Onarım, yara iyileşmesi

• Hücre rejenerasyonu, • Bağ dokusu ile

skarlaşma,fibrozis,fibroplazi • Onarım inflamatuar değişiklikler başlar

başlamaz başlar, hücre proliferasyonu, differansiasyonu, ekstraselüler matriks depolanmasını içeren birçok olayı içerir

Onarım (reparasyon)

• Zedeleyici etken bir mikroorganizma ise bu etkenin yok edilmesi

• Değilse zedeleyici kuvvetin doku lehine çevrilerek olayın nötralizasyonu tamamlanmadan tam etkili olamaz

Rejenerasyon

• En önemli düzenleyici kontrol istirahat evresindeki (G 0) hücrelerin uyarılarak hücre siklusuna katılmasıdır

Hücre siklusu ve diferansiye hücre tiplerinin proliferatif

gücü

• Hücre siklusu G1(mitoz öncesi), S, G2 ve M evrelerinden oluşur

• İstirahatteki hücreler G0 evresindedir

• Hücreler rejenerasyon kapasitesi ve hücre siklusu ile ilişkilerine göre üç gruba ayrılır

Bu üç grup hücre

• Sürekli çoğalan “labil” hücreler, deri, ağız boşluğu, vajen-serviks ÇKYE, uterus, tuba uterinalar,sindirim kanalının kolumnar epiteli, ürotel, dalak, lenfoid sistem, hematopoetik doku hücreleri, dış salgı kanallarını döşeyen mukoza hücreleri (tükrük bezleri, pankreas, safra kanalı eitel hücreleri gibi)

• Stabil hücreler, G0 evresinde bulunan, düşük çoğalma kapasiteli hücrelerdir (krc, böbrek, pankreas parankim hücreleri, endotel hücreleri, fibroblast, düz kas)

• Bölünmeyen “permanant” hücreler (sinir, çizgili kas hücreleri)

Hücre büyümesinde moleküler olaylar

• En önemli mediatörler polipeptit büyüme faktörleridir(parakrin etki veya serumda dolanırlar)

• Büyüme faktörleri protoonkogen ekspresyonlarıyla hücre proliferasyonunu uyarır

• Protoonkogenlerin, onkogenlere dönüşümü ile kanserdeki kontrolsüz hücre büyümesi ortaya çıkar

• Bu nedenle, normal ve anormal hücre proliferasyonu benzer yollar izler

İlgili proteinler ve moleküler olaylar

• Ligan reseptör bağlama, büyüme faktörleri hücre yüzeyi ve hücre içindeki reseptörlere bağlanır

• Reseptör aktivasyonu, hücre içi tirozinkinazlar uyarılırspesifik tirozinlerin otofosforilizasyonusinyal kaskadı veya diğer proteinlerin yapımı

• Sinyal transdüksiyonu ve ikinci uyarıcılar– 1.GTP bağlayan proteinler (G ve ras ailesi proteinleri)– 2.Fosfolipaz C-gama sonuçta hücre içi

kalsiyum artar ve hücre içi protein fosforilasyonu sağlanır proteinlerin fosfatazlardan ayrılması ile sinyal transdüksiyon sona erer

İlgili proteinler ve moleküler olaylar

• Transkripsiyon faktörleri,– MAP kinaz ve ikinci uyarıcılar büyüme sinyallerini nükleusa

taşır– büyüme düzenleyici genler uyarılır(myc, fos ve jun gibi)– DNA sentezi ve hücre bölünmesini düzenleyen

transkripsiyon faktörlerinin kodlanması• Hücre siklusu ve siklinler

– Hücrelerin siklusa girmesi ve ilerlemesi siklinlerin hücre içi yoğunluğu ve aktivitesi ile kontrol altındadır

– Siklinler siklin bağımlı kinazlarla aktive bileşikler oluştururlar– Aktif kinaz protein fosforilasyonu sağlar DNA

replikasyonu ve mitoz gerçekleşir– Geri kalan siklinler etkilerini yitirir ve hücreler mitoza

giremezler

Büyüme inhibisyonu

• Kontakt inhibisyon• Tümör süpressör genler

• TGFBeta, TNF

Büyüme faktörleri

• Bu polipeptid mediatörler • Büyümeyi uyarır,• Onarım ve yara iyileşmesinde önemli olan *Hücre hareketi, *Kontraktilitesi, *Diferansiasyonunu etkiler.• Etkileri otokrin, parakrin ve endokrin olarak

gerçekleşebilmektedir

Yara iyileşmesinde ana büyüme faktörleri

EGF veyaTGF-alfa

PDGF b-FGF TGF-beta VEGF IL-1 ve TNF

Anjiogenezis + 0 ++ + ++ +

Kemotaksis

MonositlerFibroblastlarEndotel hücreleri

00+

++0

+++

+++-

00

++

+00

Proliferasyon

FibroblastlarEndotel hücreleri

++

+0

+++

+/--

0++

+0veya-

Kollajen yapımı + + + ++ 0 +

Kollajen sekresyonu + + + ++ 0 +

O:etkisi yok, +/-: doz bağımlı etki

Ekstraselüler matriks ve hücre-matriks etkileşimi

• ECM, hücrelerin adezyonunu, büyümelerini, hareketlerini ve diferansiasyonunu düzenler

