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Oncogénétique
Prédisposition au Cancer du Colon et au Mélanome
Formes monogéniques, implications médicales
http://www.medecine.univ-paris7.fr/
Oncogénétique: étude des cancers « héréditaires »
•Quels sont les patients et les familles concernées?
•Quelles sont les modalités de prise en charge?
Anomalies des cellules tumorales
Observations épidémiologiques, formes monogéniques
L’exemple du rétinoblastome
Génétique de cancers familiaux
Cancer colorectalCancer du sein
Anomalies génétiques dans les cellules tumorales
Les cellules tumorales comportent des anomalies génétiques
Il existe une accumulation progressive des mutations
Certaines mutations sont sélectionnées (évolution clonale)
activation d’oncogènes
inactivation de gènes suppresseurs de tumeur
Types d’altérations génétiques
- Activation d’oncogènes = 1 seul évènement
•Mutation gain de fonction, ex c-kit dans GST
•Translocation, ex bcr-abl dans LMC
•Amplification, ex Cyclin D1
- Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur= 2 évènements
CDKN2a (p16)
P53
G1
M
S
G2G0
cdk2cdk4cdk5cdk6
Cycline D
cdk2 - Cycline Ecdk2 - Cycline A
cdc2 - Cycline B
Point START
P 16
CYCLE CELLULAIRE
Prédisposition génétique au cancer
= Agrégation de cancers dans une même famille
* Rare* Age plus précoce/ Cas sporadique * Plusieurs cancers chez un même individu
- Pénétrance: Forte/faible- Transmission Autosomique dominante
++++: Gènes suppresseurs de tumeur (ex: BRCA1, hMLH1, CDKN2A, p53)
+ rares cas oncogènes (CDK4) Récessive (Xeroderma pigmentosum) Polygénique
RB-E2F
G1
M
S
G2
Point START
p53
E2F
oncogènes
gènes tumeur-suppresseurs
MDM2
dégradation
Cdk4-cyclin DCdk6
P- -
+-
p16INK4a p14ARFCDKN2Atranscrit transcrit
p21+
Bax
apoptose
- -
Arrêt du Cycle
Evolution clonale
mutation
mutation
mutation
mutation
Hypertrophieépithéliale
adénome carcinome métastases
Observations épidémiologiques
• Etudes de population:
risque relatif des apparentés augmenté (X 1,5- 3)
•Facteurs génétiques multiples+ environnement partagé
implications individuelles modestes(Prévention, dépistage)
Arbres généalogiques évocateursd’une transmission mendélienneCas « rares »: 2-5% des cancers
CCR 68 ansCCR 53 ans
CCR 45 ans
K utérus (53 ans)
Implications individuelles majeures
L’exemple du rétinoblastome
Tumeur rare de la rétine chez l’enfant
Cas sporadiques et cas familiaux
Bilatéralité des cas familiaux
Hypothèse de Knudson (1971)
Deux anomalies génétiques sont nécessaires pour initier la formation d'un rétinoblastome.
Dans les cas de rétinoblastomes héréditaires, une anomalie est héritée d’un parent
La deuxième anomalie résulte d’une mutation somatique
Identification du gène Rb (1986)
• Etudes des cancers familiaux
Dans quelques familles, des délétions d'une région
chromosomique 13q14 se transmettent de façon héréditaire avec le phénotype
• Perte d'allèles dans les tumeurs au niveau de la même région
pRb
P
+
Proliférationcellulaire
Facteur detranscriptionCycline D - cdk4
Expressiondes gènes de la phase S
E2F
Cellule normale: progression du cycle dépend de la phosphorylation de Rb
La protéine Rb
pRb
+
Proliférationcellulaire
Facteurs detranscription
Expressiondes gènes de la phase S
E2F
Inactivation de Rb prolifération non contrôlée
Transmission héréditaire Mutation somatique
Sporadique Premier mutation somatique
Deuxième mutation somatique
Mutation germinale transmise
Perte de l’allèle normal
Mutation ou methylation
Perte de chromosome et duplication
Deletion
Allele mutéAllele normal
Perte deChromosome
Le deuxième évènement ne se produit pas toujours: pénétrance incomplète
En pratique: consultation d’oncogénétiqueQuels sont les patients et les familles
concernées?
