakellts feladatait - NTSZ engedllyel - vgz llami, nkormnyzati s magn intzmnyben; a cmben foglalt daganatok korai felfedezse, kivizsglsa, gygykezelse s kvetses gondozsa sorn, a kzremkd (a betegsg vagy az ltala megtmadott szerv/szervrendszer vagy az orvosi beavatkozs jellege szerint specializlt, diagnosztikai s klinikai) trsszakmk mkdsi engedllyel rendelkez szolgltat egysgei munkjban - a daganat gyanja vagy annak diagnzisa miatt nyjtott komplex ellti tevkenysg valamennyi rszfeladatt kpez orvosi beavatkozs s egyb tnykeds sszessge tekintetben. 1.1. A protokoll tmjnak pontos meghatrozsa, a tmavlaszts indoklsa A protokoll tmja a cmben foglalt daganatok elfordulsrl, termszetrl s lekzdhetsgrl szl tudomnyos ismeretek sszefoglalsa, valamint a betegek teljeskr, komprehenzv onkolgiai elltsba tartoz s a sokszakms egyttmkds (multidiszciplnris team ld. albb) rvn egymsba kapcsold teendk (transtional treatment and care) clirnyosan tervezett folyamatnak (algoritmusnak) lersa. A tmavlasztst a daganatok trsadalmi veszlyessgn (a npessg hallozsa szempontjbl a msodik legveszlyesebb betegsg-csoport) s a tudomnyos ismeretszerzs felgyorsulsn tlmenen indokolja az ssztrsadalmi rkellenes kzdelemben (ld.: Nemzeti RkEllenes Program) kiemelt jelentsg egszsggyi ellts igen nagyfok egyenetlensge mind az j tudomnyos mdszerek ismerete s alkalmazsa, mind a nyjtott szolgltatsok minsgi sznvonala, a minsgi ellts hozzfrhetsge, a rendelkezsre ll szellemi s anyagi erforrsok eloszlsa s hatkony felhasznlsa, egyttesen az elvrhat gygytsi eredmnyek elrse tekintetben. 1.2. A protokoll clja Kzvetlen cl a betegek elltsban jelenleg tapasztalhat egyenetlensg s szervezetlensg felszmolsa, a komprehenzv szemllet komplex ellts folyamatossgnak (transitional treatment and care) biztostsa minden egyes beteg rszre. Az ellts biztonsgt s egyenletesen magasabb sznvonalra emelst olyan egysges mdszerek alkalmazsa/elterjesztse szolglja, amelyek a gygyts eredmnyessge s kltsghatkonysga szempontjbl egyarnt megfelelnek a bizonytkokon alapul orvosls (evidence based medicine=EBM) kvetelmnyeinek, vagy ahol ilyen evidencik mg nem ismeretesek, ott a szakma szablyainak megfelel s a lehet legszlesebb nemzetkzi/hazai szakmai krben konszenzussal elfogadott szakrti llspont (expert opinion) talajn llnak. Msodlagos cl a jelen ajnlsok tovbbi alkalmazsa ms (orszgos s helyi) eljrsrendek, kapcsold folyamat-szablyozsok (pl.: finanszrozs, bels minsgirnyts, stb.) kidolgozsban. A protokollba foglalt ajnlsok cljval ellenttes azonban minden olyan tovbbi alkalmazs, amely a ktelez egszsgbiztosts alapjn ignybe vehet szolgltatsok orszgos vagy helyi menedzselsnek s finanszrozsnak szablyozsa ltal a beteg rdekt szolgl orvosi ellts hivatsszer gyakorlst korltozza. Az ajnlsok hosszabb tv clja a hazai onkolgia felzrkztatsa, csatlakoztatsa az EU-ban (is) kezdemnyezett (Organisation of European Cancer Institutes=OECI) harmonizcis trekvsekhez, amelyek az onkolgiai ellts s kutatsok szervezsben Eurpa-szerte tapasztalhat nagy klnbsgek kiegyenltst clozzk a Komprehenzv Onkolgiai Centrumok (Comprehenzive Cancer Centres) kialaktsval (kritriumai: a rk-problma s a rk-betegek szksgleteinek globlis szemllete, a multidiszciplnris diagnosztika, megelzs, kezels s kvetses gondozs), valamint a diagnosztikai s kezelsi stratgik irnyelveinek fejlesztsre irnyul kollaborcival (AGREE). E trekvseket indokolja, hogy az onkolgiai ellts szervezse, fejlesztse jelenleg nlklzi az eurpai rk-centrumok kztti harmonizcit (ami a rkcentrumok minstse rvn lehet elrhet), valamint, hogy Eurpa npei szmra biztostani kell a j minsg ellts hozzfrhetsgt, azaz a forrsok koncentrlst s a kutatsok integrlst a magas minsg s a forrsok kltsghatkony felhasznlsa rdekben.

1

1.3. A protokoll clcsoportjai (elltottak s a protokollt alkalmaz elltk kre, elltsi szint) Elltottak: az albbiakban rszletezett ajnlsok clcsoportjai a cmben foglalt daganatok korai felfedezst elsegt ltalnos vagy szr jelleg (ld.: 51/1997. NM rendelet) orvosi vizsglatokon rsztvev panasz/tnet nlkli szemlyek; a daganat konkrt gyanjt tisztz, vagy a diagnzist pontost specilis vizsglatokban (diagnosztikai cl beavatkozsokban), valamint a daganat diagnzisa alapjn kuratv vagy palliatv cl, aktv vagy krnikus jelleg gygykezelsben (az ehhez szksges vizsglatokban, beavatkozsokban), tovbb a daganatos llapot kontrolllsban, kvetses gondozsban rszesl betegek. Elltk: a fenti elltsokat nyjt valamennyi egszsggyi szolgltat az 1. pont alatt meghatrozott elltsi szinteken s elltk krben klns tekintettel a rosszindulat daganatos betegek elltsra szervezett centrumok rendszerben egyttmkd intzmnyekre s szolgltat egysgekre. A rosszindulat daganatok veszlyessge miatt, illetve minl koraibb elltsa (early detection and treatment) rdekben biztostani szksges, hogy az ellt rendszer brmely pontjn felfedezett betegsg (vagy megalapozott gyanja) esetn a beteg tja haladktalanul a multidiszciplnris team-munka elvn mkd Onkolgiai Centrumba vezessen, ahol a daganat lokalizcija szerint kompetens trszakmk szakembereibl ll Onkolgiai Team konszenzussal s a beteggel egyetrtsben alaktja ki (tervezi meg) a tovbbi beteg-utakat alkalmazva a jelen ajnlsokat a daganattal kapcsolatos teendk sorozatban (algoritmusban), gondoskodva a terpis terv vgig vezetsrl s kvetsrl. A szakmai ajnlsok lersa

1. ltalnos alapelvek Az utbbi vtizedekben a malignus vesedaganatok gyakorisga lass nvekedst mutat. Leggyakrabban 45-70 v kztti letkorban fordul el, de az utbbi vtizedben egyre tbb betegnl jelentkezik 17-40 v kztt is. Elfordul, hogy csak a tvoli tttek kialakulsa utn kerl sor a diagnzisra. Vesesparenchyma tumorok elfordulsa s mortalitsa Magyarorszgon 2001-2006. kztt a Magyar Rkregiszter adatai alapjn Esetszm Rta (100.00 frfira vonatkoztatva) Rta (100.00 nre vonatkoztatva) Hallok (esetszm) 2001 1853 20,5 14,2 756 2002 1875 20,5 14,7 691 2003 1973 20,8 16,3 725 2004 1920 20,7 15,4 720 2005 1930 22,0 14,4 671 2006 2025 22,2 16,1

1.1. Etiolgia Pontosan nem ismert (dohnyzs, elhzs, kv, llati zsrok, antihypertensiv terpia szmtsba jnnek). Legeffektvebb profilaxis a dohnyzs kerlse. A tumoros folyamat diagnzis fellltsakor az esetek 60-70%-ban szervre lokalizlt, 5-10%-ban localisan elrehaladott, s 15-20%-ban tvoli ttteket okoz. A korai, I-II. klinikai stdiumban is szmolnunk kell relapsussal. Az 5 ves relapsusmentes tlls I-es stdiumban ~90%, II-es stdiumban ~70-80%. Primer tumor A vilgossejtes veserk (hypernephroma, Grawitz-tumor) a leggyakoribb felnttkori rosszindulat vesedaganat. A frfi-n arny 3:2. A vesekregben alakul ki, a proximlis kanyarulatos csatornkat blel sejtekbl. ltalban sporadikusan fordul el. Nagyon ritka az autosomalis dominnsan rkld familiris halmozds. Von Hippel-Lindau szindrmban 40%-ban fordul el vilgos sejtes veserk. Ktoldali malignus vesedaganat (szinkron s aszinkron forma) a vesedaganatok 1-3,8%-ban fordulnak el. A vesesejtes rk szvettani altpusai: Vilgossejtes veserk (Grawitz tumor proximlis tubulusbl indul ki) 75-80% Papillaris carcinoma (chromophil carcinoma proximlis tubulusbl indul ki) 12-14% Cromophob carcinoma (vesekreg gyjtcsatornibl indul ki) 4-6% Oncocytoma (vesekreg gyjtcsatornibl indul ki) 2-4% Bellini-fle carcinoma (vesevel llomny gyjtcsatornibl indul ki) 1% A primer tumor terjedse

