제 2형 당뇨병의 여러 측면 - 특정 위험 환자 그룹img.medscape.com/article/818/038/818038_reprint_kor.pdf · 이 교육 활동은 미국 이외의 국제적 의료진을

제 2형 당뇨병의 여러 측면 - 특정 위험 환자 그룹의 독립적인 교육 보조금 지원

www.medscape.org/viewarticle/818038

위험성이 높은 환자 그룹에서 제2 형 당뇨병 관리를 위한 심도 있는 검토를 위해Drs Tambascia, Barnett, Charbonnel 전문가께서 참석하셨습니다.


Target Audience이 교육 활동은 미국 이외의 국제적 의료진을 위한 것으로, 특히 당뇨병 전문의, 내분비 전문가, 일반 진료 주치의, 일차 진료 전문의, 신장병 전문의, 심장병 전문의 및 제2 형 당뇨병(T2D) 환자 치료에 관여하는 기타 의료 전문의를 위한 것입

니다.

Goal이 활동의 목적은 개별 환자의 특성과 혈당 목표치를 고려하여, 제2 형 당뇨병 환자의 고혈당 방지 치료를 위한 선택적 전략을 검토하는 것입니다.

Learning Objectives이 활동이 완료되면 참가자는 다음 사항을 수행할 수 있게 됩니다.

1. 제2 형 당뇨병 환자에서 매우 높게 나타나는 동반성 질환과 관련되어 증가되는 유병률과 사망률 위험에 대해 논 의함

2. 제2 형 당뇨병 관리를 위한 당뇨병 지침 연구에 대한 최근 미국 당뇨병 협회/유럽 협회의 실질적인 의미를 설명함

3. 현재 이용 가능한 당뇨병 방지 약물의 한계성, 특히 저혈당증 위험, 금기 사항 및 약물 용량 조절의 필요성에 대해 논의함

4. 디펩티딜 펩티다제(dipeptidyl peptidase) 4 억제제 등의 권장되는 당뇨병 방지 약물이, 특히 노인이나 동반성 질 환을 가진 사람들을 위해, 보다 개별화된 환자 관리 방식에 통합할 수 있는 임상적 프로파일 적용법을 설명함


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Part 1: 이미 심혈관계 질환이 있는 환자의 고혈당 관리: DPP-4 억제제의 역할

제 2형 당뇨병에서 심혈관계의 위험

제 2형 당뇨병(T2D)은 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 심장 마비 등 모든 심혈관계 질환(CVD) 발현의 주요 위험 인자임이 여러 역학 연구에 의해 드러났다.[1] 불행하게도, 최근 데이터를 살펴 보면 당뇨병에 기인한 심혈관계 질환의 비율이 증가하고 있음을 알 수 있다.[2] 제 2형 당뇨병이 점차 만연해짐에 따라 전세계적인 심혈관계 질환의 부담도 증가할 것으로 예상된다. 심혈관계 질환은 제 2형 당뇨병 환자의 이환 및 사망의 주요 요인이며, 전체 당뇨병 환자 사망 원인의 50%-70%를 차지하는 것으로 추정되고 있다.[3, 4] EPIC-Norfolk(Norfolk cohort of the European Prospective Inves-tigation Into Cancer and Nutrituon) 시험에서는 당화 헤모글로빈(HbA1c)이 1% 높아질 때마다 제 2형 당뇨병 환자의 심혈관계 질환 사망률은 40% 증가하는 것으로 나타났다.[5] 대상자가 거의 700,000명에 달하는 102건의 전향적 연구에 대한 메타 분석에 의하면, 다른 기존의 심혈관계 질환 위험 인자들과는 독립적으로, 당뇨병은 관상 동맥성 질환 및 뇌졸중 위험을 약 2배 증가시킨다.[6] 남부 브라질의 1,091명의 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 인구 기반 연구에서는 심혈관계 질환 사망률의 10.1%, 그리고 전체 심혈관계 질환의 13.1%가 제 2형 당뇨병에 기인하였다.[7] 제 2형 당뇨병의 의료 부담을 줄이기 위해서는 제 2형 당뇨병 환자들의 심혈관계 질환을 적극적으로 예방하고 치료해야 할 필요가 있다.[1]

제 2형 당뇨병 환자의 심혈관계 질환 예방

혈당 조절 및 항고혈당 치료의 선택집중적인 혈당 감소가 심혈관계에 미치는 영향은 지난 20년간 심각하게 논의가 되어 온 문제였다.[8] 영국 전향적 당뇨병 연구(UKPDS)는 집중적인 혈당 조절로 미세 혈관 사건이 감소했다고 보고했지만, 집중적인 혈당 조절이 심혈관계 질환 위험에 미치는 영향은 그리 크지 않았고, 통계적 유의성에 미치지 못하였다.[9] 보다 최근에 Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) 시험[10], Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 시험,[11], Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT),[12] 등 3개의 대규모 결과 시험은 집중적인 혈당 조절이 기초적인 심장혈관 종결점에 유의미한 개선을 가져오지 못했다고 보고했다. 임상 시험의 이러한 부정적인 결과에는 여러 가지 메커니즘이 작용했겠지만,[8,13] 중요한 가능성 중 하나는, 저혈당의 부정적인 결과와 전통적인 항고혈당 치료의 한계가 보다 집중적인 혈당 조절의 잠재력을 상쇄했을 수 있다는 점이다.[1] 예를 들어, 티아졸리딘디온(thiazolidinediones, TZDs)은 볼륨 유지 및 심장 마비 위험 증가와 관련이 있고, TZD 로시글리타존(TZD rosiglitazone)은 심근 경색 위험 증가와 연관 지어져 왔으며, 술포닐 요소(sulfonylureas, SUs)는 저혈당에 대한 높은 위험과 관련이 있다.[1,11] ACCORD 시험에서, 집중적인 혈당 조절을 받는 제 2형 당뇨병 환자는 표준 치료 그룹의 환자와 비교했을 때 중증 저혈당 위험이 3배 높았다.[14]

제 2형 당뇨병 환자의 집중적인 혈당 조절과 그것이 환자의 심혈관계에 미치는 효과에 대한 논란에 비추어 볼 때, 심혈관계 질환이 있는 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 목표를 개별화하는 것은 필수적이다.[11] American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD), 그리고 Brazilian Diabetes Society에 따르면, 대부분의 제 2형 당뇨병 환자들의 목표 HbA1c는 7.0% 미만이어야 한다.[11,15] 그러나 다음과 같은 환자들에 대해서는 덜 엄격한 목표가 고려되어야 한다: 중증 저혈당 병력, 제한적 기대 수명, 미세 혈관이나 대 혈관 질환이 있는 환자들, 당뇨병이 오래되어 일반적인 목표가 달성되기 힘든 환자들, 혹은 저혈당이나 다른 부작용의 위험이 높아질 수 있는 환자들.[11] 궁극적으로, 적절한 혈당 목표를 세움으로써 시작되는 당뇨병 관리의 목표는, 불필요한 부작용을 유발하거나 삶의 질을 저하시키지 않고 당뇨병 합병증을 예방하거나 지연시키기 위해 적정 혈당 수준을 성취하는 것이다.[11]

