Nuove informazioni sugli eetti antivirali della clorochina

11/3/2021 Nuove informazioni sugli effetti antivirali della clorochina - The Lancet Infectious Diseases

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In un articolo pubblicato 2 anni fa in questa rivista, alcuni di noi hanno descritto i potenziali benefici

terapeutici della clorochina antimalarica chinolina nelle malattie virali come l'HIV-1 / AIDS e la sindrome

respiratoria acuta grave (SARS). Da allora la clorochina / idrossiclorochina è stata adottata per il

trattamento di pazienti con infezione da HIV-1 negli studi clinici e nuove informazioni sulla sua attività

antivirale sono state ottenute da studi in vitro.

Sul fronte dell'HIV / AIDS, la clorochina (250 mg due volte al giorno) è stata somministrata a pazienti con

infezione da HIV-1 con carica virale al basale superiore a 50.000 copie per mL, in combinazione con

lamivudina (150 mg due volte al giorno) e idrossiurea (500 mg due volte al giorno) in una sperimentazione

clinica in corso in India. Dieci volontari su 18 avevano una carica virale non rilevabile alla settimana 24. Il

calo mediano della carica virale è stato superiore a 2,0 log, più del calo mediano di 1,5 log osservato con

un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) e solo idrossiurea.

Questi risultati sono diversi da quelli di un altro studio condotto a Singapore che utilizzava didanosina

(125-250 mg due volte al giorno), idrossiurea (500 mg due volte al giorno) e idrossiclorochina (200 mg due

volte al giorno, corrispondenti a 125 mg di clorochina). Il calo mediano della carica virale è stato di 1,3 log,

simile a quello indotto da un NRTI più idrossiurea. Il follow-up di questi pazienti alla 144a settimana

suggerisce che il valore dell'idrossiclorochina può risiedere nel mantenimento degli e�etti della

didanosina / idrossiurea.

La discrepanza tra i due studi, oltre alle di�erenze nel disegno e nei pazienti arruolati, riflette

probabilmente i diversi dosaggi di clorochina / idrossiclorochina. È stato segnalato che si verificano cali

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Nuove informazioni sugli e�etti antivirali della clorochinaDr Andrea Savarino • Livia Di Trani • Isabella Donatelli • Roberto Cauda • Antonio Cassone

Pubblicato: febbraio 2006 • DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(06)70361-9

RIFLESSIONE E REAZIONE | VOLUME 6, NUMERO 2, P67-69,01 FEBBRAIO 2006

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della carica virale utilizzando dosi giornaliere di 800 mg di idrossiclorochina, corrispondente a 500 mg di

clorochina (come utilizzato nello studio indiano), ma non utilizzando 250 mg di clorochina al

giorno, corrispondente a 400 mg di idrossiclorochina (come adottato nello studio di Singapore). La

clorochina / idrossiclorochina potrebbe quindi essere un'opzione preziosa da testare in combinazioni

antiretrovirali a basso costo, ma dovrebbero essere utilizzati dosaggi corretti, considerando che i

partecipanti allo studio dovrebbero essere monitorati regolarmente per prevenire la retinopatia. Sono

necessari anche studi prospettici randomizzati in doppio cieco con placebo per valutare il contributo della

clorochina / idrossiclorochina come parte di un regime antiretrovirale. Secondo nuovi risultati in vitro, gli

e�etti antiretrovirali della clorochina sono attribuibili all'inibizione della glicosilazione delle particelle

virali. Questi e�etti sembravano essere specifici, poiché le concentrazioni di clorochina e�icaci in vitro

non hanno influenzato nessun altro passaggio nella replicazione dell'HIV-1 né erano citotossiche.

La nostra ipotesi che la clorochina possa inibire la replicazione del coronavirus SARS è stato confermato in

due studi in vitro indipendenti. I ricercatori dell'Università cattolica belga di Leuven hanno scoperto che

la clorochina inibisce la replicazione del coronavirus della SARS con una concentrazione e�icace del 50% di

8,8 (SE 1,2) μmol / L, all'interno dell'intervallo di concentrazioni ematiche ottenibili durante il trattamento

antimalarico. La dose che induceva il 50% di attività citostatica era molto più alta (261,3 [14,5] μmol / L).

Gli esperimenti sul tempo di aggiunta hanno indicato che la clorochina ha influenzato una fase iniziale

della replicazione del coronavirus della SARS. I ricercatori dei Centers for Disease Control and Prevention

(Atlanta, GA, USA) hanno riportato potenti e�etti anti-SARS coronavirus della clorochina in vitro, attribuibili

a un deficit nella glicosilazione del recettore del coronavirus SARS ACE2. Anche in questo caso, le

concentrazioni di farmaci antivirali non erano citotossiche. Se i modelli animali confermano questi

risultati, la clorochina potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica se la SARS dovesse

riemergere.

Gli e�etti antivirali ad ampio spettro della clorochina meritano particolare attenzione in un momento in cui

il mondo è minacciato dalla possibilità di una nuova pandemia influenzale e la disponibilità di farmaci

e�icaci sarebbe fondamentale nella valutazione di un vaccino e�icace. L'e�etto della clorochina contro la

replicazione di Orthomyxoviridae è noto da tempo. Sono stati descritti e�etti inibitori della clorochina

sui virus influenzali di tipo A e B. Attualmente stiamo studiando l'e�etto inibitorio della clorochina sul

virus dell'influenza aviaria H5N9 / A / chicken / Italy / 9097/97, recentemente isolato dal pollame in

Italia. A seconda delle dosi virali stimolanti e dei metodi adottati per rilevare gli e�etti antivirali, le

concentrazioni inibitorie rientravano nell'intervallo 0,5-10 μmol / L, ovvero ottenibili clinicamente nel

plasma durante il trattamento della malaria (LDT, AS, ID, RC, e AC, dati non pubblicati). Se questi e�etti

fossero confermati, la clorochina meriterebbe di essere testata contro il virus dell'influenza aviaria H5N1 di

tipo A, attualmente motivo di grave preoccupazione per la salute pubblica.

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Come discusso in precedenza, l'inibizione della glicosilazione potrebbe rappresentare un meccanismo

importante per gli e�etti antivirali della clorochina, suggerendo che all'interno delle cellule umane

possono verificarsi interazioni specifiche della clorochina con enzimi modificanti lo zucchero o

glicosiltransferasi ( figura ). Recentemente è stato dimostrato che la clorochina inibisce la chinone reduttasi

2, un vicino strutturale dell'UDP-N-acetilglucosamina 2-epimerasi, che sono coinvolti nella biosintesi

dell'acido sialico. Se la clorochina dovesse e�ettivamente inibire la biosintesi dell'acido sialico, questo

e�etto potrebbe spiegare non solo gli e�etti della clorochina sul coronavirus HIV e SARS (le frazioni di

acido sialico sono presenti nelle glicoproteine dell'HIV-1 e nel recettore del coronavirus SARS ACE2), ma

anche il recettore in vitro e�etti sugli ortomixovirus (che utilizzano le frazioni dell'acido sialico come

recettori ). Questi e�etti meritano ulteriori indagini, in quanto possono portare a nuove strategie di

controllo della replicazione di diversi virus.

Figura Può la clorochina interagire con gli enzimi che modificano lo zucchero?

Mostra didascalia completa

This computer-assisted simulation of ligand/protein docking by use of the program GOLD indicates that chloroquine

(red) fits to the active site of UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase (grey). This evidence suggests that chloroquine

could inhibit the enzyme that catalyses the rate-determining step in the sialic acid biosynthetic pathway.

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Pubblicato: febbraio 2006

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