2

Loklisan a tumor a vesekelyhekbe, vesemedencbe terjedhet, ill. ttrheti a vese tokjt, a perirenalis zsrszvetet beszrheti s elri a Gerota-fascit. Rterjedhet a mellkvesre. Betrhet a vesevnba, a v. cava inferior infra- s supradiaphragmaticus rszbe, infiltrlhatja az izmokat (m. psoas), beleket, mjat. A regionalis metastasis irnyai A parenchymatumor regionalis nyirokcsomi: hilaris, paraaorticus s paracavalis juxtaregionalis rgikban vannak. A veseregrendszer s ureter daganatainak regionalis nyirokcsomi a hilaris, a hasi aorta melletti, a paracavalis s intrapelvicus nyirokcsomk (az ureter lefutsnak megfelelen). 1.2. Szvettani tpus 1.2.1 Jindulat hm eredet daganatok Papillris adenoma. Kis mret, 0,5 cm-nl kisebb tmrj, rendszerint a kregllomny kls rszben kialakul daganat. Vilgos citoplazmj kis sejtekbl ll, szerkezet papillris vagy tubulris. Differencildiagnosztikailag el kell klnteni a vilgos sejtes carcinomtl. Cytogenetikailag a papillris adenoma jellemzje a 7 s 17 chromosoma trisomija vagy a 17-es chromosoma tetrasomija. Vese oncocytoma A vese kregllomnynak jindulat daganata (korbban granulris vese sejtes daganat). tlagosan 2 cm tmrj, de 12 cm nagysgot is elrhet. Jellemz r a centralis csillag alak heg. Makroszkposan mahagoni-barna szne megklnbzteti a tbbnyire vilgossrga szn vesesejtes carcinomtl. Fnymikroszkpos vizsglatkor a monomorph daganatsejtek cytoplasmja eosinophil szemcss, finomszerkezetre jellemzen mitochondrium gazdag. A sejtmag centralisan helyezkedik el, kerek, vesiculris. Ktmagv sejtalakok is megjelenhetnek. Genetikai httr: f jellemz az Y s 1 chromosoma delcija, telomerikus asszocicik, reciprok transzlokci t(5;11)(q35;q13). Markerek: cytokeratin AE1/AE3 +, CD117+ (tbbnyire), CK7-, vimentin-, vese sejt (RCC) antign negatv. 1.2.2. Vilgossejtes vesesejtes carcinoma (vese-adenocarcinoma, hypernephroma vagy Grawitz-tumor) Markerek: Magas molekulasly cytokeratn -, carcinoembrionlis antign (CEA) :-, inhibin-, mucin-, alacsony molekulasly cytokeratin +, epthelilis membran antign (EMA) +, vimentin:+, CD10+, vese sejtes (RCC) antign: +. 1.2.3. Egyb carcinomk Papillris vesesejtes carcinoma Chromophob vesesejtes carcinoma Gyjtcsatorna (Bellini-ductus) tpus vesesejtes carcinoma A vese collecting ductus carcinomja ritkn elfordul a tbbi daganattl eltr elvltozs, ami a vese velllomnyban elhelyezked gyjtcsatornibl indul ki. Vrhatan intermedier vagy magas malignitsi fokozat, kedveztlen prognzis daganat. A gyjtcsatorna carcinoma tpusosan a velllomnyra lokalizldik, de beterjedhet a kregllomnyba is. A legtbb betegnl metasztzis jelenik meg s a diagnzis fellltsa utni tlls kt vnl rvidebb. Szvettani szerkezete vltozatos lehet, tubulopapillris, tubulris, solid s sarcomatoid tpusa ismert. Kifejezett stromalis desmoplasia, angiolymphatikus invzi s kifejezett inflammatorikus beszrds a jellemzi. A sejtek cytoplasmjban mucin elfordul. Genetikai httr: 8p s 13 chromosoma delcija, tbbek kztt. Markerek: pancytokeratin AE1/AE3 +, alacsony s a magas molekulasly (CAM5.2, CK19 s CK34E12) cytokeratin +, EMA+, vimentin+. Tblzatban: A krszvettani lelet tartalmazza a kvetkez adatokat: Szvettani tpus* Nuclearis grade (Fuhrman) Legnagyobb daganat-tmr Vese krli zsrszvetben invazi jelenlte vagy hinya A nagy vese vnban invazi jelente vagy hinya, az rfal rintettsgt kln jelezni kell Az angiolymphatikus rendszer mikroszkpikus mret invzija** Sebszi szl sttusza Mellkvese sttusz (sebszi eltvolts esetn) ha rintett: direkt invzi vagy metasztzis

3

Regionlis nyirokcsom sttusz (ha eltvoltsra kerlt) Egyb fontos adatok (egyb elvltozsok: pldul szerzett ciszts vese betegsg, adenomatosis). Jellsek magyarzata: *= a sarcomatoid vese sejtes carcinomt kln fel kell tntetni. ** = clszer feltntetni, jelenlte valsznleg prognosztikai rtk . 1.2.4. Carcinoma 1.2.4.1. Vesesejtes carcinoma (vese adenocarcinoma, hypernephroma vagy Grawitz-tumor). A veseparenchyma malignus hm eredet daganata. A daganatsejtek kb alakak vagy hengerdedek, acinaris, tubularis, cysticus s papillaris szerkezetet kpeznek, amelyek vltozatos alakak s nagysgak lehetnek. Nhny daganatban ktegekbe, tmtt szigetekbe rendezett sejtszaporulat is elfordul, ms daganatokra ez a kp nem jellemz. A daganatsejtek cytoplasmja ltalban szles, tbbnyire finom szemcss, lipidben s glikognben gazdag. Az oncocyter tpus ritka, azonban elg gyakori a vegyes tpus vesesejtes carcinoma. Az intersitialis llomnyra ltalban a keskeny ktszveti svnyek s gazdag rhlzat jelenlte a jellemz, ez utbbibl addik a nemritkn tbb gcban jelentkez bevrzs a daganatban. 1.2.4.2. Egyb carcinomk. Mg a legtbb vesesejtes carcinoma a kanyarulatos csatornkbl indul ki, addig ritkn a vese velllomnyban is kifejldhet carcinoma. Ez az sszegyjt csatornkra emlkeztet szvet szerkezett utnozhatja. Szvettani klasszifikci (Storkel 1989) Sejt tpus Vilgos sejtes Chromophil Chromophob Oncocyta Gyjtcsatorna Nvekedsi forma acinaris vagy sarcomatoid papillaris vagy sarcomatoid solid, tubularis vagy sarcomatoid daganat fszkek papillaris vagy sarcomatoid Cytogenetikai jellemzk 3p+7, +17, -Y Hypodiploid ? ? Incidencia 75-85% 12-14% 2-4% 1%

A vese parenchymbl kiindul adenomk, carcinomk, oncocytk Thoenes szerinti osztlyozsa: Cytolgiai felpts (daganatsejt tpusa chromophob (vilgos, de nem res plasma) chromophil (basophil/eosinophil) oncocyts vilgos sejtes (res plasma)

orssejtes/pleomorph sejtes (sarcomatoid) Histolgiai felpts (nvekedsi forma) kompakt acinaris (fszkes) tubulopapillaris (tubularis, papillaris) cysticus

Cytolgiai malignitsi fokozat (grading) (Az oncocytomkra a grading nem alkalmazhat) GI GII GIII enyhe sejtmagatypia kzpslyos sejtmagatypia slyos sejtmagatypia

A prognzis megtlshez segtsget jelent a daganatsejtek morpholgiai megtlsn alapul grading is. Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Nincs anaplasia Jl differencilt tumor Kzepesen differencilt tumor Gyengn differencilt tumor Dedifferencilt tumor

Molekulris szempontbl a vesedaganatok jl elklnthet alcsoportokba sorolhatk: Vilgos sejtes carcinoma Papillaris 1 tpus VHL c-Met onkogn 75% 5% 4

Papillaris 2 tpus Chromophob Oncocytoma

Fumarat hydratase mutci (Krebs-cilus) BHD Birt-Hogg-Dub szindrma BHD Birt-Hogg-Dub szindrma