제 2형 당뇨병 환자에게는 심혈관계 질환의 동반 질환 유병률이 높기 때문에, 심혈관계 질환이 있거나 발병 위험이 높은 환자들을 위한 최적의 관리 전략이 중요하다. 일반적으로 메트포르민이 제 2형 당뇨병 환자들에게 권장되는 일차적 항고혈당제로 여겨진다.[11] 메트포르민의 심혈관계 질환 관련 혜택을 시사하는 일부 데이터가 존재하며, 관상 동맥 질환이 있는 당뇨병 환자에게 메트포르민은 효과적인 약물일 수 있다.[9,11] 둘 혹은 세 약물의 조합 치료를 선택할 때는, 여러 항고혈당 약물의 심혈관계에 대한 전체적인 위험 효과를 평가할 필요가 있다.[8,11] 저혈당은 심근 허혈을 악화시키고 부정맥을 야기시킬 수 있기 때문에, 심혈관계 질환 병력이 있는 제 2형 당뇨병 환자에게는 저혈당이 생기지 않도록 하는 것이 특별히 중요하다.[16,17] 내과 및 외과계 중환자실 환자의 저혈당 방지 또한 중요하다. Normoglycemia in Intensive Care Evaluation–Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE-SUGAR) 시험의 데이터는 전통적인 목표(≤ 180 mg/dL [10.0 mmol/L])를 가지고 치료를 받은 환자와 비교해 볼 때 집중적인 혈당 목표를 가지고 치료를 받은 환자들의 사망률이 증가했음을 보여주었다 (집중적인 조절의 오즈비 (odds ratio), 1.14; 95% 신뢰 구간 [CI], 1.02-1.28; P = .02). 이 연구에서, 집중적으로 치료를 받은 환자들의 6.8%가 중증 저혈당을 경험한 데 반해, 통상적인 치료를 받은 환자들의 경우 단지 0.5%만 중증 저혈당을 경험했다.[18] 심혈관계 질환 병력 또는 위험이 있는 제 2형 당뇨병 외래 환자와 고혈당 치료가 필요한 내과 및 외과 입원 환자를 막론하고, SU와 인슐린 등을 포함하여 저혈당 유발 위험 증가와 관련된 약을 처방하는 것은 조심스럽게 고려되어야 한다.[11,18] 저혈당 위험 증가와 관련된 약물을 사용할 때는 주의 깊은 모니터

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제 2형 당뇨병의 여러 측면 - 특정 위험 환자 그룹

링과 환자 교육이 필요하다. TZD는 체액 저류와 연관되어 있으며, 진행성 심장 부전 병력이 있는 환자에게는 피해야 한다.[11]

체중 증가와 비만은 심혈관계 질환의 독립 위험 인자들이다. 따라서 가능하면 체중 증가를 유발하는 항고혈당 제제는 피하는 것이 좋을 수 있다.[8,11] TZD와 인슐린 사용은 제 2형 당뇨병 환자의 체중 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.[11] 또한 인슐린은, 특히 대량 투여시, 아테롬을 발생시키는 것으로 시사되었다.[19] 그렇지만 최근의 대규모 전향적 결과 시험인 Outcome Reduction With an Initial Glargine Intervention (ORIGIN)에서는 표준 치료를 받은 환자들과 비교했을 때 인슐린 글라진 (혈당 조절 식이 요법에 추가됨) 치료를 받은 환자들의 심혈관계 부작용 위험 증가가 나타나지 않았다.[20]

최근 몇 년 동안, 전통적인 제제들과 연관된 문제를 해결하고 심혈관계 위험 인자들에 긍정적인 효과가 있는 항고혈당 제제들이 개발되었다.[8] 인크레틴 기반 치료제인 디펩티딜 펩티다제-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 억제제와 GLP 1 수용체 작용제는 저혈당 위험을 증가시키지 않으면서 임상적으로 중요한 HbA1c 감소를 제공한다.[11] 주사 가능한 GLP 1 수용체 작용제는 DPP-4 억제제보다 HbA1c를 더 많이 감소시키는 것으로 알려져 있다. GLP 1은 포도당 항상성에 관련된 다양한 과정들을 조절하며, GLP 1 수용체는 심혈관계를 포함하는 신체 전반에 걸쳐 발견된다. 그 결과, 혈당이 낮아질 뿐만 아니라 다른 여러 잠재적인 심혈관계 효과가 나타날 수 있다.[21-23] GLP 1 수용체 작용제는 많은 심혈관계 위험의 생물 지표를 감소시키는 것으로 확인되었고, 심장 보호 및 혈관 확장 효과를 나타내었으며, 체중, 혈압, 지질 수준 감소를 포함한 심혈관 위험 인자 관련 혜택을 제공한다.[24] GLP 1 수용체 작용제의 또 다른 혜택은, 고혈당이 있을 때에만 작용함으로써 저혈당 위험을 감소시킨다는 것이다. 이 프로그램에서 우리는 경구용 항고혈당 제제에 초점을 맞추고 있기 때문에, 주사 가능 GLP 1 수용체 작용제에 대한 자세한 논의는 범위를 벗어난다.

다소 제한적이긴 하지만, 제 2형 당뇨병 환자에게서 허혈성 좌심실 기능부전의 향상, 염증 표지의 감소, 산화 스트레스의 감소, 내피 기능의 향상 등을 포함하는 DPP-4의 심혈관계 혜택 효과를 보여주는 데이터가 존재한다.[25] 혈압 및 지질 수준을 포함, DPP-4 억제제의 심혈관 위험 인자에 대한 효과는 그리 크지 않았다.[22,25] DPP-4 억제가 심혈관 위험 인자에 미치는 장기적 효과를 판단하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다.[22] DPP-4 억제제의 주요 장점은 체중 증가 (알려진 심혈관계 위험 요소) 또는 저혈당증 (심근 사건이나 심장 부정맥의 잠재적인 촉발 사건) 없이 혈당을 조절하는 것이다.[21]

가용한 여러 항고혈당 제제들의 심혈관계 관련 안전성이 최근 들어 의심되고 있기 때문에, 제 2형 당뇨병 환자를 위한 신약이 심혈관계에 유해한 효과를 내지 않도록 할 필요가 있다. DPP-4 억제제에 대한 임상 시험 데이터의 집합적인 메타 분석은 주요 심혈관계 사건이 증가하지 않았음을 보여 주며, 사실상 위약이나 기타 적극적인 포도당 수준 저하 제제들과 비교했을 때 시타글립틴 (sitagliptin), 빌다글립틴 (vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 알로글립틴(alogliptin)의 잠재적인 심장 보호 효과를 시사한다.[25-27] 예를 들면, 41,959명의 등록 환자와 평균 44.1 주의 추적 기간을 지닌 70건의 무작위 임상 시험의 메타 분석에서 모나미(Monami)와 그 동료들은[28] DPP-4 억제제를 사용한 치료가 제 2형 당뇨병 환자에게서 심혈관계 사건 (특히 심근 경색) 및 전체 사망률을 감소시켰음을 보여주었다. 주요 심혈관 사건, 심근 경색, 뇌졸중, 사망률에 대해 만텔-핸젤 오즈비(신뢰 구간 95%)는 각각 0.71 (0.59-0.86), 0.64 (0.44-0.94], 0.77 (0.48-1.24), 그리고 0.60 (0.41-0.88)이었다.[28] 제 2형 당뇨병 환자들의 DPP-4 치료가 심혈관계에 미치는 효과에 대한 더 많은 통찰력을 제공하는 대규모의 장기적 심혈관계 안전 시험들이 최근에 완료되었고, 추가적인 연구들이 진행 중에 있다 (표 1).[22,25] 비록 SAVOR-TIMI 시험에서 삭사글립틴 치료의 심부전 입원율이 상당히 더 높기는 했지만, Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 시험[29]과 Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard Care (EXAMINE) 시험[30] 중 어느 것도 위약과 비교했을 때 DPP-4 억제제 치료가 심혈관계 부작용 사건의 증가를 보고하지 않았다. [29,30] DPP-4 억제제의 심혈관계 관련 안전성을 확인하고 개별 DPP-4 억제제가 제 2형 당뇨병 환자의 심혈관계 질환 부담을 감소시키는지를 판단하기 위한 추가적인 연구가 진행 중이다 (표 1). 만약 대규모 무작위 시험에서 확인이 이루어진다면, 그것은 제 2 형 당뇨병 관리에 극적인 영향을 미칠 큰 진보가 될 것이다.[11]


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1. 2 DPP-4

DPP-4

SAVOR-TIMI 53[29] (Saxagliptin)

16,492 ; 2.1

HbA1c ≥ 6.5%;

( /

)

( , ,

)

613

(7.3%), 609

(7.2%)