Formes « monogéniques » de prédisposition aux tumeurs:
•Risque élevé pour les individus génétiquement prédisposés
•Possibilité de prévention
•Possibilité de diagnostic anténatal
Le conseil génétique
• Analyse précise et détaillée de l’histoire familiale
• Causes de décès et maladies des membres de la famille
• Age au moment du diagnostic
• Demande de complément d’information (CR anatomopathologiques)
Évaluer la probabilité de l’existence d’une forme monogénique
Conseil génétique (2)
- Confirmer le diagnostic (Formes syndromiques)
- Organiser le conseil génétique
* Test moléculaire : cas index
* Diagnostic présymptomatique : apparentés(Mélanome familial, Syndrome de Birt Hogg Dube)
* Diagnostic anténatal : si morbidité importante (Xeroderma pigmentosum)
- Mesures de prévention
1ère consultation d’oncogénétique
- Par un médecin généticien- Proposée, non imposée, consultation longue- En collaboration avec le staff de cancérologie
- Information du patient : possibilités diagnostiques et de prévention
- Arbre généalogique avec recueil de tous les cas de cancers
- Prélèvement génétique + signature d’un consentement éclairé- attestation - aide psychologique si besoin
(loi du 6 août 2004 modifiant la loi 94-654 du 29 Juillet 1994) Démarche de génétique • recueil d’un consentement de cette personne par écrit • médecin oeuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire• agrément des laboratoires et des praticiens pour une période de 5 ans.
• Confidentialité• Devoir d’information• Autonomie du sujet• Informations sur la maladie• Nature du test génétique• Implications du résultat + ou -
Consentement éclairé, prescription du test
d’intérêt
Graphisme : iconographie, Institut Curie2
ANALYSE AU LABORATOIRE
SEQUENCE CODANTE DES GENES
Mutation identifiée
OUI
NON
Mutation identifiée
Recherche des grands réarrangements, analyse des promoteurs
•Confirme le diagnostic•Permet l’étude des apparentés
NON
•N’exclut pas le diagnostic
Etude du cas index
Deuxième consultation
- Rendu du résultat du test au patient
- Explication : conséquences en matière de prévention et de suivi au sein de la famille
- Proposition de diagnostic présymptomatique
Analyse moléculaire chez un sujet asymptomatique= diagnostic présymptomatique
Arrêté du 02 mai 2001 :
• Dans le cadre d’une équipe pluridisciplinaire• Compétence en génétique• Consultation individuelle• Mutation familiale connue• 1 ou 2 consultations avant prélèvement sanguin
chez un apparenté,
Recherche de la mutation identifiée chez le cas index
Par séquençage de l’exon porteur de la mutation
Exploration moléculaire
Résultat rendu lors d’une consultation
Absence de mutation :
• Pas de risque familial
• Risque général persiste
• Pas de transmission du risque à la descendance
Mutation présente :
• Risque liée à la prédisposition familiale
• Prise en charge: prévention
• Risque de transmission
Rôles du médecin traitant ( du dermatologue)
• Dépiste les formes évocatrices
• Participe au diagnostic des formes génétiques
• Prend en charge le traitement du patient
Rôles de l’onco-généticien
• Précise le risque
• Test génétique du cas index
• En cas de mutation
> organise le suivi avec équipe pluridisciplinaire
> organise le test des apparentés
Prédisposition héréditaire au cancer colo-rectal (CCR)
5 à 10% des CRC prédisposition familiale
1. HNPCC (1% des CCR)
1. Polypose adénomateuse familiale
Fréquence cancer du colon: 1/20095% tumeurs sporadiques
Transmission autosomique dominante
Age moyen 39 ans, multiples polypes du colon +/-
intestin grêle et estomac
Cancers associés : intestin grêle, estomac, thyroïde
Mutations du gène APC (chromosome 5q)