10% 5% 5%

1.3. Vrhat biolgiai viselkeds Veseparenchyma malignus tumorai. Nagyon sokig tnetmentes lehet. Leggyakoribb tnetek: haematuria (70%), fjdalom (50%), tapinthat hasi resistencia (15-35%), lz (20-37%), hypertensio (5-10%), anaemia (1021%), polyglobulia (2-3%). Gyakran a daganat tnetmentes llapotban ms irny vizsglat sorn derl ki, vagy tvoli tttek ltal okozott tnetek miatt trtnt kivizsgls sorn kerl sor a diagnzisra. A legfontosabb prognosztikai faktor az anatmiai kiterjeds, azaz a stdium. Az 5 ves tlls vonatkozsban a legrosszabb eredmny az orssejtes daganattl vrhat. A sejtek DNS-tartalma alapjn az aneuploid tumorok a klinikai stdiumtl s a szvettani grade-tl fggetlenl agresszvebbek s rosszabb prognzisak. Ezek a daganatok korbban szrik be a vese tokjt. Gyakran kis vesedaganat lymphogen vagy haematogen tttet kpez, mskor nagy daganat is a tokon bell marad. Leggyakrabban a tdbe (55%), a mjba (33%), a csontba s a mellkveskbe (19%) ad tttet. A primer tumor eltvoltsa utn igen ritkn az tttek spontn regressiot mutathatnak. A szvettani tpustl fggetlenl a leromlott ltalnos llapot (performance status), a magas vvt. sllyeds, az alacsony haemoglobin, a magas LDH, az emelkedett calcium szint s a nephrectomia hinya rossz prognzist jelez. I-II. stdium betegek tbb mint 50%-a legalbb 10 vig l. Nephrectomia utn a relapsusok tbb, mint 80%-a 3 ven bell jelentkezik. A relapszusig eltelt id median 15-18 hnap. A prognzis annl rosszabb, minl korbban jelentkezik a betegsg kijulsa. Ritkn 15 v elteltvel is recidva alakulhat ki. Stdium I II III IV 5 ves tlls 56-80% 47-67% 34-51% 2-14% 10 ves tlls 20-66% 20-66% 15-38% 0-7%

1.4. TNM besorols (UICC-2002) Veseparenchyma Tx Primer tumor nem tlhet meg T0 A primer tumor jelenlte nem igazolhat T1 A tumor legnagyobb tmrje 7 cm, csak a vesre terjed ki. T1a A tumor legnagyobb tmrje 4 cm , csak a vesre terjed ki. T1b A tumor legnagyobb tmrje > 4 cm, de 7 cm, csak a vesre terjed ki T2 A tumor > 7 cm, csak a vesre terjed ki T3a A tumor rterjed a mellkvesre vagy a perinephricus szvetekre, de nem infiltrlja a Gerota-fascit T3b A tumor beterjed a v. renalisba vagy a v. cavba T4 A tumor ttrte a Gerota-fascit s involvlja a krnyez szerveket Nx N0 N1 N2 N3 M0 M1 Regionalis nyirokcsomk nem tlhetk meg Nincs regionalis nyirokcsom metastasis 1 db 2 cm-nl kisebb, azonos oldali nyirokcsom metastasis 1 db 2-5 cm kztti nyirokcsom metastasis, vagy tbb nyirokcsom metastasis, de legnagyobb tmrjk nem haladja meg az 5 cm-t 5 cm-nl nagyobb nyirokcsom metastasis Nincs tvoli metastasis Tvoli metastasis mutathat ki

Klinikai stdium Stdium I T1 Stdium II T2 Stdium III T1-3b

N0 N0 N0-1

M0 M0 M0

5

Stdium IV

T4 T1-4 T1-4

N0-3 N2-3 N0-3

M0 M0 M1

II. Diagnzis 2.1. Diagnosztikai algoritmus (1/a. tblzat) 1/a. tblzat Jellemz tnet vagy trfoglal terime Anamnzis Fiziklis vizsglat Laborvizsglat Hasi CT, mellkas Rtg (CT) MR trombus gyan Csontscintigraphia tttgyan I-II. Stdium nephrectomia (reszekci)

Ellenrzs 6 havonta *ttt s/vagy loklis recidva esetn: mtt vagy gygyszeres kezels

III. Stdium nephrectomia + adj. gygyszeres kezels Ellenrzs szksg szerint

IV. Stdium j ltalnos llapotban: Cytoreduktv nephrectomia Soliter ttt mtt + adj. citokin kezels - Motzer szerint j- s tmeneti prognzisnl Multiplex metastasis esetn o Elsvonal citokin vagy Sutent** o Msodvonal Sutent**, Nexavar** - Motzer szerint rossz prognzis o Elsvonal citokin kezels egynileg mrlegelend o Torisel elsvonalban trtn regisztrcija folyamatban

*Citokin terpia utni relapsus vagy refrakter llapotban. ttt s/vagy localis recidva esetn mtt s/vagy gygyszeres kezels. ** Finanszrozsa mg nem megoldott. 2.1.1. Klasszikus panasz trid a vrvizels, derkfjdalom, s tapinthat hasi terime egytt ritkn fordul el, ebbl leggyakoribb a vrvizels. Specilis tnet a gyorsan kialakul varicokele. ltalnos tnetek az ismeretlen eredet lz, vrszegnysg, fogys s a paraneoplasztikus syndromnak felfoghat brjelensgek. ttt miatt is jelentkezhet az els tnet, a csontfjdalom, lgzsi zavar, idegrendszeri mkdskiess. A leggyakoribb azonban, hogy a betegnek semmilyen panasza sincs s haznkban 25-30 %-ban az UH, vagy CT vizsglat vletlenl fedezi fel. Ez az arny a fejlett egszsgggyel rendelkez orszgokban az 50 %-ot is elrheti (evidencia 2a). 2.1.2. Fiziklis vizsglat kevsb rtkes, mert a daganatot csak ksn, elrehaladott esetben tapintjuk. Fontos mg a supraclaviculris nyirokcsom nagyobbods s a varicokele keresse. 2.2. Ktelez diagnosztikai vizsglatok 2.2.1. Laborvizsglatok kzl vizeletvizsglat, vrcsoport, vrkp, sllyeds, alkalikus foszfatz, mj s vesefunkcis vizsglatok ktelezek. 2.2.2. A kpalkot vizsglatok Ezek kzl els az ultrahang vizsglat, mely sznes Dopplerrel kiegsztve jl elklnti a solid s reges trfoglal folyamatokat. Ha az UH daganatot igazol, vagy nem egyrtelm, akkor a vizsglatot ktelezen CT-vel folytatjuk, mert ez az alapja a pontos stdium beosztsnak. A vizsglat szenzitivitsa 95 % specificitsa 75 % (evidencia 2a). MR csak akkor indiklt, ha kontrasztos CT nem kivitelezhet (allergia) 6

vagy felmerl a vesevna, illetve cava trombus gyanja. A td ttt kimutatsra a mellkasi rntgenfelvtelnl sokkal rzkenyebb a mellkasi CT, inkbb ez javasolt (evidencia 2a). A csont scintigraphia nem rutin eljrs, csak csontfjdalom vagy magas alkalikus foszfatz szint esetn indokolt (evidencia 2a). Vese angiogrphira ritkn van szksg csak, ha veseszekcit terveznk nem a pluson l daganat esetn s a mtt megtervezsben a sebsz az erek struktrjt szeretn ltni. A kpalkot vizsglatok nem adnak informcit a folyamat dignitsrl ezrt, ha felmerl, hogy a trfoglal folyamat nem daganat (haematoma, tlyog) vagy benignoma (onkocytoma, angiomyofibroma) vagy haematolgiai daganat vese manifesztcija (lymphoma) akkor 4 cm-nl kisebb terime eltvoltsa eltt a biopszia indokolt. A veseeltvolts 10 %-ban jindulat folyamat miatt trtnik, ezt az arnyt cskkentheti a biopszia. Negatv biopszia azonban nem kizr rtk. Biopszia szksges lehet mg azon elrehaladott esetekben, ahol sebszi beavatkozs nem kivitelezhet s tovbbi onkolgiai kezelst terveznek, mert ez csak szvettani lelet birtokban lehetsges. III. Gygykezels 3. Kezelsi mdok A vesedaganat kezelsben elsdleges a sebszi az egyetlen kuratv megolds, gygyszeres kezels ennek kiegsztje, illetve csak tttes nem operlhat esetekben van szerepe (1). 3.1. Sebszi kezels Az urolgiai fekvbeteg osztlyokon, ahol a szemlyi (24 rs urolgusi gyelet) s trgyi minimum felttelek adottak vgezhet radiklis nephrectomia, illetve reszekcis tpus mtt. A cava trombussal szvdtt esetek mttjt regionlis kzpontokban kell operlni, ha pedig a diaphragma fl nylik, akkor extracorporlis keringst biztost mtben. A mtt utn specilis polsi feladatok nincsenek. 3.1.1. Mtt tipusai Kt alapvet formja van, a radiklis nephrectomia s a veseszvet kml csak a daganatot s nem az egsz vest eltvolt vesereszekci. A radiklis nephrectomia lnyege, hogy a vest srtetlen Gerota fascival egyben tvoltjuk el. Az azonos oldali mellkvese megkmlhet, ha a daganat nem a fels plusbl indul ki s a preoperatv CT vizsglat szerint a mellkvest a daganatos folyamat nem rintette (2a). A regionlis nyirokcsomk eltvoltsa nem javt a tllsen, de pontos stdium beosztst tesz lehetv s a mtti megterhelst, kockzatokat nem emeli meg (1.) [EORTC30881 tanulmny]. Radiklis nephrectomival I. s II. stdiumban 80-100 %-os, III. stdiumban 25-30 %-os, 5 ves tlls rhet el (evidencia 2a) Vesereszekci vgezhet a 4 cm-nl kisebb daganat esetn, ellenoldali p vese mellett. A reszekci megengedett 7 cm-nl kisebb daganatnl (legalbb 5mm-es p szllel), ha az ellenoldali vese hinyzik, vagy cskkent mkds. Reszekcis tpus mtt nem vgezhet, ha nyirokcsom, vagy tvoli ttt van. A reszekcis mttek utn a tlls azonos a radiklis nephrectomival, a loklis kijuls valsznsge kevesebb, mint 5 % (evidencia 2a). A vletlenl felfedezett s 4 cm-nl kisebb tmrj solid trfoglal folyamatok tttkpz valsznsge kicsi, 5 % alatt van, de nem kizrt. J ltalnos llapot betegnl primer veseszvet-kml mtt javasolt. Ha a mtt a beteg ltalnos llapota miatt tl nagy kockzatot jelentene (ids, beteg, vagy a mttet nem kvnja) akkor biopszia, vagy megfigyels javasolt. Eszkze a flvente vgzett CT/MR vizsglat annak eldntsre, hogy a kplet nvekszik-e. Az ultrahang az tmrvltozs megtlsben nem megbzhat, pontatlan. Nvekeds esetn mtt javasolt, mert gy az tttkpzds valsznsge jelentsen megn (evidenica 2c). A vesedaganat klnleges kpzdmnye a vena renalisban vagy a vena cavban elhelyezked 4-10 %ban elfordul, daganatsejtekbl s vralvadkbl ll tumor trombus. Ez nmagban nem rontja a tllst, ezrt mtttel rdemes eltvoltani (evidencia 2a) erre felkszlt kzpontokban. Ktoldali vesedaganat esetn a nagyobb mret folyamat oldaln radiklis nephrectomit, mg a kisebben reszekcit rdemes vgezni. Teljes, ktoldali veseeltvolts is lehetsges, de ekkor folyamatos mvese kezelsrl kell gondoskodni. 3.1.2. Mtti indikci Kuratv szndkkal I.-II.- III. stdiumban radiklis nephrectomia, I.-II. stdiumban, pedig vesereszekci vgezhet (evidencia 2a). Palliatv jelleggel IV-es stdiumban a nephrectomia javasolt, ha nincs csontttt s a beteg j ltalnos llapotban van, mert gy a tumortmeg cskkentse rvn javthat a gygyszeres kezels eredmnyessge (evidencia 2a) [EORTC 30947 tanulmny]. 3.3.A mtti rzstelents mindig narcosisban trtnik.

