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Farmaci del sistema nervoso autonomo
Il sistema nervoso autonomo controlla le funzioni corporee inconsce einvolontarie e comprende i nervi e i gangli che provvedono all’innervazionedi
Farmaci del sistema nervoso autonomo
Farmaci adrenergici
Esercitano i loro effetti farmacologici sul sistema nervoso simpaticoche utilizza noradrenalina come mediatore chimico
La stimolazione del sistema nervoso simpatico causa cambiamentifisiologici adatti a una risposta di fuga o di combattimento
dilatazione dei bronchioli
dilatazione delle pupille
pressione del sangue
ritmo e forza contrattile miocardica
glucosio nel sangue gluconeogenesi e glicogenolisi+
Farmaci del sistema nervoso autonomo
Farmaci adrenergici
Farmaciantiaritmici
Farmaciantiasmatici
Vasocostrittorilocali
(decongestionantinasali)
Farmaciantiipertensivi
Recettori adrenergici
NE
Recettore
α o β
ProteinaG
Cascata biochimica
• La noradrenalina rilasciata si legareversibilmente ai recettori adrenergiciα o β accoppiati a proteine G
• Risposta fisiologica da parte dellacellula effettrice
• Esistono due classi recettoriali principali
α
β
COOH
NH2
Membranaplasmatica
Lato extracellulare
Lato intracellulare
Recettore adrenergico β2 umano caratterizzato da 7 domini transmembranali
Attivazione
• vasocostrizione• stimolazione muscolaturaliscia uterina• midriasi• aumento secrezione sudoriparae salivare
• Riduzione della disponibilità dineurotrasmettitore
Attivazione
Recettori α adrenergici
αα1 α2
PresinapticiPostsinaptici
Stimolazione Attivazione
Recettori β adrenergici
ββ1 β2
Vasimuscolatura liscia
Cuore e t.adiposo• frequenza cardiaca• eccitabilità cardiaca• forza contrattile• conducibilità delle fibrenervose e muscolari cardiache• lipolisi
•Vasodilatazione•Broncodilatazione•Rilassamento muscolatura uterinae intestinale•Aumento metab. basale
Farmaci Adrenergici
Simpatomimetici ad azione diretta
Simpatomimetici ad azione indiretta
Interagiscono direttamente conil recettore adrenergico comeagonisti o antagonisti
Favoriscono il rilascio o ilriassorbimento e il catabolismodel neurotrasmettitore
Agonisti Adrenergici
Ammina primaria o secondaria alifatica legata tramite dueatomi di carbonio ad un anello benzenico sostituito
Requisiti strutturali per l’attività agonista
In posizione β rispetto al gruppo amminico è presente ungruppo -OH (la configurazione preferita è quella delneurotrasmettitore naturale = R, anche se in commercio moltifarmaci sono in miscela)
CARATTERISTICHECOMUNI
Selettività
Durata d’azione
Influenzata dal sostituente sull’anelloaromatico (R3)
Influenzata dal sostituente sull’azoto(R1)
OH
NR1
H
R2R3
R
Agonisti Adrenergici
Se aumentano le dimensioni
OH
NR1
H
R2R3
R
R1
Affinità α
Affinità β
R2 R3
H H 3,4-OHNorepinefrina
EpinefrinaIsoproterenolo
Terbutalina
3-OHFenilefrina
HEfedrina
Nome R1 Attività
CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β
H 3,5-OHC(CH3)3 β2
CH3 H α
CH3 CH3 mista
β ≥ α
α + β
Agonisti Adrenergici
Possono essere presentipiccoli gruppi alchilici (Me,Et)
OH
NR1
H
R2R3
R
R2Il metabolismo di
questi composti da parte delle MAO è rallentato
R2 R3
H H 3,4-OHNorepinefrina
EpinefrinaIsoproterenolo
Terbutalina
3-OHFenilefrina
HEfedrina
Nome R1 Attività
CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β
H 3,5-OHC(CH3)3 β2
CH3 H α
CH3 CH3 mista
β ≥ α
α + β
Agonisti Adrenergici
Se è presente un gruppo -OH sul C-1 nella configurazione R l’attivitàagonista di tipo diretto è massima
OH
NR1
H
R2R3
R
R2 R3
H H 3,4-OHNorepinefrina
EpinefrinaIsoproterenolo
Terbutalina
3-OHFenilefrina
HEfedrina
Nome R1 Attività
CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β
H 3,5-OHC(CH3)3 β2
CH3 H α
CH3 CH3 mista
β ≥ α
α + β
Agonisti Adrenergici
OH
NR1
H
R2R3
R
R3 Se è un gruppo catecolico
•Rapidametabolizzazione
ad opera delle COMT
•Scarsa attività per viaorale
Se è un gruppo 3,5-OH•Selettività β2
