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Übersicht Zytostatika IIa) Antimetabolite:
� Folsäureantagonisten: Methotrexat + Pemetrexed� Purinanaloga:
� Basenanaloga: Mercaptopurin, Azathioprin, Thioguanin� Nucleosidanaloga: Fludarabin, Cladribin, Pentostatin
� Pyrimidinanaloga:� Basenanaloga: 5-Fluorouracil� Nucleosidanaloga: Cytarabin, Gemcitabin, Tegafur, Capecitabin
b) Alkylanzien� Stickstoff-Lost-Derivate: Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid� Ethylenimin-Derivate (Aziridine): Thiotepa� Methansulfonsäureester: Busulfan, Treosulfan� N-Nitrosoharnstoff-Derivate: Nimustin, Carmustin, Lomustin� Platin-Komplexe: Cis-Platin, Carboplatin. Oxaliplatin� Sonstige
c) Mitosehemmer� Polymerisationshemmer: Colchicin+Vinca-Alkaloide� Depolymerisationshemmer: Taxane
d) Radioisotope
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a) Antimetabolite1. Folsäureantagonisten
2. Antagonisten von Purin- und Pyrimidinbasen(Basen- und Nucleosid-Analoga) = Prodrugs, enzymat. Umwandlung in Nucleotide
� “falsche” Stoffwechsel-Bausteine� Bildung funktionsunfähiger Makromoleküle� blockieren Enzyme durch Komplexbildung� Hemmung der DNA- und RNA-Synthese� Beeinflussung der S-Phase (phasenspezifisch)
� Eingriff in den Stoffwechsel aller sich schnell teilenden Zellen� unspezifische Wirkung
� NW: Knochenmarksuppression, Schleimhautschäden(Mund, Rachen), Diarrhö, Haarausfall, Nephro-/Hepatotoxizität
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Folsäure (Vitamin B9)� enthalten in Leber, Vollkornprodukten, rote Beete,
Spinat, Brokkoli, Nüssen. (Tagesbedarf: 400µg)� Folsäuremangel: Zellteilungsstörungen (Biosynthese der
Purinvorstufen gestört; Folge: Makrozytäre Anämie), Neuralrohrdefekte bei der Embryogenese
� Reduktion zur Dihydrofolsäure und dann zur Tetrahydrofolsäure
� Tetrahydrofolsäure ist ein Coenzym für den Transfer von C1-Einheiten (Hydroxymethyl- und Formylgruppen; „aktivierte Ameisensäure“, „aktivierter Formaldehyd“)� Biosynthese von Nukleinsäuren
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Folsäureantagonisten- Methotrexat
� Ind.: akute Leukämien, Lymphome, Sarkome, Karzinome� aktive Aufnahme in die Zelle mittels Folsäure-Carrier
� hat höhere Affinität zum Carrier als Folsäure selbst� intrazelluläre Bildung von Polyglutamaten durch die
Folylpolyglutamat-Synthetase � Polyglutamate werdenintrazellulär zurück gehalten (Trapping)
� Eingriff in den C1-SW: � kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase;
Tetrahydrofolat überträgt C1-Bausteine bei der Synthesevon dTMP
� Polyglutamate hemmen auch direkt die Thymidilat-Synthase und Enzyme die für die Purinbasensynthesenotwendig sind
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Hemmung der dTMP-Synthese durch Methotrexat
MTX(Glu)n
O
HO
N
NH
O
O
O
H
PO
O
O
dUMP
N
6
Methotrexat
� Rescue-Verfahren: � zur Senkung der NW� einige Stunden nach MTX-Gabe wird Folinsäure
zugeführt (N(5)-Formyltetrahydrofolsäure)� Folinsäure ist nach Aktivierung ein Formylgruppen-
überträger auf dUMP
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Desoxynukleotide
dCTP dTTP
dATP dGTP
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Purin-Analoga
a) Purin-Basen-Analoga:
Mercaptopurin, Azathioprin, Thioguanin
b) Purin-Nucleosid-Analoga:
Fludarabin, Cladribin, Pentostatin
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Purin-Basen-Analoga
� Ind.: akute Leukämien
� Adenin-/Hypoxanthin-Analogon
� Umwandlung zum wirksamen 6-Mercaptopurin-ribonucleotid durch Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRTase)� Hemmung der Purinbiosynthese
� Hemmung der Umsetzung von IMP zu AMP und
GMP
� Einbau in DNA, RNA als falsche Nukleotide
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Bioaktivierung von Mercaptopurin +Thioguanin
Thio-IMP
Thio-GMP
HPRT
HPRT
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Glutamin-PRPP-Amido-Transferase
Wirkmechanismus Mercaptopurin/ Thioguanin
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Mercaptopurin, Thioguanin
� Methylierung und Inaktivierung durch Thiopurinmethyltransferase(CAVE: genet. Polymorphismus)
� Abbau durch Xanthinoxidase wird durch Allopurinol beeinträchtigt� Dosisreduktion von Mercaptopurin!