7

3.4. A mtti behatols fajtjt a daganat kiterjedtsge hatrozza meg. Kismret daganatnl I-II. stdiumban ez retropritonelis, nagyobbnl transabdominlis behatolst jelent. Klnlegesen nagymret (15 cm felett) fels plusdaganat, vagy vena cava trombus esetn a thoracotomia a legclszerbb feltrs. A mtt nemcsak nylt feltrssal, hanem laparoscopival is kivitelezhet, ez vilgszerte rohamosan terjed. Felttele, hogy a megfelel eszkzk, s a mdszerben gyakorlott sebszcsoport legyen, mely szvdmnyes esetben a laparoscopos mttet brmikor nylt mttt kpes talaktani. A nagy vrzs kockzata miatt cavban l daganat esetn laparoscopos mtt nem javasolt. A leggyakrabban vgzett s a legtbb irodalmi hivatkozssal rendelkezik az I-II-es stdiumban trtnt transabdominlis radiklis nephrectomia. Kzzel asszisztlt laparoscopia az eljrst a kezdk szmra biztonsgosabb teszi, gy ez tanulidben javasolt (evidencia 2b). Az irodalomban a port helyn talltak nhny daganatos recidvt, de vesegyban s peritoneumon mg nem. A laparoscopos mtt a daganatszrds s tlls szempontjbl nem klnbzik a nylt mtttl, viszont kisebb mtti megterhelst, kevesebb sebfjdalmat, gyorsabb gygyulst jelent (evidencia 2a). A reszekcis tpus laparoscopos mttekkel mg kevs, hossz kvets tapasztalat gylt ssze, de nem kizrt, hogy a nylt mtttel egyenrang eredmnyek szletnek. Ha a kpalkot vizsglatok soliter tttet igazolnak, akkor annak sebszi eltvoltsa indiklt brmikor az anyadaganat kiirtsa utn. Ez mj, td, csont vagy agyszvet reszekcijt jelenti (evidencia 2b). A vesedaganat kijulsa a kivett vese helyn a loklis recidva, melynek eltvoltsa megksrelhet. 3.1.3. A postoperatv teendk 3.1.3.1. A mtt krl antibiotikumos profilaxis nem szksges, a korai postoperatv megfigyels, trombzis profilaxis, sebkezels nem klnbzik ms, kzpslyos mttektl. 3.1.4. A mtti prepartum szvettani rtkelse A tovbbi gygyszeres kezels s prognosztikai beoszts a mtti prepartum szvettann alapul. Ez adja meg a pontos patolgiai stdium beosztst s a malignits mrtkt, Fhurmann, illetve WHO grading szerint. A heidelbergi munkacsoport ezen kvl kromoszma, illetve sejtgenetikai eltrseken alapul szvettani alcsoportokat hozott ltre. Az alcsoportok s a betegsg lefolysa kztt sszefggst talltak, de ez nagy anyagon mg nem bizonytott (evidencia 2a). A feloszts kt szlssge az tttet sohasem ad benignus onkocytoma s rvid id alatt a beteg hallt okoz nagyon malignus ductus Bellini carcinoma. A kett kztt elhelyezked papillris s kromofb carcinoma lefolysa kedvezbb, mint a vilgossejtes veserk, ez az sszes daganatok 90 %-a 3.5. 3. A beteg vgleges flvilgostsa a szvettani leleten alapul, hiszen ez a legfontosabb prognosztikai tnyez. A vesedaganat ditval nem befolysolhat, fizikai aktivits, a dohnyzs elhagysa javasolt. 3.2. A primer tumor s a rgi sugrkezelse 3.2.1.ltalnos szempontok ltalban a sugrkezels postoperatven trtnik. A hazai gyakorlatban a sugrkezels vgzse vesetumorban cskken, rszben a hatkonyabb adjuvns szisztms terpik miatt, rszben, mert terpis elnyt prospektv, randomizlt vizsglatok egyrtelmen nem igazoltk. A szakirodalombl ismert ugyanakkor, hogy loklisan kiterjedt tumorok esetn vgzett preoperatv irradiato javthatja a reszekabilitst. A preoperatv tumor sttusz s a mtti lers ismerete fontos a besugrzs tervezshez. 3.2.2.Cltrfogatok 3.2.2.1. Vese parenchyma tumorok: Vesegy pT3a, pT4 esetekben, pozitv reszekcis sebszi szl esetn, vagy ha a mtti eltvolts sorn a tumor srl. Vesegy + perirenlis, vesehilaris kzvetlen paraaortalis s interaortocavalis, paracavalis rgi (jobb oldali tumornl), elbbiek esetn, ha nyirokcsom metastasis volt. A postoperatv besugrzst nem tmogatja ers evidencia. A 70-es vek vgn kzlt kt randomizlt vizsglat szerint az adjuvns sugrkezels nem javtotta az eredmnyeket az egydli sebszi kezelshez kpest. Az akkori technika mellett igen nagy volt a slyos toxicits arnya. jabban 3 D konformlis besugrzssal nhny retrospektv, kis betegszm vizsglatot vgeztek, melyek sorn a toxicits elenysz volt s a loklis kontroll az adjuvns sugrkezelsben nem rszesl historikus kontrollal szemben jobb volt (evidencia 4). Az j biolgiai terpik klinikai megjelensvel az adjuvns sugrterpia szerepe tovbb cskkent. 3.3. Gygyszeres kezels Az indikci fellltshoz pontos mtti s hisztolgiai lelet szksges. Tovbb a prognosztikai faktorok ismerete elengedhetetlen. Ezek kzl jabban hasznlt faktort ismertetjk, mivel a modern molekulris clzott terpik vizsglata is ez alapjn trtnt. Motzer fle kockzati faktorok mRCC-ben

8

Kockzati faktorok az mRCC elsvonalbeli kezelsekor LDH > 1.5 X a normal rtk felett Hemoglobin < a normal rtk alatt Korriglt calcium > 10 mg/dl Diagnzistl az els kezelsig eltelt id < 1 v ECOG performance status 1 ( Karnofsky score < 80) Kockzati faktorokra alapozott prognosztikai csoportok J: 0 kockzati faktor tmeneti vagy kzepes: 1 vagy 2 kockzati faktor Rossz: 3 vagy tbb kockzati faktor

Palliatv cl kezels a diagnzis idejn locoregionalisan elrehaladott, mttileg nem kezelhet esetek, tvoli ttt esetn. Adjuvns cl kezels mtt utn micrometastasisok valsznsge esetn. 3.3.1. Vesesejtes carcinoma (vilgossejtes) 3.3.1.1. Kemo-immunterpia. Objectiv remissios rtja 20%, melybl a teljes remissio 5% krl van. Vinblastin Interferon-2a (Roferon-A) vagy Interferon- 2b (Intron-A) 0,1 mg/ttkg 9-10 ME 9-10 ME 3 hetente iv. 3x hetente sc. hetente 3X sc.