•Cattivo substratoper le COMT
R2 R3
H H 3,4-OHNorepinefrina
EpinefrinaIsoproterenolo
Terbutalina
3-OHFenilefrina
HEfedrina
Nome R1 Attività
CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β
H 3,5-OHC(CH3)3 β2
CH3 H α
CH3 CH3 mista
β ≥ α
α + β
Agonisti Adrenergici
OH
NR1
H
R2R3
R
R3
Se è un presente un gruppo -OH in posizione 3
R2 R3
H H 3,4-OHNorepinefrina
EpinefrinaIsoproterenolo
Terbutalina
3-OHFenilefrina
HEfedrina
Nome R1 Attività
CH3 H 3,4-OHCH(CH3)2 H 3,4-OH β
H 3,5-OHC(CH3)3 β2
CH3 H α
CH3 CH3 mista
β ≥ α
α + β
selettività α
Sintesi generali degli adrenergici etanolamminici
O
CH3R
O
Br
R
OC6H12N4
+Br-
R
Br2 RNH2
C6H12N4 HBr / ∆
O
NHR1R
• HBr
OH
NHR1R
H2 Pd
CHO
R
OH
CNR
OH
NH2R
OH
N R1R
H
HCN LiAlH4
o H2 Pd
R1CHOH2 Pd
Sintesi generali degli adrenergici etanolamminici
H2 /PdCHO
RCH3CH2NO2
OH-
OH
NO2
CH3R
OH
NH2
CH3R
Adrenergici etanolamminici
OH
NH2HO
HONorepinefrina
Agonista misto vasocostrizione
Stimolazione cardiaca
limitate applicazioni terapeutiche
Attività orale assente a causa della rapida metabolizzazione ad opera di MAOe COMT
Fenilefrina
OH
NHOCH3
H Agonista α selettivo
crisi ipotensive
coadiuvante nel trattamento dell’arresto cardiaco
Trattamento ipotensione
formulazioni per ladecongestione nasale
Adrenergici etanolamminici
Agonista misto
Attività orale assente
Agonista β generico (attivo su β1 e β2)
Epinefrina
OH
NHOCH3
HO
H
maggiore attività sui recettori β rispetto alla NE
crisi ipotensive stimolazione del miocardio in casi di arresto cardiaco alleviare la contrazione dei bronchi nell’asma decongestionante nasale
Isoproterenolo
OH
NHO
HO
CH3
CH3
H
Stimolazione cardiaca
mancanza di attività oraleUso limitato
Adrenergici etanolamminici
Agonista β2 - selettivo
Disponibile in formulazioni per via orale e perinalazione
Attività diretta su recettori α e β
rilassamento muscolatura liscia uterina(inibizione del parto prematuro)
trattamento dell’asma
Terbutalina
OH
NHO CH3
H3C CH3
OH
H
Efedrina
OH
NCH3
CH3
HOH
NCH3
CH3
H
Psicostimolante (supera la BEE)
broncodilatatore vasopressore stimolante cardiaco
Attività indiretta
Imidazoline α1 agonisteImidazoline α1 agoniste
Agonista α1 - selettivo
Nafazolina
NNH
VasocostrittoreVasocostrittoreNH
Nelle strutture delle imidazoline è contenuto lo scheletro generale diuna feniletilammina
In tutti i derivati imidazolinici è presente un pontemetilenico tra il C-2 dell’imidazolina e il gruppofenilico
Imidazoline α1 agonisteImidazoline α1 agoniste
Agonista α1 - selettivo
Gruppi lipofili sul ciclo fenilico in metao para
Nafazolina
VasocostrittoreVasocostrittore
Nelle strutture delle imidazoline è contenuto lo scheletro generale diuna feniletilammina
In tutti i derivati imidazolinici è presente un pontemetilenico tra il C-2 dell’imidazolina e il gruppofenilico
La sostituzione lipofila sull’anello fenilico in posizione orto rispetto alponte metilenico sembra essere necessaria per l’attività agonista su entrambii recettori α
NNH
Selettività α1
Affinità α2
Sintesi nafazolina
CNOEt
NH HCl
Fe2O3- KBr
ClCH2CN
EtOH an.
HCl gas H2NNH2+
∆
HN
N
Nafazolina
Imidazoline α2 agonisteImidazoline α2 agoniste
Potente agonista α2 centrale
Clonidina
Cl
Cl
N
N
NH
H
Cl
Cl
NNH
NH
Proprietà vasocostrittrici
Agonista α1 periferico
Attivazione α2presinaptico Attività neuronale del simpatico
Effetto ipotensivo
A causa della sua attivitàperiferica
Vasocostrizione transitoria
Pressione sanguigna
Imidazoline α2 agonisteImidazoline α2 agoniste
Presenta sostituenti lipofili nelle posizioni orto come le imidazoline α1 agoniste
Clonidina
Cl
Cl
N
N
NH
H
Cl
Cl
NNH
NH
Relazioni struttura-attività
non è necessario il ciclo imidazolinico
Il fenile richiede almeno un sostituente(Cl o Me) in posizione orto
La presenza di un NH al posto di un gruppo metilenico rispetto alle imidazolineα1 agoniste rende il ciclo imidazolinico parte di un gruppo guanidinico
Per l’attività α2 agonista