ÖZOFAGUS KANSERLERİNDE

RADYOTERAPİDr. Meral KURT

ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİRADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI

Özofagus kanseri son derece öldürücü bir hastalık olup, kanser tedavisindeki önemli gelişmelere rağmen, prognozu kötüdür.

Özofagus kanserinin tedavisinde radyoterapinin (RT) kullanımı ilk olarak 1900’lerin Fransa’sında tanımlanmıştır; lokal tedavi ve palyasyonda Radyum’dan faydalanılmıştır. EBRT’ye ortovoltaj’ın geliştirilmesiyle geçilmiş, ancak penetrasyonun yetersizliği (majör morbiditeye sebep olmaksızın) nedeniyle tümörisidal doza ulaşılamamıştır. Cobalt ve Lineer akseleratörlerin icat edilmesiyle doz uygulanımı megadoz bazında olmuştur. Bu yeni teknoloji radyasyon onkologlarına daha az yan etkinin geliştiği, daha başarılı bir tedavinin yolunu açmıştır.

Topografik Anatomi Özofagusun boyu 40cm olup üst 2/3’ü stratifiye

keratinize skuamöz epitel, alt 1/3’ü ise kolumnar skuamöz epitel ile sarılmıştır.

4 tabakası mevcuttur: En içte epitel, ardından iç sirküler kas tabakası, dış longitudinal kas tabakası ve en dışta adventisia (serozası yoktur!).

İki komponent: servikal ve torasik

Servikal özofagus: krikofaringeal kastan torasik girime kadar (C7-T3) uzanır.

Torasik özofagus: T3- T10/11’e uzanmaktadır.

AJCC özofagusu 4 bölüme ayırmaktadır:

-servikal

-üst torasik

-orta torasik

-alt torasik

Lenfatik drenaj:

Özofagusun mukoza ve submukozasındaki lenfatik kanallar, musküler tabakadaki lenfatik kanallarla direkt bağlantılıdır; bu durum lenfatik sıvıya tüm özofagusu, herhangi bir lenf bezine drene olmadan, dolaşma imkanı tanır; sonucunda ise tüm özofagus lenfatik metastaz riski altında kalır.

Erkek/ kadın oranı 3.5/1

Genellikle 65 yaş sonrası görülür (65 yaş < insidans 1.9/100.000 iken; 65 > yaş insidans 22.3/100.000’e yükselir)

Siyah ırkta özofagus kanseri insidansı artmıştır (beyaz Amerikalılarda insidans 5.9/100.000 iken Afro-Amerikalılarda 11.4/100.000 bulunmuştur).

Geçen yıllar içerisinde adeno karsinom histolojik tipinin görülme sıklığı %5-%10/yıl oranında artmıştır.

Özofageal karsinomlu hastaların tedavi sonuçları kötüdür!!! 5 yıllık GSK beyazlarda %12.6 ve siyahlarda %9; median sağkalım ise 9 ay olarak bulunmuştur.

Alkol ve sigara, skuamöz hücreli karsinomda %80-90 suçlu olarak gösterilmiştir.

Plummer-Vinson sendromlu hastalarda (demir eksikliği anemisi+ düşük riboflavin seviyeleri) oro-hipofarenks ve özofagus SCC riski artmıştır.

Diyet (nitrosaminler, nitrosamidler ve N-nitroso bileşikleri) özofagus SCC gelişimi riskini etkiler.

Ayrıca akalazya, kostik yanıklar ve tylosis (avuç içi hiperkeratozu+ özofagusta papillom) de SCC histolojik tipin risk faktörleri arasındadır.

Bunlara ek olarak baş- boyun kanserli hastaların %2-4’ünde özofagus SCC gelişimi riski mevcuttur.

Özofagus adenokarsinomu gelişimindeki risk faktörleri çok bilinmemekle birlikte, çoğunun Barrett özofagusu zemininde ortaya çıktığı kabul edilmektedir.

Son yıllarda genetik eğilimler üzerinde de durulmuştur: SCC’de p53 mutasyonları, 3p ve 9q’da multiple allelik kayıplar ile cyclin D1 ve EGRF amplifikasyonu; adenokarsinomda ise 17p, 5q ve13q’da multiple allelik kayıplar ile EGRF ve HER-2’de overekspresyon ve amplifikasyon izlenmiştir.

Anamnez SCC lokal büyüme ve lenf nodu metastazı ile tanınmaktadır.

Özofagusun serozası bulunmadığından çevre yapılara olan invazyon çok erken dönemde gerçekleşmektedir.