( HR, 1.00; P < .001)

EXAMINE[30] 5380 ;

18

(noninsulin) HbA1c

6.5%-11%;

HbA1c 7-11%;

15-90

( ,

,

)

305

(11.3%),

316

(11.8%) (HR, 0.96; P < .001)

TECOS 14,000 2008 12 -

2014 12

HbA1c 6.5%-8.0%;

%

( ,

, ,

UA )

CAROLINA 6000 2010 10 - 2018 9

MET / AGI

HbA1c 6.5%-8.5%;

MET AGI SU /

HbA1c 6.5%-7.5%,

, ≥2

> 70

( ,

,

,

UA )

ACS = ; AGI = - ; CAROLINA = 2 (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes); CV = ; CVD =

; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; EXAMINE= Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard Care; HbA1c

= ; HR = ; MET = metformin; SAVOR-TIMI 53 = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With

Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction 53; MI = ; SU = ; T2D = 2 ; TECOS = Trial Evaluating

Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; UA =

: Jose T [22]

표 1. 제 2형 당뇨병 환자에 대한 DPP-4 억제제의 심혈관 결과 임상 시험

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다인성 심혈관계 질환 위험 축소제 2형 당뇨병 환자의 가속된 심혈관계 질환 위험의 원인은 아마도 여러 가지일 것이다. 당뇨병이 있는 개인은 종종 고혈압이나 내장 비만을 포함하여 인슐린 저항과 밀접한 관련이 있는 추가적 심혈관계 위험 인자들을 많이 가지고 있다.[1] 제 2형 당뇨병 환자들의 이환 및 사망률을 줄이기 위해서는 적절한 혈당 조절 외에도과체중/비만인 개인들의 혈압 조절, 지질 관리, 체중 감소, 그리고 금연 (표 2)[31]을 포함하는 다른 심혈관계 위험 인자들에 대한 적극적인 치료가 필수적이다.

표 2. 심혈관계 질환이 있는 제 2형 당뇨병 환자의 종합적 관리를 위한 치료 목표

2. 2

: HbA1c <7.0%*

: 140/80 mm Hg

ACE ARB

ACE , ARB, (thiazide)

, (60 )

LDL-C <100 mg/dL ( <70 mg/dL)

HDL-C >40 mg/dL; >50 mg/dL

<150 mg/dL

(10 >10%) 2

(75-162 mg/day)

2 2

(75mg/ )

<25 kg/m2; <102 cm < 88 cm

, 150 (

50%-70%),

3

* 2 ;

ACE = ; ARB = II ; BMI = ; BP = ; CAD = ; CKD = ; CV

= ; CVD = ; HbA1c = ; HDL-C = ; IHD = ; LDL-C = ; T2D = 2

: (American Diabetes Association).[31]


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Steno-2 연구는 제 2형 당뇨병 환자들에 대한 적극적인 다인자 관리 방법을 지지하였다.[32] Steno-2 연구에서는, 제 2형 당뇨병 및 지속적인 미세 단백뇨증이 있는 160명의 환자들이 통상적인 치료 또는 집중적인 치료 (다인자 관리는 행동 수정 및 고혈당, 고혈압, 이상지질혈증, 미세 단백뇨를 겨냥한 약물 치료, 그리고 아스피린을 사용한 심혈관계 질환에 대한 2차적 예방을 포함하였다) 중 하나를 받도록 무작위로 배정되었다. 평균 13.3년 간의 추적 기간 후에, 집중적인 치료는 심혈관계 원인으로 인한 사망 위험 (위험 비율, 0.43; 신뢰 구간 95%, 0.19-0.94; P = .04) 및 심혈관계 사건의 위험 (위험 비율, 0.41; 95% CI, 0.25-0.67; P < .001) 저하와 연관이 되었다.[32] 또한, 통상적 치료 그룹에 속한 환자들이 어떤 원인으로든 사망하는 비율은 50%로서, 집중적인 다인자 치료가 행해지지 않을 때 제 2형 당뇨병 환자의 예후가 좋지 않다는 점이 강조되었다.[32]

결론

심혈관계 질환은 대부분의 제 2형 당뇨병 환자들의 사망의 근본 원인이고, 고혈당은 허혈성 심혈관계 부작용의 독립적인 위험 요소이다. 제 2형 당뇨병과 심혈관계 질환의 관계는 잘 밝혀져 있다. 심혈관계 질환 병력이 있거나 심혈관계 질환 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자를 관리하는 의사는 심혈관계 위험 표지(예: 체중, 혈압, 지질)에 대한 항고혈당 제제의 효과를 알고 있어야 하고, 또한 이러한 약물의 심혈관계 관련 안전성 문제를 인식하고 있어야 한다. DPP-4 억제제는 인크레틴 기반 제제로서, 체중 증가나 저혈당을 유발하지 않으면서 혈당 지표를 감소시켜 준다. 나아가, DPP-4 억제제는 심혈관계 결과에 대한 해로운 영향 없이 이러한 혜택들을 제공한다.

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Part 2: 신부전이 있는 제 2형 당뇨병 환자: 고혈당 관리 최적화

제 2형 당뇨병에서의 신부전의 부담

제 2형 당뇨병 및 관련 합병증들의 관리는 21세기의 가장 어려운 의료 문제 중 하나이다.[33] 2011년에는 3억 6천 6백만 명(성인 인구의 8.3%)이 당뇨병 진단을 받은 것으로 추정되며, 2030년까지 그 숫자는 5억 5천 2백만 명으로 증가할 것으로 예상된다.[33] 당뇨병이 점점 만연해짐에 따라, 당뇨병성 신장병과 같은 당뇨병과 관련된 미세 혈관 합병증들도 나란히 증가한 것으로 관찰되었다.[34]

만성 신부전(CKD)은 전반적으로 노인에게 더 큰 위험이고, 노인에게는 신부전, 심혈관계 질환, 인지 장애, 사망 등이 모두 더 높게 나타난다.[35] 전세계적으로 만성 신부전의 만연은 중대한 정도로 이루어지고 있다. 많은 국가들에서 만성 신부전은 인구의 약 10%에 영향을 미치고 있고, 노년층에서는 그 비율이 급격하게 높아진다.[36,37] 만성 신부전은 노년층에게 심각한 우려이고, 초기 만성 신부전과 투석을 요하는 말기 만성 신부전 양자 모두의 비율이 증가하고 있다.[35] 당뇨병은 만성 신부전의 주요 원인 중 하나이고 말기 신장 질환 (ESRD)의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 당뇨병은 태국, 뉴질랜드, 홍콩, 한국, 일본, 대만, 미국, 이스라엘, 필리핀 성인의 약 40%에게 말기 신장 질환의 원인이고, 이러한 비율은 말레이시아와 멕시코에서는 58%-60%로 증가한다.[34]

제 2형 당뇨병과 만성 신부전을 모두 앓고 있는 개인은 신장이 아닌 다른 부위의 주요 합병증 위험도 높은데, 특별히 심혈관계 질환이 그렇다.[38] 사구체 여과 속도(GFR)가 떨어지고 단백뇨가 증가할 수록 심혈관계 사건이 증가하는 것이 관찰되었다.[39,40] 말기 신장 질환이 있는 환자의 약 50%는 심혈관계 관련 원인으로 사망하고, 제 2형 당뇨병과 만성 신부전이 있는 성인의 연령 조정 심혈관계 사망률은 제 2형 당뇨병 환자와 비교했을 때 대략 15-30배 높다.[38]

혈당 조절이 당뇨병 관리의 중요한 표준이기 때문에 저혈당을 방지하는 것은 중요한 의료적 관심사이다.[17] 제 2형 당뇨병 환자의 신장 손상이 악화될 수록 저혈당 위험은 증가한다. 미국 재향 군인 건강 관리국에서 240,000명 이상의 환자를 대상으로 실시한 후향적 코호트 분석에서, 만성 신부전은 제 2형 당뇨병 환자의 저혈당증 발병의 중요한 위험 인자로 밝혀졌다.[41]