Traitement : colectomie totale 15-20 ans
POLYPOSE COLIQUE FAMILIALE
Syndrome de LYNCH ou HNPCC (Hereditary Non Polyposis
Colorectal Cancer)
Systèmes de réparation de l’ADN
Mutations de l’ADN
Erreurs de Replication
Mutagènes
Systèmes de réparation de l’ADNSRM
= couplé à l’ADN polymérase répare les incorporations de bases fautivesdans les séquences répétées
= Système de réparation des Mésappariements
SRM suite
- Complexe multiprotéique hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2, hMSH6
- Altération du SRM: Taux de mutations dans la Cellule tumoraleVitesse d’accumulation taux mutations dans oncogènes et gènes suppresseurs
- SRM +/- pas d’altération de la réparation
- SRM -/- Instabilité des séquences microsatellites, accumulation mutations ponctuelles dans les gènes
ATNNNATATAT ATATATNNNTATATA TATATATATATANNN
NNNATATATATATATATATATNNNNNNTATATATATATATATATANNN
NNNATATAT ATATATNNNTATATA TATATATATATANNN TA
SRM
SRM
insertion
deletion
replication
Correction des erreurs de réplication
Instabilité des séquences simples répétées (microsatellites)
TATATATATATATATATA
Sang tumeur
ADN
Analyse desProduits de PCR
Phénotype tumoral MSI
SYNDROME HNPCC (1) (cancer du colon héréditaire sans polypose)
= Hereditary Non Polyposis Cancer
- Suspicion d’un caractère héréditaire depuis le début du siècle- Mais : Hétérogénéité génétique, pénétrance incomplète, phénocopies
Difficulté de clonage des gènes
Etapes du clonage: • Liaison génétique: 2 loci 2p16 et 3p21• Instabilité microsatellite des tumeurs• Clonage chez E Coli des gènes MutH, MutL, MutS• Clonage chez l’homme des homologues (hMSH2, hMSH1)• Confirmation de leur rôle dans l’HNPCC:
• Mutation germinale• Correction du phénotype mutateur des tumeurs hMLH1 -/-par surexpression hMLH1
• Transmission AD pénétrance incomplète 50-80% Fréquence hétérozygotes 1/500 Age moyen 44 ans Cancers associés ++ : risque élevé endomètre- rein-uretère
risque plus faible intestin grêle-estomac- ovaire
Tumeurs : phénotype RER (instabilité microsatellites) Mutations germinales de gènes impliqués dans la correction des
misappariements (mismatch) de l’ADN :
système RM (réparation des mismatchs)
Syndrome HNPCC (2): Génétique
Syndrome HNPCCSyndrome HNPCC
SPECTRE TUMORAL•Spectre tumoral étroit:
Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié, composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire)
Cancer de l’endomètre
Cancer intestin grèle
Carcinome urothélial voies urinaires supérieures• Spectre tumoral élargi:
Adénocarcinome gastrique
Cholangio-carcinome
Cancer de l ’ovaire (ADK endométrioïde)
Glioblastome (syndrome de Turcot)
Carcinome sébacé (Syndrome de Torre-Muir)
Cinq gènes différents
2p15 hMSH2 (homologue de MutS) 45%3p21 hMLH1 (homologue de MutL) 49%7p22 hPMS2 (homologue de MutL) 6%2q31 hPMS1 (homologue de MutL) rares2p16 hMSH6 (homologue de MutS) rares
x x Progression tumorale
Mutation germinale: Génome stable (SRM+)
Inactivation du 2ème allèle:Instabilité génétique (SRM-)
MutS
1) Risque élevé (critères Amsterdam II): sensibilité 60-70%- Au moins 2 cas de cancer familial évocateur (CCR, endomètre, estomac grêle, rein, voies biliaires) dont au moins deux au premier degré- CCR sur au moins 2 générations- Age au Diagnostic ≤ 50 ans chez un des malades
2) Risque intermédiaire- CCR ou Cancer du spectre HNPCC < 40 ans- CCRs multiples ou CCR + K endomètre, CCR + autre K spectre HNPCC- Tumeur MSI + < 60 ans, cancer colique gauche ou rectal MSI +
• Nombre prévisionnel de cs d’oncogénétique = 5 à 10% des cas incidents, Soit 2000/ an
Critères cliniques faisant suspecter un Syndrome HNPCC
= indication à une consultation oncogénétique
-2 mm
Famille HNPCC ?