Üst özofagus lezyonları rekürren laringeal sinir- karotis arteri ve trakea invazyonu ile kendini gösterir.

Ekstraözofageal yayılımlar mediastene doğru olmuşsa en sık rastlanan komorbiditeler trakeoözofageal veya bronkoözofageal fistüllerdir.

Alt 1/3 özofagustaki tümörler ise aort veya perikard invazyonu yaparak mediastinit, masif hemoraji ve ampiyem gibi katastrofik sonuçlara neden olurlar.

Klinik Prezentasyon Disfaji: Hastalığın lokalizasyonuna bakmaksızın

%90’dan çok olguda izlenen semptomdur.

Odinofaji: Hastaların yaklaşık %50’sinde mevcuttur.

Kilo kaybı: %40-70 oranında izlenir.

Daha nadir rastlanan semptomlar öksürük, horlama ve glossofaringeal nevralji olarak bilinmektedir.

Klinik Prezentasyon Lokal ileri evre hastalıkta ise çevre yapılara olan

tümör invazyonundan kaynaklanan semptomlar (hematemez, hemoptizi, melena, persistan öksürük vb) gelişebilmektedir.

Sol laringeal veya frenik sinir invazyonları disfoni/ hemidiyafram paralizisi yapabilir.

VCSS ve Horner sendromu gelişebilir.

Ölümlerin çoğu primer hastalıktan meydana gelmekle birlikte uzak metastazlar nedeniyle olabilir.

TANI

AJCC EVRELEME SİSTEMİ TANIMLAMALAR

Kli Pat PRIMER TUMOR TANIMLAMASI (T) [ ] [ ]TX:Primer tümör değerlendirilmemiş. [ ] [ ]T0:Primer tümöre ait delil bulunmuyor. [ ] [ ]Tis:Karsinoma insitu. [ ] [ ]T1:Tümör lamina propria ve submukozaya invaze. [ ] [ ]T2:Tümör muskularis propriaya invaze. [ ] [ ]T3:Tümör adventitiaya invaze. [ ] [ ]T4:Tümör bitişik yapılara invaze.

LENF NODU(N) [ ] [ ]NX:Bölgesel lenf nodu metastazı değerlendirilmemiş. [ ] [ ]N0:Bölgesel lenf nodu metastazı bulunmuyor. [ ] [ ]N1:Bölgesel lenf nodu metastazı mevcut.

UZAK METASTAZ (M) [ ] [ ]MX:Uzak metastaz varlığı değerlendirilmemiş. [ ] [ ]M0:Uzak metastaz bulunmuyor. [ ] [ ]M1:Uzak metastaz mevcut.

Alt torasik özofagus tümörleri [ ] [ ]M1a:Çölyak lenf nodu metastazı [ ] [ ]M1b:Diğer bölgelere olan metastazlar

Midtorasik özofagus tümörleri [ ] [ ]M1a: değerlendirilemedi [ ] [ ]M1b:Non-rejyonel lenf nodu ve/ veya uzak metastaz varlığı

Üst torasik özofagus tümörleri [ ] [ ]M1a:Servikal lenf nodu metastazı. [ ] [ ]M1b:Diğer uzak metastazlar

( Metastatik bölgeden biyopsi: var/ yok) Patolojik metastaz spesimenin kaynağı

EVRELEME HİSTOPATOLOJIK GRADE (G) [ ] [ ]0 Tis N0M0 [ ]GX:Gradesi değerlendirilmemiş. [ ] [ ]1 T1N0M0 [ ]G1:İyi differansiye. [ ] [ ]IIA T2N0M0 [ ]G2:Orta derecede differansiye. [ ] [ ] T3N0M [ ]G3:Kötü differansiye. [ ] [ ]IIB T1N1M0 [ ]G4:Indifferansiye. [ ] [ ] T2N1M0 [ ] [ ]III T3N1M0 [ ] [ ] T4herhangibirNM0 [ ] [ ]IV herhangibirTveNM1 [ ] [ ]IVA herhangibirNM1a [ ] [ ]IVB herhangibirTveNM1b

REZİDÜ TÜMÖR[ ] RX: rezidü tümör mevcudiyeti değerlendirilemedi[ ] R0: rezidü tümör yok[ ] R1: mikroskopik rezidü tümör var[ ] R2: makroskopik rezidü tümör var

PATOLOJİK SINIFLAMA

Skuamöz hücreli karsinom ve adenokarsinom özöfageal tümörlerin %95’ini oluştur-maktadır.