A kezelst 3 hetente teljes vrkp, SGOT, SGPT, GGT, LDH, CN, kreatinin s a vizeletvizsglat mellett lehet vgezni. A terpis hatst 3 hnap mlva lehet megtlni. Interleukin-2 + Interferon alfa-2 (a vagy b) + 5-FU Gygyszerek Interleukin-2 2 x 9 MIU/m2 s.c. 9 MIU/m2 s.c. Interferon -2a 9 M NE/m2 s.c. Interferon -2a 18 M NE/m2 s.c. 5-Fluorouracyl Napok 1-3; 22-24. nap 6., 10,. 13., 17. nap 1-28 nap 29-58. nap 29., 36., 43., 50. nap

A kezels sorn hetente labor kontroll szksges. A kvetkez ciklus a 10. hten indul. 3.4. Adjuvns terpia klinikai stdium III-ban (1-3) (T3 N0 M0) Radicalis nephrectomia utn a citokin adjuvns terpia nem nveli a tllst (evidencia 2b). Kontrolllt klinikai trial-eken kvl, radicalis nephrectomia utn adjuvns terpinak nincs indikcija. (Afokozat ajnls). 3.5. Palliatv kezels IV. stdiumban Metastaticus betegek nagy rsznl trtnt palliatv nephrectomia kt randomizlt vizsglatban, csak immunterpival kezeltekvel sszehasonltva, megnvelte a tllst. 13,6 hnap szemben a 7,8 hnappal(4-6), ezrt j performance sttus betegeknl, citkokin terpia mellett is indokolt a nephrectomia (evidencia 1b; Afokozat ajnls). Metastaticus, nem rezekbilis, vilgossejtes veserkban haznkban jelenleg az Interferon alfa + Vinblastin vagy az Interleukin-2 + Interferon alfa-2 + 5-FU kezels elrhet el s finanszrozott (evidencia II/B.). J ltalnos llapot betegeknl mr els kezelsknt rdemes az Interleukin-2 + Interferon alfa-2 + 5-FU kezelst megprblni, melynek magasabb a remisszis rtja, mint az INF vagy az INF + Vinblastin kezelseknek. Legjobb eredmnyt a kis volumen nyirokcsom s/vagy a nem tl kiterjedt td ttteknl lehet elrni. 3.6. Multi-tirozinz gtl szerekkel trtn msodvonalbeli kezelsek 1986-ban az FDA, ugyanebben az vben, jlius 19-n az EMEA az albbi kt tirozin-kinz inhibitort regisztrlta metasztatikus vilgossejtes veserkban:

9

Nexavar (Sorafenib): Multi-tirozin kinz gtl (cRAF, bRAF, KIT FLT-3, VEGFT-2, VEGFR-3 s PDGFR-) orlisan adhat gygyszer. Elzleg egy ciklus immunterpia utni progressziba kerlt, kzepes s j prognzis 884 betegen placeboval szemben III. fzis vizsglatban randomizltk. A progresszimentes tlls a Sorafenib karon 24 ht, a placebo karon 12 ht volt, mely statisztikailag szignifiknsnak bizonyult. Br az objektv remisszis rta csak 2% volt, 78%-ban tarts, stabil llapotot vagy minor response-t szleltek (7) (evidencia 1b). Egy msik fzis II., placebo kontrolllt vizsglatban 202 beteg kzl 12 ht utn a kezelsre potencilisan reagl betegek kzl 65 beteget randomizltak, s tovbbi 24 htig kezeltk. A Nexavar karon a betegek 50%-a, a placebo karon 18%-a maradt progresszimentes(8). Erre a kt eredmnyre regisztrltk az USA-ban, s az EUban is. Sutent (Sunitinib) multi-tirozin kinz inhibitor (VEGFR, PDGEFR, KIT, RET, FLT3). Orlisan alkalmazhat kis molekula, amely az angiogenesist gtolja, s antitumor hats. Kt fzis II. trial, az egyikben 66 citokin terpia utn progredil, metastaticus, vilgossejtes veserkos beteget kezeltek. A PR 40%, a hrom hnapnl hosszabb SD 27% volt(9-10) . A msik trial-ben az elbbivel azonos mdon, 106 beteget citokin terpia rezisztens, vagy terpia utn progredil beteget vontak be. A remisszis rta 34%, a progresszimentes tlls 8,4 hnap volt. Ezen eredmny alapjn az FDA rvid id mlva, msodvonalban regisztrlta. Ezutn elsvonalbeli kezelsknt Interferonnal szemben, III. fzis, randomizlt trialt szerveztek. Kzepes s j prognzis 750 kezeletlen vilgossejtes veserkos beteget vontak be a vizsglatba. A Sutent karon a progresszimentes tlls 47,3, az Interferon- karon 24,9 ht volt. Az objektv remisszis rta a Sutent karon 35,7%, az Interferon- karon pedig 8,8% volt(11). Statisztikailag a kt kar kztti klnbsg szignifiknsnak bizonyult. Ezen eredmny alapjn az EMA Eurpban 2007.01.08-n elsvonalban regisztrlta (evidencia 1b). Mellkhatst illeten mindkt tirozin-kinz inhibitor (Nexavar, Sutent) jl tolerlhat, a toxicits lnyegesen jobb, mint az Interferon karon, s ezek is jl menedzselhetk voltak. 3.7. m-TOR kinz inhibitor Torisel (Temsirolimus, CCI-779) A sirolimus szter: FKBP-12 immunophilinhez ktdik s gtolja az mTOR kinz aktivitst. A kulcs mTOR proteinek foszforizcijnak gtlsa (amelyek regulljk a G1 S sejtciklus tmenetet, magukba foglalva a p70S6 kinzt, a 4E-BP1-t, stb. translationl s transcriptionl). Bizonyos proteinek szintjei nvekednek, amelyek fontos szerepet jtszanak az angiogenezisben (HIF-1, 2), s a sejtciklusban (cyclin D1). Motzer fle prognosztikai faktorok szerint 626 rossz prognzis metastaticus vilgossejtes veserkos betegen vgzett randomizlt, III. fzis vizsglatban Torisel, IFN s a kett kombincijt elsvonal kezelsben hasonltottk ssze. Az eredmnyt elszr 2006-ban az ASCO-n kzltk (12). Legjobb eredmnyt a Torisel karon talltak. (evidencia 1b). A teljes tlls 10,9 hnap volt, az IFN-karon pedig 7,3 hnap. A kombinlt kar tllsi eredmnye 8,4 hnap volt. Az OS szignifiknsan meghosszabbodott a Torisel s IFN kar sszehasonltsakor, de a klnbsg a kombinlt kar s az IFN sszehasonltsa kztt nem volt szignifikns. A kombinlt kezelst a betegek hossz idn t is jl tolerltk (evidencia 1b). 3.8. Avastin (Bevacizumab) vascularis endothelialis nvekedsi faktor (VEGF) ellenes monoklonlis antitest. Az Interferon- + Avastin s Interferon randomizlt fzis III. vizsglatot lezrtk. gretes eredmnyt 2007. jniusban az ASCO-n mutatjk be. Mr fzis II. vizsglatban is jelents hatssal br(13). Haznkban mindhrom szer regisztrlt, de finanszrozsuk nem megoldott. 3.9. Nem vilgossejtes szvettan vesecarcinoma (tblzat 1/b.) Klinikai trial-eket preferljk. Kemoterpiaknt (evidencia 3.) Gemcitabin vagy Capecitabin vagy 5-FU, Gemzar, Cisplatin, Ifosfamid, Methotrexat vagy ezek kombinciit adhatjuk. Haznkban Gemcitabin + Cisplatin (protokollszm: 7051), vagy Vepesid + Ifosfamid + Cisplatin (VIP/J; protokollszm: 7316); vagy Cisplatin + Methotrexate + Vinblastin (CMV; protokollszm: 7317), Gemzar + Carboplatin (protokollszm: 7320) protokollok finanszrozottak. Doxorubicin vagy Epirubicin kezels csak sarcomatoid szvettani tpus esetn vgezhet s finanszrozott. Ezek utn best supportive care (5.). 1/b. tblzat: Gygyszeres kezels

10

ELSVONAL KEZELS

MSODVONAL KEZELS

Vilgossejtes veserk

Relapsus vagy inoperbilis, irrezekbilis IV. stdium

Citokin terpia (evidencia 2b.): IFN+IL-2+5-FU, VBL+IFN, IFN vagy Sunitinib (evidencia 1b.) vagy klinikai trial vagy palliatv RT vagy metastesectomia s best supportive care Metastesectomia s/vagy palliatv RT s/vagy kemoterpia (GEM + CDDP 7051; VIP/J 7316; CMV 7317; GEM+CARB 7320)* vagy Doxorubicin (csak sarcomatoid tpus esetben) vagy klinikai trial s best supportive

Citokin terpia: IFN+IL2+5-FU, ha az elsvonal IFN vagy VBL+IFN volt. Nexavar: citokin rezisztencia utn (evidencia 1b.) Sunitinib: citokin rezisztencia utn (evidencia 2b.)