� Kein Einsatz bei Lesh-Nyhan-Syndrom(herabgesetzte Aktivität der HPRTase)
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Azathioprin
� Prodrug von Mercaptopurin
� Mercaptpurin ist lipophil+ wird sehr schlecht resorbiert� Azathioprin ist hydrophiler (BV:66%)
N
N NH
N
SH
N
N NH
N
S
NN
O2N
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Purin-Nucleosid-Analoga
� Cladribin, Fludarabin, Pentostatin
� Ind.: versch. Leukämien i.v. Gabe
� Aktivierung durch Metabolisierung zu Triphosphaten
� werden als falsche Baustein in die DNA eingebaut
� Hemmung der DNA-Polymerase und der DNA-
Reparaturenzyme
� Hemmung der Adenosindesaminase der T-Zellen� Anreicherung von dATP, das die
Ribonucleotidreduktase
hemmt (“feedback-Hemmung”)
� Hemmung der Proliferation von B- und
T-Lymphozyten
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Pyrimidin-Analoga
a) Pyrimidin-Basen-Analoga:
Fluorouracil
b) Pyrimidin-Nucleosid-Analoga:
Cytarabin, Gemcitabin, Tegafur,
Capecitabin
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� Ind.: Karzinome (Hals,Kopf, Kolon, Brust,…)
� i.v. Gabe; topische Zubereitungen bei aktinischenKeratosen, nicht operablen Hauttumoren
� Uracil- bzw. Thyminantagonist
� Wirkung und NW werden durch Methotrexatverstärkt
� Inaktivierung durchDihydropyrimidindehydrogenase(genet. Polymorphismus)
Pyrimidin-Basen-Analoga- 5-Fluorouracil
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Wirkmechanismus 5-Fluorouracil
1. FdUMP hemmtThymidilatsynthetase (TS)� hemmt DNA-Synthese� höhere Affinität als dUMP
2. 5-FUTP � Einbau alsfalsches Nucleotid in RNA
3. 5-FdUTP� Einbau alsfalsches Nucleotid in DNA
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Pyrimidin-Nucleosid-Analoga
Tegafur, Capecitabin = orale Anwendung, 5-Fluorouracil Prodrugs
Tegafur :� wird im Gemisch mit Uracil eingesetzt
�Uracil hemmt 5-FU-Abbau über die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
� gleichzeitige Verabreichung von Calciumfolinat verstärkt durchseinen Metaboliten 5N,10N-Methylentetrahydrofolat die Wirkungvon 5-FU
Capecitabin� wird in 3 enzymatischen Schritten zum zytotox. 5-FU aktiviert
�der letzte Schritt erfolgt vorzugsweise in den Tumorzellen
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Tegafur
Uracil
FUTP
FdUMP
Störung derRNA-Funktion
Hemmung derDNA-Synthese
5-FU
TS
Methylen-THF
Calciumfolinat
Abbau durch Dihydripyrimidin-Dehydrogenase
Capecitabin
FdUTP
Störung derDNA-Funktion
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Pyrimidin-Nucleosid-Analoga
Cytarabin, Gemicitabin
Cytarabin� Ind.: akute und chron. myeloische Leukämie� Cytosin-Arabinosid (Ribose ist durch die epimere Arabinose
ersetzt)� Einbau von Arabinosid-CTP in die DNA
� Hemmung der DNA-Polymerase
Gemcitabin (Difluor-Cytarabin)� Ind.: Pankreaskarzinom� Gemcitabintriphosphat wird als falsche Base in die DNA
eingebaut � Abbruch der DNA-Synthese� Hemmt Umwandlung von CDP in dCDP
�Mangel an dCTP�keine DNA-Synthese mehr
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Gemcitabindiphosphat hemmt die Umwandlungvon CDP in dCDP und damit den Einbau von dCTP in die DNA