CCR68 ans
JeanCCR 53 ans
CCR 45 ans
K utérus
? ?
Eléments en faveurs HNPCC
- 3 cas de CCR
- Transmission AD avec pénétrance incomplète
- Age jeune
- Cancer apparenté HNPCC
Etapes de démarche diagnostique
1) Analyse de l’ADN tumoral/ADN leucocytairePrésence d’un phénotype MSI +
2) Si MSI +: recherche de mutations dans hMSH2, hMLH1
3) Si présence de mutations:recherche chez les apparentés (majeurs) pour diagnostic présymptomatique
Diagnostic indirect
ADN leucocytaire hétérozygote 2 allèles Présente
ADN tumoral homozygote n allèles Absente
Mutation génétique Marqueurs Protéine
Mutation germinale 2ème événement somatique
50% activitérésiduelle
0% activitérésiduellex x
Recherche du phénotype MSI
- Procédure standardisée par le NIH
- Génotypage de 5 marqueurs monomorphes: (BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27)
- sensibilité >10% d’ADN tumoral
Immunohistochimie
-Anticorps anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6
- Perte d’expression dans la tumeur/ muqueuse normale
- sensibilité < génotypage (92%)
- Importantes variations d’interprétations inter-observateurs
- indication sur la mutation causale (hMSH2 +++)
Recherche de mutations germinales
-Recherche de mutation ponctuelles hMLH1 et hMSH2
-Puis séquençage de hMSH6
- Recherche de réarrangement de grande taille si forte suspicion
Conseil génétique: implications familiales
* Mutation chez le cas indexRecherche de mutation chez les apparentés- Si mutation: mise en place d’un dispositif: • Coloscopie dés 25 ans puis tous les deux ans, à compléter par un colorant de type rouge carmin
• Chirurgie prophylactique= pas d’indication- Si pas de mutation: on rassure l’individu
* Pas de mutation chez le cas index: on ne peut pas exclure HNPCC:Surveillance coloscopique de la famille
Prise en charge gynécologique
- Oestroprogestatifs non Cind
- Examen gynécologique annuel >30 ans
* Mesure de l’épaisseur endomètre par échographie
* Hystéroscopie
En coursd’évaluation
- Hystérectomie prophylactique ds certains cas (CCR)
Conseil génétique
Diagnostic moléculaireMLH1, MSH2
Surveillanceciblée
+
Consultation d’oncogénétiqueSuspiscion HNPCC
Phénotype MSI
Test des apparentés
+-
Surveillance detous les apparentés
Cancer du colon+
Melanoma risk factorsGenes (OMIM
155600) Other risk factors
• CDKN2A• CDK4• BAP1
• Nevus: number, dysplasia• Pigmentation phenotype fair skin, freckles, clear eyes, blond or red hair• Skin reaction to sun:Phototype I-II inability to tan, propensity to sunburn• UV/sun exposure
MC1R , OCA2, ASIP, TYR, MATP, MITF, ATM…
Rare mutations conferring high risk -2%
Frequent variants conferring low risk
Phenotypic/host factors
Environmental factor
Melanocyte
Melanoma
[Nevi]
• 5 à 10%
• Clinique - Jeune âge au diagnostic
- Syndrome naevus atypique 50%
- Mélanome Multiple 12 à 40%
- Cheveux Roux
Mélanome Familial
• autosomique dominante
• forte pénétrance 40-60%
• 3 gènes susceptibilité CDKN2A en 9p21 (1994)
CDK4 en 12q14
(1996)
BAP1 (octobre 2011)
• autres loci 1p36, 1p22, 9q31…
Facteurs de risque génétiques (1) Gènes de prédisposition majeurs
RB-E2F
G1
M
S
G2
START Point