SCC’de differansiyasyon derecesinin sürviyi etkilediğine dair bazı görüşler ileri sürülmüştür.

Adenokarsinom diğer bir sık rastlanan subtip olup beyaz erkekler arasında yaygınlığı gittikçe artmaktadır.

Adenokarsinom içerisinde küçük skuamoz metaplazi odakları saptanırsa buna adenoakantoma denmektedir.

Adenoskuamöz karsinomların diğer histolojik tiplere nazaran daha agressif ve prognozun daha kötü olduğu kabul edilmektedir.

Küçük hücreli karsinomların argirofilik hücrelerden köken aldığı, dolayısıyla malignite ve paraneoplastik sendrom (ADH sekresyonu- hiperkalsemi gibi) oluşturma potansiyellerinin yüksek olduğu bilinmektedir.

Non-epitelyal tümörler içerisinde en sık leiomyosarkomlara rastlanmaktadır; hastaların %25’inde tanı konduğunda uzak metastaz mevcuttur.

Malign melanom nadirdir (primer/ metastaz)!!!

Lenfoma- özofageal karsinomların %1’ini oluşturur!!!

Özofagusa en sık metastazlar memeden olur; ayrıca farenks, tonsil, larenks, akciğer, mide, karaciğer, prostat, testis, kemik ve cilt malignitelerinin uzak metastazları olabilir.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

1-Tümör lokalizasyonu- 1/3 üst özofagus yerleşimli karsinomlarda prognoz daha iyidir.

2-Tümör boyutu- 5cm’den küçük tümörlerde 2 yıllık sağ kalım %19.2, 9cm’den büyük tümörlerde %1.9 olarak bildirilmiştir (Hussey ve ark).

3- T(tümör derinliği) ve lenfatik dağılım bağımsız birer prognostik faktördür.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

4-Kadınlar daha avantajlıdır.

5-65 yaş üzeri bireylerin prognozu daha kötüdür.

6-Tümördeki ülserasyon, sinüs traktı veya fistül formasyonu prognozu kötüleştirir.

TEDAVİ MODALİTELERİ

1-Küratif Cerrahi: Torasik lezyonlarda subtotal/total özofajektomi

genellikle başvurulan tedavi yöntemidir; servikal özofagus SCC’de ise cerrahi daha güç olur, genellikle radikal boyun disseksiyonu gerektirir ve farenks- larenks- tiroid glandın çıkartılması söz konusudur (yüksek morbidite!). Bu nedenle bu bölgenin malignitelerinde sağkalımı benzer ve daha az morbidite ve mortalite yaratan RT tercih edilir !!

2-Küratif RT: Dikkatli hasta seçimi şarttır! (EI-II ideal hastalar)

3-Küratif Kombine Tedaviler: Küratif amaçlı RT planlanıyorsa cerrahi olsun veya

olmasın KT ile kombinasyon düşünülmelidir! En sık kullanılan ajanlar 5-FU, CDDP ve Mitomicin-

C’dir (taksanlar da hem kombine hem de kendi başına kullanılabilmektedir).

Erken evre adenokarsinomların tedavisi halen tartışmalıdır! Her ne kadar geleneksel yaklaşım cerrahi de olsa; eldeki veriler ikili veya üçlü kombinasyonların lokal kontrolü ve sağkalımı arttırmada daha başarılı olduğunu göstermiştir!

TEDAVİ MODALİTELERİ

4-Palyatif tedavi: Sadece semptomları rahatlatmayı amaçlar.

Cerrahi, intraluminal entübasyon, dilatasyon, neodymium:yttrium-aluminum-garnet (Nd:YAG) lazer ve Argon lazer ile fotoradyasyon, RT (30Gy/2hf, 50Gy/5hf, 60Gy/6hf) ve KT kullanılabilir.

TEDAVİ MODALİTELERİ

RADYOTERAPİRT Teknikleri

Simülasyon

Simulasyon esnasında Radyasyon Onkoloğunun hastalığın yayılımı hakkında bilgi sahibi olup dikkat etmesi gereken en önemli nokta tümörü kaçırmamaktır!!!

Konvansiyonel simulasyon (2-boyutlu planlama ile) uygulanacaksa ön-lateral grafiler alınır; 3-boyutlu CRT yapılacaksa da CT simulatör ile tedavi pozisyonuna karar verilir.