• Onarım için ECM intakt olmalıdır• ECM, fibröz yapısal proteinler (kollajen ve elastin)

interstisyel matriksden oluşur, • İnterstisyel matriks epitel, endotel ve düz kas hücreleri

çevresinde organize bazal membran (BM) oluşturur• BM, epitel dokunun düzenli yenilenmesi için gereklidir

Ekstraselüler matriksin 3 komponenti bulunur

• 1.Kollajen, 18farklı kollajen tipi bulunmaktadır

• Tip I, III, V kollajen, fibriler yapıdadır• Tip IV kollajen, fibriler değildir ve

bazal membran komponentidir

2.Adhesiv glikoproteinler• ECM komponentlerini ve hücrelerini birbirine bağlayan

proteinlerdir (fibronektin, laminin, trombospondin gibi)• Fibronektin, fibroblastlar, monositler, endotel

hücrelerince sentezlenir. ECM komponentlerine ve hücre integrinlerine bağlanırlar

• İntegrinler, epitelyal ve mezankimal hücrelerdekiler ECM’ e bağlanabilirler. Bu etkileşimler sonrasında hücre hareketi, proliferasyonu ve farklılaşması etkilenir

• Ayrıca fibronektin, büyüme faktörlerinin belirli hücreler (fibroblast ve endotel gibi) üzerine olan proliferatif etkisinin duyarlılığını arttırırlar

• Proteoglikanlar, ECM yapı ve permeabilitesinin düzenlenmesine yardım eder. Hücre membran proteinlerine integre olarak hücre büyüme ve diferansiasyonunu yönetir.

Bağ dokusu ile onarım

• İltihabi granülasyon dokusu• Yumuşak, pembe, granüllü görünüm• Fibroblastlar ve yeni kapiller

ağın(anjiogenesis) yataklandığı ECM ile karakterlidir

Plazma hücreleri

PMNL’ ler: Nötrofilve eozinofiller

Granülasyon dokusu

• Üç komponenti bulunur• *Yeni kan damarlarının oluşumu• *Fibrozis• *Skarın matürasyon ve organizasyonu

Anjiogenezis (neovaskülarizasyon)

• 4 genel basamaktan ibarettir*Ana damar bazal membranının proteolitik parçalanması*Anjiojenik uyarıya doğru endotel hücre göçü*Endotel hücre proliferasyonu*Kapiller tüp içinde bu hücrelerin organizasyonu ve

transitozis

• Bazal membrandaki proteoglikanlara bağlı VEGF ve b-FGF anjiogenezi uyarırlar

• Endotel hücreleri ile laminin etkileşimi de olayı uyarır

Fibrozis (fibroplazi)• Granülasyon dokusunda yeni damarlar ve gevşek ECM

çatısı içinde gelişir. 2 aşamalıdır*Fibroblastların göçü ve proliferasyonu*ECM nin depolanması

• Aktive endotel hücreleri ve iltihap hücrelerinden salınan büyüme faktörleri olayı uyarırlar

• Örn. Kollajen yapımılökositler ve fibroblastlarca salgılanan büyüme faktörleri (PDGF, b-FGF, TGF-Beta) ve sitokinler(IL-1, THF) gibi çok sayıda molekülle uyarılmaktadır

Granülasyon dokusu

• İyileşme ilerledikçe fibroblast ve yeni damarların sayısı azalır, ECM depolanması artar

• Kollajen yapımı iyileşen yaranın gücünü sağlar• Kollajen birikimi sentezinin artışı yanında yıkımının

azalmasına da bağlıdır

• Sonuçta granülasyon dokusu inaktif iğsi fibroblastlar, yoğun kollajen, elastik doku parçaları ve diğer ECM komponentlerine dönüşür

Skar taslağı oluşumu

• Kollajenler ve diğer ECM komponentleri çinko iyonlarına bağımlı metalloproteinaz ailesi ile parçalanır

• Metalloproteinazlar, Tip I, II, III kollajeni parçalar

• Jelatinazlar, tip IV kollajen ve fibronektini parçalar

• Stromelizin, proteoglikanlar, laminin, fibronektin ve amorf kollajeni katabolize eder