p53
E2F
oncogenes
Tumor suppressor genes
MDM2
dégradation
Cdk4Cdk4-cyclin DCdk6
P -
+-
p16INK4a p14ARFCDKN2ACDKN2Atranscrit transcrit
p21+
Bax
apoptosis
- -
*
*
-
*2
2 mm
Mutation CDKN2A Ala68Leu
*2 mélanomes 5 mélanomes 2 mélanomes
Cancer pancréas
MutationThr77Pro
CDK4
P16INK4A Arg-31
Leu-33
Familles mutées %
Suède 5 sur 100 5 Australie 22 sur 196 11
USA 19 sur 107 18 UK 21 sur 83 25Canada 23 sur 82 28Espagne 8 sur 27 30Italie 11 sur 24 46Pays Bas 13 sur 15 87
• 20-30 %• Ségrégation• Impact fonctionnel
Mutations de CDKN2A et mélanome familial
Implication de CDKN2A (2)
• Cancer du pancréasRisque x 13 dans familles mutéesCancer du pancréas familial
• Mélanome multiple sporadiqueMutation germinale 6 à 10 % des cas
• Cancer épidermoïde, K sein, myelome ?
Tumoral risk of CDKN2A carriers within melanoma-prone families
• Melanoma depends on (1) geographic location : 58% by age 80 in Europe, 76% in USA, 91% in Australia (UV)(2) modifier genes: MC1R genotype, ….(3) other associated risk factors (naevi count, phototype, UV)
• Pancreatic cancer risk of 15% by age 80: family dependant, tabagism, mutation dependant : Leiden, Gly101Trp ++
• Others cancers NST, breast, : controversial
Bishop TD et al, JNCI, 2002
- Cancer du pancréas familial 3.3%
- Cancer pancréas + apparenté mélanome 5.5%
- Pénétrance 58% à 80 ans
- HR 25.8 chez les fumeurs mutés / non fumeurs mutés
Cancer du pancréas et mutation de CDKN2A
Gène CDK4 et mélanome familial
• 2 mutations germinales toutes situées dans l ’exon 2
• Mutations activatrices: oncogène
• Littérature: 13 familles < 2 %
CDK4 - Second gène de prédisposition
- Moins impliqué que CDKN2A
Oncogénétique : Mélanome familial
• Quels sont les patients et les familles concernées ?
• Quand adresser un patient en consultation d’oncogénétique ?
• Quelles sont les modalités de prise en charge et la législation?
-2
2 mm2 mélanomes 5 mélanomes 2 mélanomes
Test CDKN2A/CDK4 chez les mineurs?01/2011
Etant donné que• Les mélanomes sont très rares chez les mineurs dans les
familles p16+ • L’impact psychologique d’un « étiquetage » muté dans une
fratrie• Qu’il n’y a pas de bénéfice direct car la photoprotection et la
surveillance (en vue d’un dépistage précoce) doit être la même chez tous les enfants
• Que le risque est grand de perdre la compliance chez les adolescents P16-
• Qu’il est important de laisser le libre choix à la personne
Il est décidé à l’unanimité de ne pas recommander les tests chez les mineurs, malgré la pression parentale et des opinions divergentes
exprimées dans la littérature (Taber JM, Genet Med, 2010)
• 2 familles
• Nevus dermiques couleur peau > brun orangés de 5 mm
• Histologie particulière : large vésicules nucléaires de taille inégale « spitzoïde »
• Tumeurs mélanocytaires de malignité incertaine
• Mélanome choroïde++
• Mélanome cutané
Wiesner et al, Nature Genetics, Octobre 2011
Identification de mutations constitutionnelles de BAP1
- CGH arrays- NGS 3p21
Tumeurs mélanocytaires atypiques
Perte d’expression de BAP1
2 contingents de cellules
Quel est le rôle de BAP1 dans l’oncogenèse du mélanome ?