Tedavi Planlaması Tümör tümüyle %95 izodoz eğrisi içersindeyken, spinal

kordun %70’i ve akciğerlerin %50’si toplam RT dozunun %20’sinden azını almalıdır!!! (Fig 46.4- 46.5)

Özofageal malignensilerde önerilen alan sınırı tümöre üstte ve altta 5-6cm, radialde ise 2cm’dir.

Boyundan torasik inlet’e kadar varolan kontür düzensizliği nedeniyle üst 1/3 özofagustaki lezyonların tedavisi ayrıca zorluk teşkil eder. Genellikle üst servikal veya postkrikoid özofagus; laringofarenksten karinaya kadar primer tümör için lateral paralel karşılıklı veya oblik alanlarla, supraklaviküler ve supramediastinal lenf nodları tek ön alan ile tedavi edilir.

Alt 2/3 özofagustaki lezyonların tedavisi daha kolaydır!!

5cm’den büyük tümörlerde tedavi sahası mutlaka özofagogastrik bileşke ile çölyak pleksusu içine almalıdır!(Fig 46.6)

Başlangıç alanı 30-36Gy’e kadar AP-PA iken; 14.4Gy’lik boost sırasında ön-arka oblik alanlara geçilmektedir. Bu doza ulaşıldığında hasta operabilite açısından değerlendirilir: inoperable kabul edilirse daha yüksek dozlara çıkılır (konkomitan kemoradyoterapi uygulanıyor ise 60Gy aşılmamalıdır (Fig 46.7).

RT dozları

50 ile 64-70Gy arasında değişmektedir. 50Gy/ 1.8-2Gy/5hafta subklinik hastalıkta %90 lokal

kontrol sağlarken; gros hastalık varlığında en azından 60-70Gy/1.8-2Gy/7hafta gerekmektedir.

Brakiterapi EBRT’ye ek, küratif veya palyatif hastalığın parçası

olarak kullanılabilir. Ir-192 kaynağı ile LDR, IDR veya HDR uygulanabilir. Genellikle 5-20Gy’lik dozlar şeklinde verilebilir. Bu yöntemle lokal kontrol oranları %40 ile %95 arasında değişmektedir (striktür riski %4-20, fistül gelişim riski %2-10) (Fig 46.8).

Tedavi Sonuçları Özofagus kanserlerinde en iyi tedavi sonuçları lokalize

tümörü olan hastalarda izlenmiştir. 5- yıllık sağ kalım oranları % 25 -35’dir. PMH’de 1979’da Beatty ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, uygulanan tedaviden ziyade tümör yayılımının sağ kalımı etkilediği; tümör evresi ve cevap arasında korelasyon olduğu ortaya konmuştur: T1 hastalıkta cevap oranları %100 iken; T2-3 lezyonlarda bu oran sırasıyla %68 ve %58 olarak bulunmuştur. Ayrıca evre I hastalarda 3.5 yıllık sağ kalım % 20, evre II hastalarda % 11 olarak bulunurken tüm evre III hastalar tedaviden 1.5 yıl sonra kaybedilmiştir!!!

Cerrahi: Tüm solid organ tümörlerinde olduğu gibi özofagus karsinomlarının standart tedavisi olarak kabul edilmekle birlikte tek başına cerrahinin sonuçları iyi değildir.,

Earlam ve Cunha-Melo primer cerrahi ile tedavi edilen 83.000’den fazla olguyu retrospektif olarak değerlendirmişler ve rezektabl tümörü olan olguların 5-yıllık sağ kalımını %12 olarak tespit etmişlerdir.

Radyoterapi: Genellikle unrezektable ve medikal inoperable olgularda (servikal özefagus tümörleri hariç, birçok merkez bu lezyonları primer RT ile tedavi etmektedir) sadece RT kullanılmaktadır.

Pearson’un 1977’deki bir çalışmasında 208 hastaya 50Gy RT verilmiş ve 5yıllık sağ kalım %20 bulunmuştur.

Earlam ve Cunha-Melo’nun analiz ettiği (1954-79 yıllarına ait) 49 serilik çalışmada 8.400’den fazla primer RT uygulanan hastadaki 1, 2 ve 5 yıllık sağ kalımlar sırasıyla %18, %8 ve %6 olarak saptanmıştır.

Buradan varılan sonuç; ne RT ne de cerrahi kendi başına hastalığı alt etmede yeterlidir!!!