Nem vilgossejtes veserk

care*GEM: Gemzar; CDDP: Cisplatin; VIP/J: Vepesid+Ifosfamid+Cisplatin; CMV: Cisplatin+Methotrexate+Vinblasin; CARB: Carboplatin. 3.10. Best supportive s palliatv care Soliter agyi vagy csontttteknl (fleg csves csont ttteknl), valamint gerincvel kompresszinl vagy testslyt visel csontok fracturjnl magukba foglaljk a sebszi terpit is. Citokin s/vagy multi-tirozin kinz vagy m-TOR inhibitor rezisztens vilgos sejtes veserkban palliatv cllal, fjdalom csillaptsra s kondci javtsra progeszteron terpia megksrelhet. Ritkn < 10%-ban hatst is lehet dokumentlni. Progeszteron 300-400 mg/nap a progressziig (Provera, Farlutal, stb.) Csontttteknl palliatiknt bisphosphonat, klnsen fjdalmas csontttteknl a sugrterpia is szba jhet. Multiplex agyi ttteknl az agy teljes besugrzsa indokolt lehet. Ilyen betegeknl a radiolgiai s laboratriumi klinikai kvets egyedi szksgletnek megfelelen trtnik. 4. Primer kezels 4.1.Vesesejtes carcinoma pT1-2, pN0, M0 Radiklis nephrectomia (lsd 3.1.1.) a vesegy postoperatv besugrzsra nincs szksg, kivve: - ha a mtt sorn vletlenl a daganatba vgnak - ha a mtt sorn daganatos massza kerlt a vesegyba (level 4 evidencia) pT1-3a, pN1-2, M0 Radiklis nephrectomia + lymphadenectomia (lsd. 3.1.1.) a rgio s a vesegy besugrzsa (level 4 evidencia) (lsd 3.2.2.) pT3b, N1-2, M0 Radiklis nephrectomia, lymphadenectomia (lsd 3.1.1.), v. cave embolectomia +/- a rgi s a vesegy besugrzsa .(level 4 evidencia) Feltteltl fggen Interferon vagy Vinblastin + Interferon ves adjuvns kezels ajnlhat (lsd 3.3.1.1.). Kontraindikci esetn progesteron adhat. (3.10.)

11

T4, N3, M0 Inoperabilis. T1-3, N2, M1

T1-4, N1-3, M1

letet veszlyeztet vrzs, hypercalcaemia (parathormon-felszaporods), polyglobulia (fokozott erythropoetin-termels miatt) esetn palliatv a. renalis embolisatio, palliatv sugrkezels megksrelhet (level 4 evidencia). Ha kis szm td- vagy monolokalizlt csontttt szlelhet, akkor elszr a vesedaganatot kell eltvoltani (lsd 3.1.1.), ezutn jhet szba metastesectomia. - A reszeklhat csontttt kzvetlenl trs veszlye miatt operlhat, majd sugrkezelse szksges (level 3 evidencia). - A td metastesectomival ajnlatos 1-2 hnapot vrni. Ez alatt a krlefolys megtlhet, progressio esetn ne vgezzk el a tervezett mttet. Szerencss esetben a primer tumor eltvoltsa utn spontn regressio is megfigyelhet. - A mjban lv egy- vagy ktgc lebenyresectioval megoldhat metastasis eltvoltst transperitonealis feltrsbl, a nephrectomival egy idben vgezzk el (lsd 3.1.1.) - Postoperativ kezelsknt Vinblastin + Interferon kezelst adunk (lsd 3.3.1.1.). Ha a multiplex metastasis vagy a primer tumor krnyezetre val terjedse miatt a mtt nem elvgezhet, Vinblastin + Interferon terpia, amennyiben a Vinblastin adsnak kontraindikcija van, Interferon kezelssel kezdjk (lsd 3.3.1.1.). Szerencss esetben nagyfok regressio esetn a tovbbi esetleges sebszi megoldsrl egynileg dntnk. Nagy fjdalmak esetn, multiplex vagy inoperabilis csonttttek esetn palliatv, rvid, hypofrakcionlt irradiatio, solitaer ttt esetn frakcionlt, 10x3 Gy dzis radioterpia jn szba (level 2a eviedencia). Solitaer agyi ttt esetn lokalizcitl fggen mtt vagy sztereotaxits besugrzs, majd postoperatv teljes koponya irradiatio (30-45 Gy. Multiplex agyi ttt esetn sztereotaxis bipszia, majd az agyoedema cskkentse utn a teljes agy palliatv besugrzsa (30-45 Gy) ksrelhet meg (level 2b evidencia).

5. A relapsus kezelse 5.1 Loklis recidva a vesegyban Ha technikailag lehetsges, sebszi terpia, ha a tumor technikailag irrezekbilis, korbban sugrterpiban nem rszeslt betegeknl irradiatio s kemo-immunterpia, valamint multi-tirozin kinz, m-TOR gtl kezels szba jn. Korbban sugrterpiban rszeslt betegeknl, amennyiben a recidva sebszileg nem tvolthat el, Interferon + Interleukin + 5-FU vagy Vinblastin + Interferon kezelst vgznk (lsd 3.3.1.1.). 5.2.Tvoli ttt kezelse Ha a beteg adjuvns citokin kezelsben nem rszeslt, fleg td-, mj-, nyirokcsom tttei vannak, s j PFS, elsvonal kezelsknt citokin kezelst vgznk (Interferon + Interleukin + 5-FU), intolerancia esetn Vinblastin + Interferon kezelst vgznk. Msodvonal kezelsknt, amennyiben a finanszrozst megoldjk, multi-tirozin kinz, rossz prognzis esetn Torisel kezels jn szba. Soliater mj-, agy- vagy csontttt esetn sebszi megoldst keresnk (lsd 3.1.1.). Citokin multi-tirozin kinz s/vagy m-TOR gtl kezels utni rezisztencia vagy progresszi esetn, palliatv clbl, progeszteron adsa megksrelhet (lsd 3.10.). 5.3.Sugrkezels tvoli ttt esetn Multiplex, gyorsan kialakul tttkpzds mellett a sugrterpia indikcija s dzisa palliatv( level 4 evidencia). Hossz, tnetmentes peridus utn jelentkez bizonyos soliter ttttpusok esetn nagy dzis palliatv sugrkezels javasolhat egyni elbrls alapjn: - Csontttt: 40-50 Gy besugrzs (mtt utn vagy nllan) - Agyi ttt: mtt, majd tervezs utn 50 Gy postoperatv irradiatio, vagy sztereotaxias besugrzs. IV. Rehabilitci V. Gondozs Az ellts megfelelsgnek indiktorai A szakmai protokoll alapjn vgzett tevkenysg(ek) eredmnyessgnek ltalnos mutatiknt (folyamat, eredmny indiktorok), az Egszsggyi Kzlny LIII. vfolyam 13. szmban (2003. V. 29.) megjelent Az

12

egszsggyi intzmnyek bels minsgirnytsi rendszernek fejlesztshez javasolt szakmai indiktorok cm kzlemnyben foglaltakat clszer alkalmazni. A komprehenzv onkolgiai ellts specilis kritriumainak mint a rk-problma globlis szemllete, a multidiszciplnris diagnosztika, megelzs, kezels s kvetses gondozs lehetsges indiktorai kzl az albbiak orszgos s helyi hasznlata szksges, a daganatok sszessge s lokalizcis megoszlsai tekintetben: a primer megelzs cljbl orvosi tancsadsban rszeslt szemlyek lakossgi arnya; a szr jelleg (szervezett s eseti) vizsglatban rszeslt szemlyek lakossgi arnya; a szervezett szr vizsglatokra invitlt/megjelent lakosok s az gy felfedezett betegek arnya; az adott vben felfedezett (regisztrlt) j betegek (incidencia) s a multidiszciplnris onkolgiai team dntse alapjn elltottak arnya; a mtttel, kemoterpival, sugrterpival, biolgiai vlasz-mdost terpival gygykezelt betegek szmnak modalitsok szerinti arnya; az egyes terpis modalitsokon bell alkalmazott eljrsok evidencia szintek szerinti megoszlsa; a terpis modalitsok komplex alkalmazsval kezelt betegek szmnak arnya; a transzlcis klinikai kutatsok krbe tartoz legjabb eljrsok alkalmazsnak arnya; a korbban s az adott vben felfedezett sszes l beteg szmnak (prevalencia) s a rehabilitcis (rekonstrukcis mtti, protetikai, pszichs, mozgsszervi, tpllkozsi) elltsban rszesltek arnya; a tercier megelzs cljbl kvetett (gondozott) betegek szmnak arnya; a hospice elltsban rszeslt betegek szmnak arnya; az adott v daganatos mortalitsnak s morbiditsnak (incidencia, prevalencia) arnya; az adott vben elhallozott daganatos betegek tlagos tllsi ideje a diagnzis fellltsa s a hall bekvetkezse kztt. A protokoll bevezetsnek felttelei Trgyi felttelek; Szemlyi felttelek; Szakmai/kpzsi felttelek; Egyb felttelek Az ellts trgyi, szemlyi, szakmai/kpzsi s egyb felttelei szempontjbl a cmben foglalt daganatok elltsban kompetens szakterletek intzmnyi egysgeinl az Egszsggyi Minisztrium s az llami Npegszsggyi s Tisztiorvosi Szolglat mindenkor hatlyos rendelkezseibe foglalt szakmai (trgyi s szemlyi) minimumkvetelmnyeknek, beutalsi elveknek s az orvos-, szakorvos-kpzs, valamint a ktelez tovbbkpzsek (kreditci) kvetelmny rendszernek trtn megfelels hatrozza meg a protokoll bevezethetsgt, alkalmazhatsgt. A helyi eljrsrendek tartalmt a jelen ajnlsok felhasznlsval - az adott intzmny kszltsge alapjn kell kialaktani a progressziv elltrendszerben elfoglalt helynek megfelel intzmnyi kapcsolatok (egyttmkdsi megllapodsok, szerzdsek) figyelembe vtelvel. A komprehenzv onkolgiai elltst szolgl protokoll bevezetsnek klnleges felttele a cmben szerepl daganat elltsban rsztvev, orvosi szakterletek (diagnosztikai s terpis) kpviselibl ll a diagnzis pontostsa (staging) alapjn az adott beteg terpis tervt elkszt s ezt a betegrl szl orvosi dokumentciban rgzt - multidiszciplnris onkolgiai team szervezeti feltteleinek s folyamatos mkdtetsnek biztostsa. A tovbbi ellts felttele a beteg tjkozott beleegyezse (informed consent), melynek elsegtshez tbbfle alternatva vagy az onkoteamen belli nzetklnbsg esetn - biztostani kell a msodik szakrti vlemny (second opinion) krsnek lehetsgt is. A protokoll bevezethetsgnek alapvet felttele a benne foglalt gygyszati eszkzk, gygyszerek, diagnosztikai s terpis modalitsok, valamint a hozztett szellemi rtk mltnyos s a sokszakms tevkenysg rszeire nzve is arnyos finanszrozsa. VI. Irodalomjegyzk 1. Szakirodalom 1. Atzpodian J, Kirchner H., et al.: Interleukin-2 in combination with Interferon alpha and 5-fluorouracil for metastatic renal cell cancer. Eur. J. Cancer 1993, 29 (Suppl.5.): 6-8, 2. Atzpodian J, Poliwoda H. et al.: Alpha interferon and interleukin-2 in renal cell carcinoma, studies in nonhospitalized patients. Sem. Oncol. 1991 18: 108-112, 3. Bassil B, Dosoretz D.E., et al.: Validation of the tumour, node and metastasis classification of renal cell carcinoma. J of Urol., 1985 134: 450-454,