제 2형 당뇨병 환자의 신부전이 가져오는 과도한 부담은 적절한 예방 및 치료 전략의 중요성을 강조해 준다. 즉, 신장 질환 고위험인 제 2형 당뇨병 환자를 조기에 파악하고, 적절한 혈당 조절을 성취하고 만성 신부전을 예방하거나 지연시킬 수 있는 적절한 치료를 시작하는 것이다.[42]

만성 신부전의 조기 파악

만성 신부전 발달의 위험을 감소시키고 질환의 진행 속도를 늦추는 것으로 알려진 많은 조치들은 조기에 시작했을 때 가장 효과적이기 때문에, 최적의 치료를 실시하기 위해 만성 신부전을 가능한 한 빨리 파악하는 것이 결정적으로 중요하다. 여러 기관들은 모든 제 2형 당뇨병 환자들이 진단을 받은 후부터 시작하여 만성 신부전 검진을 매년 받을 것을 권한다.[31,43,44] 연례 검진에는 다음 사항이 포함되어야 한다: (1) 알부민뇨 배출 평가 (임의 소량 샘플에서의 알부민 대 크레아티닌 비율[ACR]에 근거)와 (2) 사구체 여과 속도를 추정하고 만성 신부전 수준의 단계를 정하기 위한 혈청 크레아티닌 측정 (표 3).[45,46] 알부민뇨 배출은 변동이 심하기 때문에, 알부민뇨증의 정도를 분류해 내고 허위 양성 결과를 피하기 위해서는, 3-6 개월 기간 동안 수거된 3개의 샘플 중 적어도 2개가 사용되어야 한다.[45] 말기 신장 질환으로 진행될 위험은 정상 알부민 대 크레아티닌 비율과 대비하여, 과대 알부민뇨증이 있는 환자에게서 가장 크고, 미세 알부민뇨증이 있는 환자에게서는 중간 정도이다.[47] 또한 미세알부민뇨증은 제 2형 당뇨병 환자들에게 만성 신부전의 독립적 위험 요소이다.[48] 미세 알부민뇨증이 있는 환자 중 누가 가장 더 진행된 신장 질환이나 부정적인 심혈관계 결과를 발달시키게 될 지를 파악하는 것은 힘들지만, 부지런한 후속 추적과 알부민뇨증 및 사구체 여과 속도 평가는 조기 발견과 전반적인 위험을 분류하는데 필수적이다.


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3

(mg/g )

1 / < 30

2 30-299

3 300-1999

3 ≥ 2000

(mL/min/1.73 m2)

1 / > 90

2 60-89

3a 45-59

3b 30-44

4 15-29

5 < 15

: Bakris GL[45] Levey AS [46]

표 3 신부전 분류

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신장 기능 보존

혈당 조절부적절한 혈당 조절은 당뇨병성 신장 질환을 포함하여 당뇨병과 관련된 미세 혈관 및 대 혈관 합병증에 기여하는 요인이다. 따라서 올바른 혈당 조절은 제 2형 당뇨병 환자의 신부전 발병을 방지하거나, 이미 진전된 만성 신부전의 진행을 늦추는 데 도움이 되는 한 전략이다.[45,49] 조기 치료로 개입하면 제 2형 당뇨병과 만성 신부전이 있는 환자의 합병증 발병을 지연시키거나 결과를 호전시킬 수 있다.[50] UKPDS,[51] ADVANCE,[10] 그리고 제 1형 당뇨병에서의 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)는[52] 모두 철저한 혈당 조절로 당뇨병성 신장 질환의 발생과 진행을 상당한 정도로 감소시킬 수 있음을 보여 주었다.

제 2형 당뇨병과 신부전 환자에게 있어서 치료의 기본 목표는 저혈당을 유발하지 않고 거의 정상 혈당 수준을 성취하는 것이다.[31] 그러므로 혈당 목표는 다양한 고려(즉, 환자의 태도와 기대할 수 있는 치료, 저혈당과 관련된 위험, 제 2형 당뇨병의 지속 기간, 기대 수명, 이미 진전된 혈관 합병증 존재 여부, 기타 중요한 동반질환 여부, 환자의 자원 / 지원 시스템)를 바탕으로 개별화되어야 한다.[11] HbA1c 7.0% 미만이라는 목표는 대부분의 건강한 성인에게 적절한 것이지만, 제 2형 당뇨병과 동반 질환으로 만성 신부전이 있는 환자에게는 그 목표가 더 높게 (7.5%-8.0%) 설정될 필요가 있을 것이다.[11]

고혈당 관리에 대한 ADA/EASD 입장 선언은 제 2형 당뇨병과 신부전이 있는 환자의 경구용 항고혈당 제제 사용에 대해 어느 정도의 지침을 제공한다.[11] ADA/EASD 입장 선언은 SU, TZD, DPP-4 억제제를 포함하는 다양한 치료 클래스에 속하는 제제들을 포함시켰다. ADA/EASD 입장 선언은 또한 기초 인슐린 및 GLP-1 수용체를 포함하는 주사 가능한 제제들을 가능한 치료 옵션으로 권장하였다.[11] 그러나 본 논의에서는 경구용 항고혈당 제제만을 사용하는 것에 초점을 맞출 것이다. 신부전의 정도가 약물 선택과 용량에 영향을 미칠 것이기 때문에, 항고혈당 치료를 시작하기 전에 모든 제 2형 당뇨병 환자들은 신장 기능 평가를 받아야 한다.[45,53]

메트포르민은 생활 방식 수정에 이어 사용하기에 가장 적절한 일차적 제제로 널리 인정되고 있다. 이 제제는 저렴하고, 낮은 저혈당 위험과 관련되며(단독 요법으로), 체중을 약간 줄일 수 있다.[11] 그러나 메트포르민은 드물지만 위험이 있는 특정 환자(즉, 신기능 장애가 진행된 경우, 알코올 남용, 간 기능 장애)에게는 생명을 위협하는 상태인 유산증 위험과 연관된다.[54] 그러므로 사구체 여과 속도가 30 - 45 mL/min인 환자에게는 메트포르민 용량을 줄여야 하고, 사구체 여과 속도가 30 mL/min 미만인 경우에는 투여를 중단해야 한다.[55] 포도당 조절을 강화할 필요가 있을 때 추가하는 두 번째 제제는 다음 사항들을 고려해야 한다: 부작용, 저혈당 위험, 내성, 사용의 용이성, 장기 순응도, 비용, 동반 질환 또는 위험 인자들에 대한 비혈당적 효과(예를 들면, 몸 무게, 혈압 및 지질 프로파일) 및 기타 특정 환자에 대한 고려 사항.[45] 신장 손상이 있는 제 2형 당뇨병 환자에게 2차적 항고혈당 제제 중 어떤 것이든지 사용할 수 있지만, 어떤 요법들에는 일정 어려움이 존재한다. 예를 들어, SU(및 글리나이드)는 포도당에 의존하지 않는 방식으로 인슐린 분비를 증가시키기 때문에 저혈당에 대한 고위험과 연관이 되는데, 신장 손상 때문에 저혈당 위험은 이미 높아진 상태이다.[41] 만성 신부전 환자에게서 일부 SU에 의해 저혈당이 유발되는 위험은 부분적으로는 활성 대사 산물의 축적 때문이다. 따라서 작용 시간이 긴 SU(예: 글리부라이드와 클로르프로파마이드)는 사용되어서는 안되며, 작용 시간이 짧은 제제(예: 글리피지드, 글리메피라이드, 글리클라자이드)가 선호된다.[53]

TZD는 강력한 인슐린 민감제로서, 현재 사용할 수 있는 유일한 TZD는 피오글리타존이다.[53] 피오글리타존의 약동학은 신장 손상이 있다고 해서 변경되지 않으므로, 이러한 상황에서 용량을 조절할 필요는 없다. 이러한 장점과, 피오글리타존이 저혈당증에 대한 저위험과 연관된다는 사실에도 불구하고, 물과 나트륨 저류, 심장 마비, 골절 가능성 증가라는 위험 때문에 만성 신부전이 있는 제 2형 당뇨병 환자에게는 주의 깊게 사용되어야 한다.[53]