Preoperatif RT: Kullanımı potansiyel biyolojik ve fizik avantaja yol açmaktadır; tümör rezektabilitesini arttırmakta/ yeterli doku oksijenasyonu nedeniyle radyosensitivite çok daha fazla/ tümörün cerrahi sırasında disseminasyon riskini azaltmaktadır.

Hancock&Glatstein retrospektif olarak özofagus kanserli 1.181 hastayı değerlendirmiş; sağ kalım %6 iken bunlar içersinde preop RT+cerrahiyi tamamlayabilenlerde sağ kalım %14 olarak bulunmuştur.

Yine Mark ve ark’nın yaptığı 332 hastalık seride (101’i rezektable) 2 ve 5 yıllık sağ kalımlar sırasıyla %23 ve %14 bulunmuştur.

Yapılan birçok çalışmada preoperatif RT’nin (doz, fraksiyonasyon şeması ve teknik farkları nedeniyle) lokal kontrol ve sağ kalım üzerine olan katkısı anlamlı bulunmamıştır.

Postoperatif RT: Radyasyon Onkoloğuna normal radyosensitif yapıları koruyarak azalmış toksisite ile rekürrens riski yüksek olan bölgeyi ışınlama olanağını vermekte ve lokal kontrol şansını arttırmaktadır. Ayrıca RT’nin T1-T2N0M0 ve metastatik hastalıkta gereksiz kullanımından kaçınmamızı sağlar.

Genellikle bulky tümör sonrası geriye kalan gross hastalıkta veya mikroskopik rezidü mevcudiyetinde kullanılır.

Teniere ve ark’nın yaptığı 221 SCC’li olgudan oluşan randomize bir çalışmada sadece cerrahi ile cerrahi+postop RT karşılaştırılmıştır. 45-55Gy/ 1.8Gy/fx uygulanmış; sonucunda 3 yıllık hastalıksız sağ kalımda anlamlı bir fark izlenmezken lokal rekürrens oranlarında %35’ten %10’a anlamlı bir düşüş saptanmıştır.

Ancak gross hastalık rezeke edildikten sonra cerrahi sınırlar negatif ise postoperatif RT’nin lokal kontrol üzerine anlamlı bir etkisinin olmadığı çalışmalarda gösterilmiştir.

Preoperatif kemoradyoterapi: SWOG ve RTOG’nin başlattığı benzer iki çalışma

mevcuttur. Her ikisinde de 30Gy/15 gün RT ile eşzamanlı 5-FU+ CDDP uygulanmıştır. Nodal tutulum/cerrahi sınırlar pozitif olan olgulara postoperatif 20Gy/2hf’lık RT eklenmiştir.

SWOG’da olguların %17’sinde tam cevap, %28’inde ise cerrahi öncesi/sırasında progresyon mevcuttur. Sonuç olarak; tam cevabın olduğu rezektable olgularda 3 yıllık sağ kalım %45, tüm grubta ise %16 olarak tespit edilmiştir.

RTOG çalışmasına 42 olgu katılmış, rezeke edilen 27 olgunun 8’inde spesmende tümör izlenmemiştir. 2 yıllık sağ kalım %15, tümörsüz olgularda ise %33 olup 3.yılda sağ kalanların hepsi başlangıç cerrahi spesmende tümörsüz olgulardır.

Kavanagh ve ark’ları 5 yıllık takibin sonuçlarını sundukları bildirilerinde; 44-46Gy RT ile eşzamanlı 5-FU+CDDP/Etoposide+ Carboplatin verilen olgular ardından opere edilmiş ve pozitif cerrahi sınırları olanlarda RT dozu 60-64Gy’e tamamlanmıştır. Sonuçlarında; sadece KRT uygulananlar ile cerrahi şansı olanlar karşılaştırılmış ve kontrol oranları küratif KRT alanlara göre kombine tedavi kolunda bir hayli yüksek (%53’e %39) bulunmuştur. Fakat 5. yıldaki uzak metastaz oranı %76 olarak bildirilmiştir.

Brakiterapi:

Sur ve ark’nın yaptığı prospektif non-randomize bir çalışmada total 50 olgunun 25’ne sadece EBRT, 25’ne ise EBRT+HDR-BRT uygulanmıştır. RT’de 35Gy/ 2.5Gy/fx +boost (20Gy) veya 12Gy/2fx HDR-BRT yapılmıştır. Bir yıllık sağkalım sade EBRT ve EBRT+HDR-BRT’de %44’e %78 bulunmuştur; ayrıca BRT uygulanan grupta disfaji semptomunda çok daha iyi palyasyon sağlanmıştır (%91’e %60).