Pyrimidin-Nucleosid-Analoga
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b) Alkylanzien
1. Stickstofflost-Derivate
2. Ethylenimin-Derivate (Aziridine)
3. Busulfan, Treosulfan
4. N-Nitrosoharnstoff-Derivate
5. Platin-Komplexe
� Aktivierung zu Elektrophilen (Aziridiniumionen, Carbokationen, Diazoniumionen, Diaquo-Komplexen)
� Alkylierung von Proteinen, DNA, RNA
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1. Stickstofflost-Derivate
Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid
� Ind.: Lymphome, Karzinome (Mamma-, Bronchial-, Ovarial-) ; CMF-Schema; niedrig dosiert bei Autoimmunerkrankungen; Hochdosistherapie vor Knochenmarkstransplantation, oraleund i.v. Applikation
� Prodrug; Bioaktivierung in der Leber durch CYP2B6 zu4-Hydroxycyclophosphamid; Autoinduktion von CYP2B6
� bifunktionelle Alkylanzien
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Biotransformation von Cyclophosphamid
Urotoxisch ���� Gabe von Mesna zum Abfangen von Acrolein
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Stickstofflost-Derivate
Cyclophosphamid, Trofosfamid, IfosfamidMelphalan, Chlorambucil
� Aktivierungsmechanismus: Bildung eines Aziridiniumionsdurch Cl--Abspaltung und Ringschluss
� Alkylierung der DNA am Guanidinstickstoff (N-7), N-1 und N-3 von Adenin, N-3 von Cytosin, O-6 von Guanin
� Bei bifunktionellen Substanzen sind auch DNA Quervernetzungen innerhalb eines Stranges möglich (cross-linking)
� Cytotox. Wirkung am größten bei proliferierenden Zellen; nicht zellzyklusspezifisch; G1-,S-Phase aber bes. sensitiv
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Stickstofflost-Derivate-Wirkmechanismus
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28
Stickstofflost-Derivate
� Ifosfamid: ZNS-Toxizität durch CYP3A4-abhängige Bildung von Chloracetaldehyd; nur i.v. Gabe
� Trofosfamid: CYP3A4 Metabolismus zuCyclophosphamid +Ifosfamid; nur perorale Gabe
� NW: Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, Myelosuppression (dosislim.), urotoxischesNebenprodukt Acrolein kann durch Mesna
(Na-2-mercaptoethansulfonat) abgefangen
werden
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2. Ethylenimin-Derivate (Aziridine)
Thiotepa:
�Lokaltherapie oberflächlicher Tumore der Harnblase�So instabil, dass es kurz vor der Anwendung im
Krankenhaus frisch hergestellt werden muss�Wirkt wie N-Lost-Derivate unter Abspaltung des
Aziridin-Ringes
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3.Busulfan, Treosulfan
� Methansulfonsäureester, bifunktionell; Metabolisierung durch Glutathion-S-Transferase, interindividuelle Clearance-Unterschiede
� BusulfanInd.: chron. myeloische Leukämie (CML), p.o. NW: venöse Verschlusskrankheit,
Knochenmarksuppression (dosislim.), Hyperpigmentierung der Haut (5-10%)
� Treosulfannichtenzymat. Bildung von aktiven Mono- und Diepoxiden (Abspaltung von Methansulfonsre.) Ind.: Ovarialkarzinome,p.o. NW: Knochenmarksuppression
IOH
OHI
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Wirkmechanismus Busulfan / Treosulfan