새로운 클래스의 인크레틴 기반 당뇨병 요법인 DPP-4 억제제가 만성 신부전이 있는 제 2형 당뇨병 환자들의 치료에서 보다 일반화되고 있다.[54] DPP-4 억제제는 임상적으로 유의미한 HbA1c 감소를 제공하고 (약 0.6-1.0%), 양호한 내성 프로필을 갖추고 있으며, 체중에 영향을 주지 않고, 단독으로 혹은 저혈당 위험이 낮은 다른 제제들과 조합하여 사용했을 때 저혈당 위험이 낮은 것과 관련된다.[53,54] 비록 같은 클래스에 속하지만, 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴을 포함하는 DPP-4 억제제들은 신장 손상 상황과 관련한 다른 약동학적 성질을 가지고 있어서 구조적으로 차이가 있다.[56] 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴은 모두 기본적으로 신장을 통해 제거된다. 리나글립틴은 주로 신장이 아닌 경로로 제거되는 유일한 DPP-4 억제제이다.[56] 신장 손상이 있는 제 2형 당뇨병 환자에게 DPP-4 억제제 중 어떤 것이라도 사용될 수 있지만, 리나글립틴만이 만성 신부전 환자에게서 용량 조절이 필요하지 않다. 따라서 리나글립틴은 불안정하거나 진행된 신장 질환을 가진 환자에게 특히 적절할 수 있다.[56]


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제 2형 당뇨병과 신부전 환자에 대한 리나글립틴의 안전성과 효능이 평가되었다. 레닌-앤지오텐신-알도스테론계 (RASS) 억제제의 안정된 용량을 복용하는 제 2형 당뇨병 성인 환자의 알부민뇨증을 낮추는 리나글립틴의 능력은4건의 유사하게 계획된 24주 동안의 무작위 이중 맹검, 위약 대조, 제 3상 시험의 집합을 통해서 분석되었다.[57] 알부민뇨증이 있는 총 217명의 제 2형 당뇨병 환자들 (소변 ACR 30-3000 mg/g 크레아티닌)이 집합 분석에서 파악되었다. 참가자들은 무작위로 RAAS 억제제의 안정된 복용량에 더해, 매일 리나글립틴 5 mg (n = 162) 또는 위약 (n = 55)을 배정 받았다. 24주차에, 위약을 받은 환자들과 비교했을 때 리나글립틴을 받는 환자들의 소변 ACR이 상당히 감소하였는데 (-32% [신뢰 구간 95%, -42%에서 -21%] 대 -6% [신뢰 구간 95%, -27%에서 +23%]), 그룹 간의 차이는 28%였다(신뢰 구간 95%, -47%에서 -2%; P = .0357). 예상했던대로, 리나글립틴은 위약에 비해 HbA1c를 더 많이 감소시켰다. 주목할 만한 것은, 알부민뇨증을 완화시키는 리나글립톤의 효과는 HbA1c 또는 수축기 혈압의 감소에 의해 영향을 받지 않은 것으로 보인다는 점이다.[57] 이 후향적 집합 분석에서 관찰된 결과를 확인하기 위한 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 3b 단계 연구가 현재 진행 중이다.[58]

맥길(McGill)과 그 동료들은[59] 중증 신장 손상이 있는 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 리나글립톤(기존의 항고혈당 요법과 병행하여)의 안전성과 효능을 평가하였다. 스크리닝 검사를 통해 중증 신장 손상(추정 사구체 여과 속도 <30 mL/min/1.73 m2)이 있는 제 2형 당뇨병 환자들(HbA1c 7.0%-10.0%)이 기존의 요법에 추가하여 매일 1회 리나글립틴 5 mg (n = 68) 또는 위약 (n = 65) 처방에 배정되었다. 12주 동안의 치료 후, 위약을 처방 받은 환자들에 비해 리나글립톤을 처방 받은 환자들의 HbA1c가 더 많이 감소하였고(-0.76% 대 -0.15%), 그룹 간의 치료 차이는 -0.60% (신뢰 구간 95%, -0.89% to -0.31%, P < .0001)이었다. HbA1c 감소는 1년 동안 유지되었다. 치료는 두 그룹 모두에서 잘 견디어 졌고, 중증 저혈당 발생률은 리나글립틴 그룹과 위약 그룹 사이에 비슷했으며, 신장 기능에는 영향이 없었다.[59]

신장 나트륨 포도당 공수송자-2 (SGLT-2) 억제제는 제 2형 당뇨병 환자 치료를 위한 경구용 항고혈당 제제의 최신 클래스이다.[60] 지금으로서는 다파글리플로진(dapagliflozin)이 유럽 의약 기구(European Medicines Agency)에서 승인 받은 유일한 SGLT-2 억제제이지만, 몇 가지 추가적인 제제들이 임상 개발 중에 있다. SGLT-2 억제제는 신장에서 포도당의 재흡수를 억제하여 당뇨 및 혈당 조절 개선이라는 결과를 가져온다. 다파글리플로진의 효능과 약동학은 신장 기능 감소에 의해 영향을 받는다.[61] 가벼운 신장 손상이 있는 제 2형 당뇨병 환자에게는 다파글리플로진의 용량 조절이 필요하지 않지만, 중간 정도의 신장 손상(eGFR <60 mL/min/1.73 m2)이 있는 환자에게는 효능이 감소하며, 중증 신장 손상이 있는 환자에게는 효능이 약하거나 없다.[62] 요로 및 생식기 감염과 혈압 감소와 같은 SGLT-2 억제제의 알려진 부작용들 때문에, 적절한 환자 선택과 조심스러운 모니터링이 중요하다.[63]

제 2형 당뇨병의 진행성 특징 때문에, 저혈당증을 유발하거나 환자의 신장을 손상시키지 않으면서 정상적인 혈당 조절을 성취하거나 유지하기 위해서는 여러 항고혈당 제제들을 조합하는 것이 필요할 것이다. 메트포르민에 대한 추가적 요법으로서 리나글립틴과 글리메피라이드의 효능과 안전성을 비교하는 2 년간의 연구가 있었다. 메트포르민 단독 요법으로 잘 조절이 되지 않는 제 2형 당뇨병 환자들(HbA1c 6.5%-10.0%)을 하루에 한 번 리나글립틴 5 mg (n = 764) 또는 글리메피라이드 1-4 mg을 투여 받도록 무작위 배정하였다.[64] 2년 간의 치료 후, 비슷한 HbA1c 감소가 관찰되었다 (그룹 간의 차이 0.20% [신뢰 구간 97.5%, 0.09%-0.30]). 그러나 글리메피라이드로 치료 받은 환자들이 저혈당 사건을 더 많이 경험하였고 (글리메피라이드 36% 대 리나글립틴 7%; P < .0001), 더 중증의 저혈당 사건을 경험하였다 (글리메피라이드 2% 대 리나글립틴 <1%). 비록 이 연구는 신부전이 없는 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 수행되었지만, 그 결과는 신부전이 있는 집단에도 적용된다. 메트포르민 단독 요법을 시행받고 있는 제 2형 당뇨병 환자에게 혈당 조절을 더 집중적으로 할 필요가 있을 때, 두 번째 항고혈당 제제를 무엇으로 하는 것이 최적의 선택인지는 분명하지 않다.[64] 이런 상황에서 보통 SU가 처방되지만, DPP-4 억제제들도 유사한 수준의 혈당 조절을 제공하면서 저혈당 위험은 상당히 더 낮은데, 이것은 저혈당 위험이 이미 높은 만성 신부전이 있는 당뇨병 환자들에게 특별히 중요한 고려 사항이다.