• 156 mélanomes• Séquençage BAP1• Mutations BAP1 dans• - 40% UMM• - 11% des naevus de Spitz atypiques• - 5% des mélanomes cutanés
La transformation du nevus en mélanome est associée à une perte de BAP1
80% des tumeurs mélanocytaires mutées BRAFPerte du 2ème allèle par délétion ou mutation ponctuelle
BAP1
• BAP1= partenaire de BRCA1
• Enzyme déubiquinante
• Liaison a HCF1
• G1/S transition
• Impliqué dans la réponse aux dommages de l’ADN, le cycle cellulaire, l’apoptose, la sénescence
• Prédispose aussi au mésothéliome ++
Et notre expérience ?
• 15 familles de mélanomes dont au moins un apparenté atteint de UM
• Une nouvelle mutation détectée
DCD 70 ans2 grands oncles/tantes pat+ 1 petite cousine pat atteints K colon
1933
Infarctus DCD 72 ansDCD 89 ans
Mélanome oculaire 69 ans DCD 71 ans
1939
Cancer prostate en 2002
1964
1963
1964196419881999-2010
1959
SSM 2006 Mollet D, Clark I
CDKN2A wt CDK4 wt
BAP1
c.588 G>A hétero, p.Trp196Ter
Mutations somatiques de BAP1 et mélanome oculaire
84 % mutationsLOH 3p21
Indications du test génétique
1) Mélanome CutanéAu moins 2 cas de mélanomes invasifs sur la même branche parentale Au moins 2 mélanomes invasifs chez la même personne Un cancer du pancréas peut remplacer un mélanome
2) Mélanome Oculaire Mélanome de la choroïde familial associé à mélanome cutané dans la famille associé à mésothéliome dans la famille
Seuil de 10% de détection de mutation
Conseil génétique
Mélanome héréditaire
Consultation d’oncogénétique
Diagnostic moléculaireCDKN2A, CDK4, BAP1
Test des apparentés
Surveillance cibléePrévention- Dépistage
Recommandations du groupe d’experts
Famille CDKN2A mutée, patient CDKN2A muté asymptomatique :
- examen dermatologique tous les 6 mois en milieu hospitalier ; - Idéalement, examen en vidéodermoscopie numérique à M0, M3 et M12 , puis annuelle et photographie corporelle totale annuelle.
- surveillance sans limitation d’âge, à vie.
Le mélanomeune maladie multifactorielle
Familial
Sporadique
• Multiples allèles de prédisposition
• Faible pénétrance
• Gènes de Pigmentation : MC1R, MATP, ASIP, TYR, TYRP1,…
• Gènes de Réparation de l’ADN (ATM, POLH, ..)
• Gènes Immunité (FAS, CASP8, …)
• FDR cliniques: phototype I-II, cheveux clairs,Yeux clairs, nb élevé de nevus, taches de rousseur
• Interaction avec l’exposition UV
Melanocortin 1 receptor (MC1R)
Variants RHC= Red Hair Colour
Variants MC1R RHC et risque de mélanome
MC1R genotype
Cases Controls P-value OR [CI]
0/0 563 1052 reference
1/0 347 568 3.38 x 10-18 2.05 [1.72-2.44]
1/1 52 77 4.19 [2.66-6.60]
D84E - R142H - R160W - R151C - D294H
Analyses multivariées
Risk factor B P VALUE OR ICInf ICSupRHC 0,66 0,00012 1,94 1,38 2,72 NON RHC 0,32 0,042 1,37 1,01 1,87sex -18,96 0,96 - ephelides -0,42 0,0098 0,66 0,48 0,90 sunburns < 15 0,60 0,0004 1,82 1,31 2,55hair color -1,31 1,28E-05 0,27 0,15 0,48 skin type 0,17 0,27 1,19 0,87 1,62
Variants MC1R = FDR indépendant de mélanome +++
Variants MC1R et Mélanome Familial
Age10 20 30 40 50 60 7
080
90
20 %
40%
60%
80%
Mutation CDKN2A + variant MC1R
Mutation CDKN2A + pas de variant MC1R