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Carmustin, Nimustin, Lomustin
� Ind.: Hirntumore, da hoheLipophilie �gutePenetration ins ZNS
� DNA-Quervernetzungmöglich
� Abbauprodukte hemmenDNA-Polymerase+ Reparatur von DNA-Schäden
� NW: verzögerteKnochenmarkdepression(Latenzzeit 3-6 Wochen)
4. N-Nitrosoharnstoff-Derivate
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5. PlatinkomplexeCisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin� Ind.: Tumore des Urogenitaltrakts (Ovarial, Hoden-, Blasen-,
Bronchialkarzinome), Karzinome am Kopf-/Hals, Melanome, Sarkome;
� i.v. Applikation,geringe Aufnahme in Gehirn und Liquor� Intrazelluläre Umwandlung in elektrophilen Aquo-Komplex
(Wirkform)� Phasenunspezifische Alkylierung+ Quervernetzung von 1 oder 2
DNA-Stränge � Hemmung der Zellteilung
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Nephro-toxizität
Erbrechen Knochenmark-
suppression
Neuro-toxizität
Cisplatin+++
(Dosis-limitierend)
+++ ++ ++
Carboplatin+ ++ +++
(Dosislimitierend)
+
Oxaliplatin-- ++ ++ +++
(Dosis-limitierend)
5. Platinkomplexe
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c) Mitosehemmstoffe1. Colchicin, Vinca Alkaloide�Blockade des AUFBAU (Polymerisation) der Kernspindeln2. Taxane�Blockade des ABBAU (Depolymerisation) der
Kernspindeln
Störung der Ausbildung des Spindelapparats(Angriff an der β-Untereinheit des Tubulindimers)
Tubulin Mikrotubulus
� Hemmung des Zellzyklus durch Blockade der Mitose während derMetaphase � Ausbleiben der Chromosomentrennung� Zelltod durch Apoptose
� Störung des axonalen Transports � neurotoxisch
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1.Vinca-AlkaloideAlkaloide aus Catharanthus roseus
Vinblastin, VincristinVindesin, Vinorelbin (partialsynthet.)� alle i.v., nur Vinorelbin p.o.� biliäre und renale Elimination
t1/2: Vinblastin, Vindesin = 20h; Vinorelbin = 40h; Vincristin = 85h
� Ind.: Vinblastin: M. Hodgkin, Kaposi-Sarkom bei AIDS Vincristin: akute lymphat. Leukämie, Melanom,
Brustkrebs, ZNS-Tumor Vindesin: Melanome, BronchialkarzinomeVinorelbin: Bronchial-, Mammakarzinom
� NW: Knochenmarksuppression (dosislim.) alle außer Vinorelbin neurotoxisch (dosislim.)
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2.Taxane
Paclitaxel (Alkaloid aus der Pazifischen Eibe)
Docetaxel (Seitenketten-modifiziert)
� i.v. Gabe, CYP3A4-Metabolismus;
� Ind.: Ovarial-, Mamma-, Bronchialkarzinom
� NW: - Knochenmarksuppression (dosislim.)
- Überempfindlichkeitsreaktionen(durch Lösungsvermittler) � Prämedikation mit Dexamethason, Antihistaminika
- periphere Polyneuropathien- Hauttoxizität, Flüssigkeitsretention mit Ödemen(Docetaxel)
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d) Radioaktive Isotope
32P � β-Stahler, t1/2 = 14 Tage� Ind.: Polyzythämie; i.v.� Vollremissionen möglich, aber Gefahr einer Leukämie nach
längerer Behandlung
131I � β-/γ-Strahler; t1/2 = 8 Tage� Ind.: Schilddrüsentumore, p.o.� Tumorgewebe reichert Iod nicht mehr in dem Ausmaß an wie
gesundes Schilddrüsengewebe � Vorbehandlung mit Thyrotropin, um Iodaufnahme in Schilddrüse zu erhöhen