종합적인 관리신부전을 예방하거나 그 진행을 지연시키는 전략은 적절한 혈당 조절뿐만 아니라 다음과 같은 전략들도 존재한다: 적절한 혈압 조절, 앤지오텐신 전환 효소 및/또는 앤지오텐신 II 수용체 차단제를 사용한 RAAS 차단, 식단 변화, 콜레스테롤 저하 제제, 금연.[65] 신장 질환이 있는 제 2형 당뇨병 환자들은 종합 관리가 필요한데, 여기에는 환자의 결과를 최적화하기 위한 혈당 조절과 심혈관계 위험 인자 감소가 포함된다.

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결론

신부전은 제 2형 당뇨병 환자에게 일반적이다. 제 2형 당뇨병과 만성 신부전이 있는 환자는 심혈관계 위험이 높으며, 말기 신장 질환에 도달하기 전에 심혈관계 관련 원인으로 사망할 가능성이 더 높다. 제 2형 당뇨병 환자에 있어서는, 만성 신부전을 조기에 발견하고 신부전의 시작을 늦추거나 진행을 지연시키는 치료 전략의 실행을 촉진하기 위해 신장 기능을 정기적으로 모니터링 해야 한다.

신장 질환이 있는 당뇨병 환자에게 대부분의 항고혈당 제제 중 어떤 것이든지 사용할 수 있지만, 그 중 다수는 특정 상황에서 사용이 금지되어 있거나, 용량 조절이 필요하거나, 저혈당을 유발한다. DPP-4 억제제는 새로운 클래스의 경구용 항고혈당 제제로서, 임상적으로 유의미한 HbA1c 감소를 제공하고, 낮은 저혈당 위험과 관련되고, 일반적으로 잘 견뎌진다. 주로 신장을 통하지 않고 제거되는 유일한 DPP-4 억제제인 리나글립틴은 어떤 정도의 신장 손상이 있는 제 2형 당뇨병 환자에게 사용했을 때에라도 용량 조절을 필요로 하지 않는다. 동반 질환으로 신부전이 있는 제 2형 당뇨병 환자의 고혈당 치료는 개별화되어야 한다. 혈압 조절과 지질 감소와 더불어, 적절한 혈당 조절은 만성 신부전이 있는 제 2형 당뇨병 환자의 종합적인 관리에서 중요한 요소이다.


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Part 3: 제 2형 당뇨병이 있는 노인 환자: 혈당 조절 혜택 및 위험의 균형

점점 노화하는 제 2형 당뇨병 인구

점점 증가하는 비만과 갈수록 노화하는 인구로 인해, 제 2형 당뇨병의 발병률과 유병률은 증가할 것으로 예상된다. 전 세계적으로, 당뇨병의 유병률은 2000년에서 2030년 사이에 두 배로 늘어날 것으로 예상되며, 65세 이상에서 가장 크게 증가할 것으로 예상된다.[66] 프랑스의 경우, 당뇨병의 유병률은 75-79세의 노인들에서 2000년에서 2009년 사이에 남성은 19.7, 여성은 14.2%로 급격히 증가했다.[67]

성인이 계속 장수함에 따라, 제 2형 당뇨병 또한 인생의 후반기에 진단되고 있다.[68] 제 2형 당뇨병이 있는 노인은 새로 발병하여 65세 이후에 진단되었거나 혹은 중년 또는 그 보다 이른 시기에 진단받은 만성의 오래된 제 2형 당뇨병 환자이다.[69] 노년기에 발병한 제 2형 당뇨병의 특징은 조기/중년기에 발병한 당뇨병에 비해 평균 HbA1c가 낮고 인슐린 사용 가능성이 더 낮다는 것이다.

증가하는 노년층의 제 2형 당뇨병 관리 개선은 환자 결과를 개선하고 의료 시스템 비용을 절감하기 위해 중요하다.[70] 젊은 층과 노년층을 위한 제 2형 당뇨병 관리의 기본적인 목표는 동일한데, 그것은 미세 혈관 및 대 혈관 질환을 예방하는 것이다. 그러나 제 2형 당뇨병 환자의 나이가 들어감에 따라, 의료 제공자(및 환자)는 여러 가지 동반 질환들로 인한 독특한 질병 관리의 어려움에 직면한다.[70,71]

제 2형 당뇨병이 있는 노인 환자 치료의 어려움

임상적, 심리 사회적, 기능적 다양성노년층 제 2형 당뇨병 환자들은 유병 기간, 기대 수명 및 동반되는 질병에 있어 넓은 스펙트럼을 가진 매우 이질적인 그룹으로 구성된다. 비슷한 나이의 노인들이지만 건강 상태, 기능 상태, 대처 능력, 생활 형편 및 재정 상태 면에서 아주 다른 형편에 있는 것을 흔히 볼 수 있다.[70] 노년층 제 2형 당뇨병 환자들에게서 관찰되는 다양성은 관리 전략을 만들고 치료 결정을 내릴 때 고려해야 할 중요한 사항 중 하나이다.[70]

미세 혈관 및 대 혈관 합병증에 대한 높은 위험성제 2형 당뇨병 환자가 고령화함에 따라, 전형적인 미세 혈관 및 대 혈관 합병증이 새로 발생하는 경우가 늘어나고 있으며, 이는 사망률과 평균 수명의 저하에 상당한 기여를 한다.[71] 제 2형 당뇨병이 있는 노인층은 주요 하지 절단, 심근 경색, 시각 장애 및 말기 신장 질환 (ESRD) 발생 비율이 여러 연령층 중에서 가장 높다. 75세 이상인 사람들은 65 -74세의 사람들보다 대부분의 혈관 합병증이 있을 확률이 높다.[69] 미세 혈관 및 대 혈관 합병증 위험이 높은 노년층 제 2형 당뇨병 환자의 조기 식별이 질환의 발달 또는 진행을 예방할 수 있는 조치들을 효과적으로 도입하는 데 매우 중요하다.[45,72]

기능 장애 및 노인성 증후군의 높은 위험성 인지 및 신체 장애, 우울증, 넘어지거나 떨어짐 / 골절, 근력 감소, 쇠약 및 요실금을 포함한 노인성 증후군이 제 2형 당뇨병이 있는 노인들에게서 흔히 나타난다.[66] 제 2형 당뇨병이 있는 노인들은 당뇨병이 없는 같은 나이 그룹에 비해 다양한 노인성 증후군이 있을 위험성이 높다. 이러한 합병증은 겉으로 보기에는 크게 드러나지 않을지도 모르지만, 자기 관리 능력 및 삶의 질에 영향을 미칠 수 있다.[69] 예를 들어, 인지 기능 장애 환자는 복잡한 인슐린 복용량을 기억하거나 탄수화물 부하를 계산하는데 어려움을 경험할 수도 있다. 또한 우울증은 환자의 약물 복용 준수와 자기 관리에 영향을 줄 수도 있다.[70] 또한, 특정한 합병증은 노인성 증후군을 악화시킬 수 있는데, 예를 들면, 당뇨병과 연관된 신경장애 및 망막병증은 넘어지거나 떨어지는 위험을 증가시킬 수 있다.[70] 다른 많은 만성 질환과는 달리 제 2형 당뇨병은 치료의 다양한 측면(혈당 모니터링, 주사, 저혈당 또는 고혈당 감지)에 대한 환자의 자기 관리 능력이 매우 중요하다. 따라서, 치료 전략을 수립할 때 기능적 능력에 영향을 미칠 수 있는 이러한 노인성 증후군 관련 상황을 식별하는 것이 중요하다.[67,69,72]