CDKN2A non muté + variant MC1R
CDKN2A non muté + pas de variant MC1R
Pénétrance
Age
Genome-wide association study identifies three new melanoma susceptibility loci
(Barett et al, Nat Genet, 2011)
• .GenoMEL Consortium
2,981 individuals, 6,426 control subjects
Replication study : - 2 genome-wide studies (from Australia and Texas, USA) - UK and Netherlands
Three loci replicated- ATM (rs1801516, overall P = 3.4 × 10(-9)), - SNP in MX2 (rs45430, P = 2.9 × 10(-9)) - SNP adjacent to CASP8 (rs13016963, P = 8.6 × 10(-10))
Un 4eme locus CCND1
Bilan des gènes impliqués dans la prédisposition multifactorielle au mélanome
• MC1R• SLC45A2• MITF• TERT• 20q• TYR• TYRP1• ASIP• IRF4• ATM• MX2• CASP8• 9p21• 1q21.3 rs7412746• PLAG2G6
OR de 0.35 à 6
Prédisposition au mélanome
monogénique CDKN2A, CDK4,
BAP1
multifactorielle
Variants fréquents
MC1R SLC45A2
ASIPTYREDNRB, MITF….
Conseil génétique
Surveillance sujets à risque
Variants rares
Futurs biomarqueurs ?
MM familial, multiple, + K pancréas
Valérie
Syndrome de Birt Hogg Dubé
Follicule distordu
Fibrose collagène
Cordons de cellules basaloïdes
1) Quels examens demander ?
- Chez Valérie- Chez sa mère M-France, le reste de la famille
2) Comment organiser le conseil génétique ?
- PAPULES BLANCHÂTRES
- Chez Valérie (cas index) :
+ Test génétique après consentement éclairé en consultation d’oncogénétique
+ Scanner rénal, scanner thoracique, coloscopie
En cas de mutation: Diagnostic pré-symptomatique chez ses apparentés, puis examens complémentaires en fonction du résultat
- Chez sa mère: TDM thoraco-abdominal et coloscopie
Cas clinique: réponses
Syndrome de Birt Hogg Dubé
• Transmission autosomale dominante
• Fibrofolliculomes, des trichodiscomes, et des acrochordons
• Tumeurs du rein: oncocytomes , tumeurs hybrides (chromophobes, papillaires, cellules claires, …) bilatérales ou multifocales
• Pneumothorax et/ou emphysème bulleux
• Cancers colo-rectaux.
Fibrofolliculomes parfois
peu visibles
examen dermatologique+ histologiesystématique
Tumeurs Bénignes- Goître multinodulaire, - Adénome and oncocytome de la parotide - Trichoblastome- Mucinose, lipome, angiolipome- léiomyome cutané
Tumeurs Malignes- Cancer sein, sarcome jambe- Cancer langue, cancer poumon, - Mélanome, CBC, carcinome épidermoïde, dermatofibrosarcome- Léiomyosarcome cutané
BHD Clinique (2)
Emphysème bulleux
BHD physiopathologie
FLNFLNC
BHD génétique
• Mutation germinale du gène de la folliculine retrouvée dans 50 % à 80% des cas
• chromosome 17p11.2• Point chaud dans l’exon 11 • Délétions germinales dans 15-20% des cas
Bilan initial dans le BHD
• Biopsie cutanée +++
• Diagnostic moléculaire
• TDM abdominopelvien
• TDM thoracique initial
• Coloscopie
Conseil génétique
Mutation identifié chez le cas index: Diagnostic présymptomatique chez les apparentés +++
- Si mutation: • Scanner abdominopelvien initial puis echo ou TDM annuel• Coloscopie tous les 2 ans
- Absence de mutation: pas de suivi particulier
Mutation non identifiée chez le cas index:
Surveillance par échographie et coloscopie de tous les apparentés