13

4. Belldegrun A, Pierce W., et al: Interferon-alpha primed tumor-infiltrating lymphocytes combined with interleukin-2 and interferon-alpha as a therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Urol, 1993 150: 13841390, 5. Bergerat J.P, Herbrecht R, et al: Combination of recombinant interferon-alpha-2a and vinblastine in advanced renal cell carcinoma. Cancer, 1988, 62: 2320-2324. 6. Cetto G.L, Franceschi T, et al: Recombinant alpha-interferon and vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: Efficacy of low doses. Sem Surg Oncol, 1988. 4: 184-190. 7. Ellerhorst J.A, Kilbourn R.G, et al: Phase II trial of low dose gamma interferon in metastatic renal cell carcinoma. J Urol. 1994 152: 841-845. 8. Ernstoff M.S., Bahnon R.R. et al: A phase I/A trial of sequential administration of recombinant DNAproduced interferons: Combination recombinant interferon gamma and recombinant interferon alfa in patient with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1990 8: 1637-1649. 9. Figlin R.A, Belldegrun A, et al: Concomitant administration of recombinant human interleukin-2 and recombinant interferon alfa-2A. An active outpatient regimen in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1992 10: 414-421. 10. Figlin R.A, de Kernion J.B., et al. Treatment of renal cell carcinoma with alpha (Human leukocyte) Interferon and vinblastine in combination: A Phase 1/2 trial. Caner Treat Rep. 69: 263-267, 1985 11. Fossa D, DeGaris T. Further experience with recombinant interferon-alpha-2a with vinblastine in metastatic renal cell carcinoma. Int J of Cancer 1: 36-40, 1987 12. Fossa S, Martinelly G., et al: Recombinant interferon-alpha-2a with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: Results of a European multi-centre phase III tudy. Annals of Oncology, 1993, 3: 301305. 13. Fyfe G, Fisher R.J, et al.: Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995,13: 688-696. 14. Geboers A.D, de Mulder P.H, et al: Alpha and gamma interferon in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Semin Surg Oncol, 1988 4: 191-194. 15. Hirsh M, Lipton A, al.: Phase I study of interleukin-2 and interferon-alpha-2a as outpatient therapy for patients with advanced malignancy. J Clin Onc, 1990, -1663, 16. Hoffman A.D, Egelstein D, et al: Expression of retinole acid receptor in human renal cell carcinomas correlates with sensitivity to the antiproliferative effects of 13-cis-retinoic acid. Clin Cancer Res, 1996, 2: 1077-1082. 17. Jones M, Philip T, et al: The impact of Interleukin-2 on survival in renal cancer: A multivariate analysis. Cancer Biotherapy, 1988 Vol.8, No.4, 275-288. 18. Kellokumpu-Letinen P, Nordman E.: Recombinant iterferon-alpha-2a and vinblastine i advanced renal cell cancer: A clinical phase 2 study. J Biol Resp.Mod., 1990 9: 439-444. 19. Kish J.A, Wolf M, et al.: Evaluation of Low Dose Continuous Infusion 5-Fluorouracil in Patients with Advanced and Recurrent Renal Cell Carcinoma. A Southwest Oncology Group Study. Cancer,1994 Vol.74. No.3., 916-919. 20. Krigel R.L, Padavic-Shaller K..A, et al. Renal cell carcinoma: Treatment with recombinant interleukin-2 plus beta-interferon. J Clin Onc, 1990 8: 460-467, 21. Law TM, Motzer RJ, et al: Phase III randomized trial of interleukin-2 with or without lymphokineactivated killer cells in the treatment of patient with advanced renal cell carcinoma. Cancer, 1995 76: 824832. 22. Markowitz A, Talpaz M, et al.: Phase 1-2 study of recombinant interleukin-2 plus recombinant interferonalpha-2a in renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Onc 1989, 8:146. 23. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM: Renal-Cell Carcinoma. The New England Journal of Medicine, 1996, Vol.335, No.12., 865-875. 24. Neidhart J, Harris J, Tuttle R. A randomised study of Wellferon (WFN) with or without vinblastine (VBL) in advanced renal cancer. Proc Am.Soc. Clin.Oc.1987, 6:239. 25. Panetta A, Martoi A, et al.: Combined Chemo-Immuno-Hormontherapy of Advanced Renal Cell Carcioma. J. Chemother.1994, 6 (5): 349-353. 26. PROLEUKIN. Product monograph. CHIRON, 1996. 27. Rabinovitch R.A, Zelefsky M.J, et al: Patterns of failure following surgical resection of renal cell carcinoma: implications for adjuvant local ad sytemic therapy. J Clin Oncol, 1994, 12: 206-212. 28. Rosenberg S.A, Lotze M.T, et al. A progress report on the treatment of 157 patient with advanced cancer using lymphokine activated killer cells and interleukin-2 or high dose interleukin-2 alone. New Engl J Med, 1987 316: 889-897. 29. Rosenberg S.A, Lotze M.T, et al: Combination therapy with interleukin-2 and alpha-interferon for the treatment of patients with advanced cancer. J Clin Onc 7: 1863-1874, 1989

14

30. Rosenberg S.A, Yang J.C, et al: Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin-2. JAMA, 1994 271: 907-913. 31. Samuel CE. Progress towards the understanding of the molecular mechanims of interferon action. Prog Clin Biol Res, 1987, 246: 209-220 32. Selby P, Pittman K: Renal cell carcinoma. The role of interferons. Consultant series (2) No.4., 1993 Gardiner-Caldwell Communications Ltd, UK 33. Sella A, Logothetis C.J, et al: Phase II study of interferon-alpha and chemotherapy (5-fluorouracil and mitomycin-C) in metastatic renal cell cancer. J Urol, 1992, 147: 573-577 34. Sokoloff M.H, deKernion J.B, et al.: Current management of renal cell carcinoma. CA-A Cancer J Clin, 1996,. 46: 284-302. 35. Suki S, Ellerhorst J: Renal Cell Carcinoma. In: Medical Oncology (comprehensive review) Ed. Pakolur R, Huntington PRR,1994. p.325-331, New York 36. Topalian SL, Solomon D, et al: Immunotherapy of patients with advanced cancer using tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2: A pilot study. J Clin Oncol, 1988, 6: 839-853 37. Wigginton J.M, Komschlies K.L, et al.: Administration of interleukin 12 with pulse interleukin 2 and the rapid and complete eradication of murine renal carcinoma. J Natl Cancer Inst 88: 38-43, 1996 38. Yagoda A, Bander N.H: Failure of cytotoxic chemotherapy, 1983-1988, and the emerging role of monoclonal antibodies for renal cancer. Urol Int 44: 338-345, 1989 . Szvettan: 1. Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry 2nd ed. Churchill Livingstone, Elsevier, UK, 2006. 2. Farrow G, Amin MB. Protocol for examination of specimens from patients with carcinomas of renal tubular origin and tumors of urothelial origin: a basis for checklists. Cancer Committee College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med 123:23-27, 1999. 3. Murphy WM, Grignon DJ and Perlman EJ. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures. Atlas of Tumor Pathology 4th Series, Fascicle 1. American Registry of Pathology, Washington DC, USA, 2004. Kemoterpia: 1. Messing EM, Manola J. Wilding G, et al. Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant treatment for resectable renal cell carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup trial. J Clin Oncol 2003; 21: 1214-1222. 2. Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, et al. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a Cytokine Working Group randomized trial. J Clin Oncol 2003; 21: 3133-3140. 3. Trump DL, Elson P, Propert K, et al. Randomized, controlled trial of adjuvant therapy with lymphobalstoid interferon (L-IFN) in resected, high-risk renal cell carcinoma (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 253. 4. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nphrectomy in patients with metastatic renal cancer. A combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071-1076. 5. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2 compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1655-1659. 6. Miskisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 966-970. 7. Escudier B, Szczylik C, Eisen T, et al. Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY-43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) (abstartc). J Clin Oncol 2005; 23 (Suppl 1): 380S. Abstartc 4510. 8. Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 2505-2512. 9. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived groth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 16-24. 10. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patient with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516-2524. 11. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Phase III randomized tiral of sunitinib malate (SU11248) vs. interferon-alfa (IFN-) as first line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24(Suppl 1): 2S. Abstract 3. 12. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. A phase 3, randomized, 3 arm study of temsirolimus or interferonalpha or the combination of TEMSR + IFN int he treatment of first line, poor-risk with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24(Suppl 1):2S. Abstract 4. 13. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-Vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 427-434.