다제투여 제 2형 당뇨병이 있는 노인들은 여러 동반 질환 조건을 치료해야 하므로 종종 약물 관련 부작용 및 약물간의 상호작용 위험이 증가할 수 있다.[69,70] 노년층 제 2형 당뇨병 환자들의 종합적 치료의 어려움은, 관련된 동반 질환 조건을 제어하고 당뇨병 합병증의 위험을 감소시키기 위해 다제투여를 의도적으로 해야 할 수 있고, 궁극적으로 그것이 필요하다는 것이다.[73] 다제투여는 일반적으로 환자의 준수가 저조할 뿐만 아니라 부정적인 결과로 이어질 수 있다. 한 연구에 의하면, 다제투여가 제 2형 당뇨병이 있는 노인 환자가 넘어지거나 떨어질 위험을 증가시키는 것과 연관이 있는 것으로 나타났다.[74] 의사 방문 시마다 각 약물의 표시에 대한 지속적인 평가, 약물 복용의 준수 및 그 어려움에 대한 평가를 하도록 권장된다.[69]

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더 높은 저혈당 위험성과 더 증가된 중증의 결과특히 제 2형 당뇨병이 있는 노인 환자에게 있어서 저혈당은 일부 항고혈당 제제(주로 SU 및 인슐린)의 가장 우려되는 부작용이다.[75] 저혈당은 넘어지거나 떨어짐, 골절 및 인지 기능 장애와 같은 만성 질환의 악화 등 좋지 못한 임상적 및 기능적인 결과로 이어질 수 있다.[70] 노인의 저혈당은 엄격한 혈당 조절뿐만 아니라 다양한 다른 요인들에 기인할 수 있다.[75] 미국 메디케어(Medicare) 데이터의 조사에 의하면, 저혈당은 제 2형 당뇨병이 있는 노인에게서 나타나는 가장 빈번한 대사 합병증으로서, 연간 1000명당 28.3 명의 비율로 나타난다.[76] 궁극적으로, 저혈당은 저조한 준수, 낮은 삶의 질, 높은 비용으로 귀결될 수 있다.[75]

노인의 경우 저혈당과 관련된 위험, 식별, 관리와 관련된 몇 가지 과제가 존재한다. 저혈당 위험이 나이와 함께 증가하는 한편, 나이 그 자체가 중증 저혈당의 독립적인 위험 요소이다.[70] 동반 질환 조건들(예, 자율 신경 장애) 및/또는 특정 약물(예, 베타 차단제)의 사용과 관련되어 노인들에게 빈번히 나타나는 저혈당 증세는 저혈당에 대한 무지를 유발할 수 있어 심한 저혈당 위험성을 증가시킬 수 있다.[70] 종종, 노화된 뇌는 저혈당 때문에 저하된 지각 능력을 보인다. 이것은 제 2형 당뇨병이 있는 노인 환자들에게 나타나는 저혈당에 대한 뚜렷한 무지로 귀결되고, 이것은 또한 적어도 부분적으로나마, 왜 나이 든 환자들이 특히 중증 저혈당 위험성이 높은지를 설명해 준다.[75] 그 자체로서 저혈당 위험 증가와 관련이 있는 동반 질환 조건인 신장 기능 장애는 노년층 제 2형 당뇨병 환자들에게 흔하며, 저혈당 위험을 더욱 악화시킬 수 있다.[41] 인지 기능 장애 환자는 저혈당 증상에 대한 지식이 거의 없거나 자신에게 나타난 증상을 기억하지 못할 수도 있어서, 주어진 당뇨병 식이요법에 대한 저혈당 유병률을 과소평가하는 것으로 귀결될 수 있다.[70] 노인 환자의 경우 증상을 인식하기가 어려울 수 있는데, 그것은 노인들은 혼동, 방향 감각 상실, 또는 다른 질환처럼 보일 수 있는 여러 가지 뇌의 저혈당 관련 증상이 있을 가능성이 높기 때문이다.[77] 마지막으로, 고정된 수입 때문에 저렴한 치료를 희망하는 노인 환자들에게 일반적으로 처방되는 항고혈당 제제인 SU를 복용하는 환자의 경우 저혈당 위험이 더 높다.[11]

불행히도, 노인 환자의 저혈당 상태는 넘어지거나 떨어져서 입는 골절, 급성 신부전, 심각한 심혈관계 증상, 잦은 입원 등과 같은 보다 심각한 합병증들과 관련이 있다.[71,78] 그 결과, 많은 노인 환자, 특히 독거 노인들은 저혈당을 두려워 하여 저혈당 증세를 과잉 치료하거나 또는 예방을 위해 인슐린 복용을 건너뛰는 경향이 있는데, 이것은 혈중 포도당의 널뛰기 현상, 올바르지 못한 혈당 제어, 치료를 위한 식이 요법의 불이행 및 부정적인 결과로 이어진다.[70]

노년층 제 2형 당뇨병 환자의 고혈당 관리

노년층의 제 2형 당뇨병 치료를 위한 약물의 효능 비교 연구는 부족하지만, 여러 기관들이 노년층을 위하거나 노년층을 포함한 당뇨병 지침을 개발했다.[11,31,69,72] 노년층과 젊은 층의 제 2당뇨병 치료의 목표는 유사하나, 노인 환자의 경우 항고혈당 요법 사용과 관련한 안전성 유지에 훨씬 더 강조점이 주어진다.

HbA1c 목표치료의 목표는 환자의 건강 상태, 기능적 상태, 사회적 상태 및 재무 상태에 따라 개별화되어야 한다.[11] 혈당 관리에 관한 ADA/EASD 입장 선언에 따르면[11], 건강하고 심각한 동반 질환이 없는 제 2형 당뇨병을 가진 대부분의 노인의 경우 (즉, ≥70세), 저혈당을 유도하지 않는 하나 또는 두 클래스의 약물로도 그 목표가 쉽게 성취된다면, HbA1c 목표는 약 7.0% 혹은 심지어 그 이하로 잡는 것이 적절하다. 중대한 동반 질환, 장기화된 제 2형 당뇨병 또는 기대 수명이 짧은 환자의 경우, 7.0%에서 8.0% 사이의 HbA1c 목표가 권장된다. 더 높은 혈당 목표는 개별적으로 설정할 수 있다.[11] 기관마다 서로 다른 HbA1c 값을 권장할 수도 있으나 그들의 기본적인 강조점은 동일한데, 그것은 기대되는 HbA1c 감소가 가져다 주는 혜택을 기대 수명, 잠재적인 안전성 고려 사항들과 비교하여 개별화된 목표를 세우라는 제안이다.[69,72]

항고혈당 요법일반적으로, ADA/EASD 입장 선언에 명시된 권장 사항은 제 2형 당뇨병이 있는 노인 환자에게 유효하다.[70] 생활 방식의 변화는 모든 연령층에 걸쳐 구현될 수 있는 반면, 항고혈당 요법 선택은 안전, 특히 저혈당을 방지하는 데 집중해야 한다. 저혈당 위험을 최소화하고 주요 부작용의 위험을 줄이는 제제들이 노인 환자들을 위해 선호된다 (그림).[11]


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여러 클래스의 경구용 항고혈당 제제들이 노년층 제 2형 당뇨병 환자 치료를 위해 사용될 수 있다. 모든 클래스를 사용할 수 있지만, 치료 약을 정하는데 있어 특히 오래 되고 전통적인 항고혈당 제제들의 경우 주의 사항을 명심해야 한다.[70] 메트포르민은 저혈당 위험이 낮고 비만 환자의 경우 잠재적인 체중 감소 가능성 때문에 좋은 일선의 치료약이다.[11] 그러나, 노인의 경우 신부전증이 증가하므로 신장 기능이 신중하게 관찰되어야 한다.[67] GFR이 45 mL/min/1.73 m2 미만인 경우 메트포르민 투여량을 줄여야 하고, 그것이 30 mL/min/1.73 m2 이하라면 중단해야 한다.[55] SU는 나이가 많아지고 신장 기능이 저하될 수록 증가하는 저혈당 및 중증 저혈당 위험이 있긴 하지만,[71] 적절한 교육과 모니터링을 실시하면서 사용될 수도 있다. 물론 피할 수 있다면 피하는 것이 더 좋긴 하다. 처방을 할 경우에는, 짧은 시간 동안 작용하는 제제가 저혈당과의 연관성이 적기 때문에 긴 시간 동안 작용하는 제제보다 선호된다. 체중 증가는 SU의 또 다른 부작용이지만, 쇠약한 환자 및/또는 저체중 환자에게는 유리하게 작용할 수도 있다.[67] TZD는 저혈당 위험이 낮아서 신장 기능 장애가 있는 환자에게 사용될 수 있으나, 체액 저류를 유발할 수 있으므로, 볼륨 과부하 또는 울혈성 심장 질환이 있는 제 2형 당뇨병 환자에게 사용되어서는 안 된다.[11,67] TZD는 여성의 골절 위험 증가와 관련 있다.[79]