Skar taslağı oluşumu

• Bu enzimler çeşitli fibroblastlar, makrofajlar, nötrofiller, sinovial hücreler ve bazı epitel hücrelerince salgılanır

• Yapım ve salgılanmaları büyüme faktörleri, sitokinler ve fagositik uyaranlar tarafından düzenlenir

• Metalloproteinazların güçleri sıkı kontrol altındadır. İnaktif prekürsör halinda salgılanır. Önce aktive olmaları gerekir

• Bu aktivasyon, yalnızca zedelenme alanındaki HOCl, proteazlar (örn. Plazmin) ile sağlanır

Skar taslağı oluşumu

• Kollejenazlar, ek olarak mezankimal hücrelerde yapılan inhibitör metalloproteinazlar ile (TIMPs) hızla inhibe olur

• İltihap ve yara iyileşme alanında, kollajen parçalanması debritmana ve onarım için gerekli olan bağ dokusu taslağının oluşumuna yardım eder

• Kollajenazlar ve inhibitörleri yara iyileşmesinde geçici olarak düzenlenir

Yara iyileşmesi

• 1.İlk zedelenmede akut iltihabi reaksiyon uyarılır• 2.Parankim hücre rejenerasyonu• 3.Parankim ve bağ doku hücrelerinin göç ve

proliferasyonu• 4.ECM proteinlerinin yapımı• 5.Parankimal elementlerin yeniden düzenlenmesi• 6.Bağ dokusu taslağı ile yara gücünün sağlanması

Primer yara iyileşmesi

• Temiz, enfekte olmayan cerrahi insizyonun iyileşmesidir• 1. gün, pıhtılaşmış kan, insizyon kenarında nötrofiller görülür.

Epidermis bazal hücrelerinde mitoz artışı olur, dermis boyunca da göç ederler. Bazal membran komponentleri de depolanır

• 2-3.gün, Makrofajlar ve granülasyon dokusu nötrofillerin yerini alır. Kollagen lifler insizyon kenarlarında belirir. Epitel hücre çoğalması sürer

• 4-5. gün, İnsizyon mesafesi granülasyon dokusu ile dolar. Neovaskularizasyon en üst düzeye çıkar. Kollagen lifler sayıca artar ve köprüleşmeye başlar. Epidermal hücreler olgun yapıyı kazanır.

Primer yara iyileşmesi

• İkinci hafta, kollajen birikimi ve fibroblast birikimi devam eder. Lökosit infiltrasyonu, ödem, artan vaskularite azalır

• Birinci ay, skar büyük ölçüde iltihap hücrelerinden yoksun bağ dokusu içerir, normal epidermisle örtülür. Harap olan deri ekleri tümüyle kaybolur. Yara yüzey direnci artar

Sekonder yara iyileşmesi

• Doku defekti, nekrotik debri, eksuda ve fibrin volümü fazladır. Zedeleme gücü yüksek yoğun iltihabi reaksiyon görülür

• Daha fazla granülasyon dokusu oluşur. Bu da daha büyük skar doku kitlesi gelişimi ile sonuçlanır

• Yara büzüşmesi fenomeni önem kazanır. Bu fibroblastlardan gelişen myofibroblastlarla olur

Yara direnci

• Birinci haftada yara direnci normalin yalnızca % 10 u kadardır

• Direncin geri kazanılması kollajen yapımı sonucudur

• 3 ayda ortalama normalin %70-80’ ine ulaşır ve genelde bu noktanın ötesine geçmez

Onarımın patolojik yönleri

• İltihap• Beslenme ( protein ve Vit C yetersizliği)• Glukokortikoidler, kötü yara direncine neden

olurlar• Mekanik faktörler• Yetersiz perfüzyon• Yabancı cisimler

• Doku ve hücre tipi (labil, stabil, permanant)• Zedelenme yerleşimi, rezolüsyon veya

organizasyon ile iyileşme• Keloid• Romatoid artrit, pulmoner fibrozis, siroz gibi

hastalıklarda, fibrogenezis devamlı uyarılır

Ülser tabanı:İltihabi GRANULASYON DOKUSU aktivefibroblastlar, şişkin endotel hücreleri ve başlıca LENFOSİTLERDEN oluşan iltihabi hücreler

Ülser duvarında, serozaya kadar fibröz bağ dokusu gelişimi

Ülserin tabanında “GRANULASYON DOKUSU”

“GRANULASYONDOKUSU”

Midenin serozal yüzeyi

İltihabi granulasyon dokusu

İltihabi granulasyon dokusu:Kapiller damar-lar,fibroblastlar,ekstravaze eritrositler

Fibröz yumuşak doku SKAR oluşumu(Trikrom boyası)

“SKAR”=İz=Nedbe

• Kronik granulomatöz hastalık• Kronik granulomatöz iltihap• İltihabi granülasyon dokusu