15

Sugrterpia: 1. Cozad SC, Smalley SR, Austenfeld M: Adjuvant radiotherapy in high stage transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:743-52, 1992. 2. Oosterlinck W, Solsona E, van der Meijden AP, et al.: EAU guidelines on diagnosis and treatment of upper urinary tract transitional cell carcinoma. Eur Urol. 46:147-54,2004. 2. Kapcsold internetes oldalak http://www.pathologyoutlines.com http://www.oncol.hu http://www-dep.iarc.fr/GLOBOCAN/database.htm http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f-guidlines.asp http://www.cancer.gov/cancer_information/pdq/National Cancer Institute (NCI) http://www.agreecollaboration.org/ A szakmai protokoll rvnyessge: 2010. december 31. VII. Mellklet A protokollfejleszts mdszerei A szakmai protokoll kziratt (draft) a kiadsrt felels s a tmban rintett trsszakmk Szakmai Kollgiumai rszrl felkrt, prominens szakemberekbl ll multidiszciplnris munkacsoport - a tovbbiakban: Szakrti Panel - lltotta ssze. A Szakrti Panel munkjt az Orszgos Onkolgiai Intzet ltal felkrt szakrt koordinlta. 1.1. Az irodalomkeress s kivlaszts mdszerei 1.2. A felhasznlt nemzetkzi irnyelvek adaptlsnak mdszerei Az irodalomkeress s kivlaszts, valamint a nemzetkzi szakirodalomban kzztett irnyelvek adaptlsa a Szakrti Panel (multidiszciplnris munkacsoport) tagjainak egyetrtsvel (konszenzusval) trtnt - az adott tmban publiklt nemzeti/nemzetkzi szakmai irnyelvek (guideline-ok), metaanlaysisek s egyb szakrti llspontok (expert opinion) szakirodalmi vizsglata-feldolgozsa s sszegz eljrsa sorn, a feldolgozott forrsmvek kzlsvel s szvegkzi jellsvel. 1.3. rintett trsszakmkkal val vlemnyezs s konszenzus A Szakrti Panel munkjban val kzremkdsre irnyul felkrs elsdleges szempontja rtelemszeren a protokoll tmja szerint rintett trsszakmk llspontjainak klcsns kifejtse, kpviselete s a protokoll kiadshoz szksges konszenzus ltrehozsa volt. Az gy sszelltott s az rintett trszakmk Szakmai Kollgiumai ltal konszenzussal jvhagyott dokumentum az Egszsggyi Minisztrium honlapjn kapott szleskr szakmai nyilvnossgot, majd az ennek sorn rkez szrevtelek feldolgozst is a Szakrti Panel vgezte el. 1.4. A bizonytk s ajnls szintek meghatrozsa, magyarzata: Az ajnlsok feltntetik azon orvosi eljrsok hasznossgra vonatkoz bizonytkok (evidencik) erssgnek besorolst (szintjt/kategrijt), amelyeknl ennek explicit megjellse az EBM kvetelmnyinek megfelel, multicentrikus, prospectv, randomizlt trial/ek, illetve metaanalitukus tanulmnyok eredmnyeivel jellemezhet. A terpis evidencia s a terpis ajnls foknak megadshoz (levels of evidence s grades of recommendation) a http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp oldalon megtallhat: Oxford Centre of Evidence Based Medicine ajnlst hasznltuk: Leve Therapy/Prevention Prognosis l , Aetiology/Harm 1a SR (with homogeneity*) of SR (with homogeneity*) of Diagnosis Differential diagnosis/symptom prevalence study SR (with homogeneity*) of Economic and decision analyses SR (with homogeneity*) of

SR (with homogeneity*) of

16

RCTs

1b

1c

2a

2b

2c

3a

3b

4

5

Analysis based on clinically sensible costs or alternatives; systematic review(s) of the evidence; and including multiway sensitivity analyses All or none All or none case- Absolute SpPins and All or none caseAbsolute betterSnNouts series series value or worsevalue analyses SR (with SR (with SR (with SR (with SR (with homogeneity* ) of homogeneity*) of homogeneity*) of homogeneity*) of 2b homogeneity*) of cohort studies either retrospective Level >2 diagnostic and better studies Level >2 economic cohort studies or studies studies untreated control groups in RCTs Individual cohort Retrospective Exploratory** cohort Retrospective cohort Analysis based on study (including study with cohort study or study, or poor clinically sensible low quality RCT; follow-up of goodreference follow-up costs or e.g., 80% follow-up; CDR validated in a single population

Level 1 diagnostic studies; CDR with 1b studies from different clinical centres Validating** cohort study with good reference standards; or CDR tested within one clinical centre

prospective cohort studies

Level 1 economic studies

Prospective cohort study with good follow-up****

17

based on physiology, bench research or "first principles"

or based on based on physiology, based on physiology, based on economic physiology, bench bench research or bench research or theory or "first research or "first "first principles" "first principles" principles" principles" Grades of Recommendation

A B C D

consistent level 1 studies consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1 studies level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level A rosszindulat daganatos betegek komplex elltsban a tudomny mindenkori llsnak megfelel gyakorlat ktelezettsge alapjn - alkalmazand eljrsok sokasgt tekintve tvolrl sem teljes kr a multicentrikus, prospectv, randomizlt trial/ek, illetve metaanalitukus tanulmnyok kivitelezse. Az evidencik explicit megjellhetsgt gy nlklz ajnlsok a szakma szablyait is kpez, az orvos-, szakorvos-kpzs s ktelez tovbbkpzs tananyagait alkot, valamint a hazai s nemzetkzi szakirodalomban fellelhet azon ismeretekre s szakrti llspontokra (expert opinion) plnek, amelyek megegyeznek a protokoll fejlesztsben kzremkd Szakrti Panel s Szakmai Kollgiumok llspontjval.

2. Az ajnlsok alkalmazst tmogat segdanyagok, betegtjkoztatk A Magyar Rkellenes Liga tmogatsval s a Sugrterpis s Onkolgiai Szakmai Kollgium egyetrtsvel megjelentetett SpringMed Betegtjkoztat fzetek ONKOLGIA sorozat Dits tancsok rkbetegeknek, Vrszegnysg s fradkonysg a daganatos betegsgekben, Amit a daganatos betegek fjdalomcsillaptsrl tudni kell, A rkrl rviden veszlyeztet tnyezk korai felismers 3. A protokollfejlesztst tmogat szervezetek, szponzorok A szakmai protokoll kifejlesztse az Orszgos Onkolgiai Intzet rszrl felkrt szakrtk ltal 1994ben kidolgozott s 2001-ben megjtott irnyelvek - a trs-Kollgiumok kpviselivel egyttesen 2007-ben elvgzett - tdolgozsval trtnt, az Egszsggyi Minisztrium 23/2006 (V.18.) EM szm rendelete alapjn meghatrozott szerkezeti formban. A dokumentum elksztsnek technikai feltteleit a Szakrti Panel tagjainak munkahelyei biztostottk. Az anyagok sszelltsnak mdszertani tmogatst s facilitlst, valamint a trs-Kollgiumok kzti egyeztetst az Orszgos Onkolgiai Intzet, a kzirat rtkel vlemnyezst az Egszsggyi Minisztrium ltal e feladatra felkrt TUDOR Munkacsoportja vgezte. A szakmai protokoll sponzorl anyagi hozzjruls nlkl kszlt. 4. Egyb megjegyzsek A szakmai protokoll rvnyessge: a megjelentetstl szmtott 3 v, illetve ezen bell a jelen ajnlsoktl lnyeges krdsben eltr j tudomnyos eredmny megjelense. A 3 venknti rendszeres s a soron kvli frisstsekre a fentiekben lert fejlesztsi mdszerek az irnyadk. A frisstsek elterjesztsrl az Orszgos Onkolgiai Intzet, megjelentetsrl Egszsggyi Minisztrium gondoskodik. A szakmai protokoll Egszsggyi Minisztrium ltal-i kiadsa, lymdon a szakma szablyai kz trtn beptse s az erre vonatkoz kiadmnyozi jog nem korltozza a dokumentum tartalmi elemeinek kidolgozsban kzremkd szakrtk szellemi produktumhoz fzd szerzi jogt, azaz nem zrja ki e tartalmi elemek ms formtum tudomnyos publikciknt val megjelentetst.

18