DPP-4 억제제는 이전 세대 치료와 관련된 문제 중 일부를 극복한 경구용 항고혈당 제제 클래스이다. DPP-4 억제제는 단독 요법 또는 추가 요법으로 사용되었을 때 임상적으로 의미 있는 HbA1c 감소를 제공한다.[67] 이들은 저혈당 위험이 없고 (단독 요법으로 또는 메트포르민과 함께 사용되었을 때) 체중 변화를 일으키지 않으므로, 노년층 제 2형 당뇨병 환자들에게 사용할 수 있는 매력적인 치료 옵션 중 하나이다.[11,70] 이들은 신장 장애가 있는 환자에게 사용할 수 있고, 최근의 연구들은 삭사글립틴(saxagliptin)과 알로글립틴(alogliptin)의 심혈관계 안전성 프로필이 우수하다는 것을 보여주었다.[29,30] 3 단계 DPP-4 연구에 참여한 노인 환자들의 정보를 모아 분석한 결과는 젊은 환자에 비하여 노인 환자가 유사하거나 심지어 더 나은 HbA1c 감소 결과를 보여주었고, SU와 결합되지 않았을 때의 낮은 저혈당 발생 비율을 포함, 안전 프로필에서 차이가 없음을 보여 주었다.[79]

그림. 제 2형 당뇨병이 있는 노인 환자들에게 권장되는 치료 요법. DPP-4i = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; Fx = 골절; GI = 위장; GLP-1 RA= 글루카곤 같은 펩티드-1 수용체 작용제; HbA1c = 당화 헤모글로빈; HF = 심장 마비; T2D = 제 2형 당뇨병; TZD = thiazolidinedione

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최근 이중 맹검, 평행 그룹, 70세 이상으로서 혈당 조절이 부적절한 성인 제 2형 당뇨병 환자의 3 단계 연구에서, 리나글립틴(linagliptin)의 효능, 안전성 및 내성이 평가되었다.[80] 무작위로 241명의 외래 환자(평균 연령, 74.9 ±4.3세)가 리나글립틴(linagliptin) (하루에 한 번씩 5 mg) 또는 위약을 무작위로 24주 동안 투여 받도록 했는데, 이들은 연구를 시작하기 전에 메트포르민, SU, 기저 인슐린 또는 이러한 약물들의 조합을 복용하고 있었다. 평균 HbA1c 기준선은 7.8% 이었다. 24주 후, 리나글립틴을 투여 받는 환자의 경우 위약 조정 HbA1c 감소는 0.6%(신뢰 구간 95 %, 0.8%-0.5%, P <.0001.)이었다. 리나글립틴 및 위약 처리 그룹의 전반적인 안전성과 내약성은 유사했고, 그룹 간의 저혈당 발생률은 차이가 없었다.[80] 두 번째 이중 맹검 연구에서는, 경구용 제제에 의해 제대로 조절되지 않은 제 2형 당뇨병 노인 환자(≥70세)에 대한 개별화된 치료 목표 설정 및 달성 가능성이 평가 되었다.[81] 환자의 나이, 기저 HbA1c, 동반 질환 조건 및 쇠약함의 상태에 근거하여 연구자들이 개별화된 치료 목표를 설정한 후, 278명의 외래 환자(평균 나이, 74.8세)들이 24주 동안 빌다글립틴(vildagliptin) (하루 1 번 50mg 또는 레이블 당 2 번) 또는 위약을 투여 받도록 무작위로 배정되었다. 빌다글립핀을 투여 받는 환자 중 많은 비율이 위약을 받는 사람들에 비해 자신의 개별화된 목표를 달성했다 (52.6% 대 27.0%, 조정된 오차 비율, 3.2; 신뢰 구간 96.2%, 1.8-5.5, P <.0001.) 24주 후, 위약 조정 HbA1c 감소는 0.6% (신뢰 구간 98.5 %, 0.8-0.5%, P <.0001.)였다. 전반적인 안전성 및 내약성은 빌다글립틴과 위약 그룹에서 유사했다.[81] 이러한 연구의 결과는 노년층 제 2형 당뇨병 환자에게 DPP-4 억제제를 사용하는 것이 안전하고 효과적임을 지지한다.

노년층 제 2형 당뇨병 환자에 대한 DPP-4 치료를 고려할 때, 이러한 제제들이 주로 신장을 통해 배설되므로 시타글립틴, 삭사글립틴, 또는 빌다글립틴으로 치료를 시작하기 전에 신장 기능을 평가해야 하며, 복용량을 줄여야 할 수도 있다.[69] 리나글립틴은 주로 신장이 아닌 경로로 배설되므로, 신장 장애가 있는 환자에 대한 복용량 조절이 필요하지 않다.[56]

마지막으로, SGLT-2 억제제는 다른 제제의 활동을 보완하고 제 2형 당뇨병 환자 혈당의 모든 수준에 사용할 수 있는 경구용 항고혈당 제제의 새로운 클래스이다. 이들은 인슐린과는 상관 없이 작용하고, 임상적으로 중요한 HbA1c 감소를 제공하며, 체중 감량을 촉진할 수 있다.[82] SGLT-2 억제제는 낮은 저혈당 발병률과 관련되어 노년층 제 2형 당뇨병 환자에게 사용할 수 있는 잠재적인 이점이 있는 반면,[82] 신장 장애 환자에게는 덜 효과적이고, 약간의 탈수 위험과 연관되어 있어 허약한 노인 환자에게 사용하는 데 대해 다소 우려가 제기된다.

결론

전 세계적으로 평균 수명이 늘어남에 따라 제 2형 당뇨병도 그 만큼 확산되고 있다. 노년층 제 2형 당뇨병 환자들은 여러 가지 의료적, 노인성 동반 질환이 있고 약 구매 부담이 큰 매우 이질적인 그룹이며, 또한 저혈당 위험이 본질적으로 높아서, 이 연령층에 대한 저혈당 치료는 특별히 어려운 일이다.

노년층 제 2형 당뇨병 환자의 저혈당 치료에 있어서 안전성은 중요한 고려 사항 중 하나이다. 어떤 사람에게는 7.0% 미만이라는 일반적인 혈당 목표가 적절한 반면, 노년층 제 2형 당뇨병 환자의 경우에는 개별적인 목표를 설정하는 것이 필요하다. 따라서 환자의 고유한 상황에 근거하여 7.5%-8.0%라는 HbA1c 목표가 더욱 합리적일 수도 있다.

모든 경구용 고혈당 제제가 노년층 제 2형 당뇨병 환자에게 사용될 수 있다. 그러나 많은 제제들은 저혈당 (SU), 골절(TZD)을 포함한 잠재적인 단점과 연관되어 있거나, 또는 신부전(대부분의 경구용 제제들)과 연관된 경우 복용량 조정이 필요하다. 최근의 임상 시험은 노년층 제 2형 당뇨병 환자들에 있어서의 안전하고 효과적인 DPP-4 억제제의 사용을 문서화했다. DPP-4 억제제는 저혈당 위험과 거의 연관되지 않고 일반적으로 잘 견뎌지므로, 노년층 제 2형 당뇨병 환자들에게 안전하게 사용될 수 있다.


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제 2형 당뇨병의 여러 측면 - 특정 위험 환자 그룹img.medscape.com/article/818/038/818038_reprint_kor.pdf · 이 교육 활동은 미국 이외의 국제적 의료진을