NOVOS ANTIRRETROVIRAIS E FORMULAÇÕES PARA USO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES Rodrigo Zilli Haanwinckel Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais Ministério

NOVOS ANTIRRETROVIRAIS E FORMULAÇÕES PARA USO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES

Rodrigo Zilli Haanwinckel Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Ministério da Saúde

Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e

Adolescentes

Objetivos da Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes

• Diminuir a replicação viral até níveis de indetecção; • Reconstituir a função imune; • Reduzir o risco de resistência aos antirretrovirais; • Promover menor toxicidade.

Com isso, busca-se:

• Prolongar e melhorar a qualidade de vida;• Reduzir a morbidade;• Assegurar o crescimento e desenvolvimento.

Antes de iniciar ou trocar um esquema antirretroviral em crianças, considerar:

• Estadiamento clínico-imunológico(classificação CDC, 1994); • Viremia plasmática; • Disponibilidade e palatabilidade das apresentações pediátricas;• Dose apropriada, segundo critérios de peso corporal, superfície corpórea e idade; • Eventos adversos potenciais de curto e longo prazo; • Efeito do esquema inicial nas opções terapêuticas futuras; • Presença de coinfecções ou comorbidades como tuberculose, hepatites B ou C, doenças renais ou hepáticas crônicas; • Medicamentos concomitantes; • Capacidade da criança ou do adolescente, juntamente com o cuidador, aderirem ao esquema prescrito.

PANEL on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIVInfectedChildren. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatricHIV infection. U.S. Department of Health and Human Services,16 Aug. 2010.

Recomendações para início de TARVIdade Critérios Recomendaçã

o

<12 meses Independentemente de manifestações clínicas, CD4 e carga viral

Tratar

≥12 e <36 meses

Critérios clínicos: categoria CDC B* ou C

Critérios laboratoriais:- CD4: <25% ou <750 céls/mm3- Carga viral: >100.000 cópias/mm3

Tratar

TratarConsiderartratamento

≥36 e <60 meses

Critérios clínicos: categoria CDC B* ou C


Tratar


>5 anos Critérios Clínicos: Categoria CDC B* ou C


Tratar


Recomendações para início de TARV

(Suplemento II - critérios para início do Tratamento Antirretroviral- Atualização das páginas 34-36)

Recomendações para início de TARV

O tratamento deve ser considerado para subgrupos que apresentem as seguintes situações:

• nefropatia do HIV; • idade > 55 anos; • co-infecção HBV e/ou HCV; • risco cardiovascular elevado, • neoplasia, • carga viral > 100 mil cópias/ml.

O que deve ser levado em consideração na escolha de um esquema antirretroviral inicial para crianças ?

Paladar

Comodidade

Reações adversas

Barreira genética

Interferem muito na adesão

Arsenal terapêutico para crianças

ITRN e ITRNt

ZIDOVUDINA (1993) ESTAVUDINA (1997) DIDANOSINA (1998) LAMIVUDINA (1999) ABACAVIR (2001) TENOFOVIR (2003) DIDANOSINA EC (2005)

ITRNN

NEVIRAPINA (2001) EFAVIRENZ (1999) ETRAVIRINA (2010)

*excluído em 2007

INIBIDORES DE PROTEASE

RITONAVIR (1996) (2011) SAQUINAVIR (1996) INDINAVIR (1997) NELFINAVIR (1998)* AMPRENAVIR (2001) LOPINAVIR/r (2002) (2010) ATAZANAVIR (2004) FOSAMPRENAVIR (2005) (2011)

DARUNAVIR (2007) (2011) TIPRANAVIR (2011)

INIBIDOR DE FUSÃO

ENFUVIRTIDA (2005)

INIBIDOR DE INTEGRASE

RALTEGRAVIR (2009)

Disponibilidade de ARV para crianças e adolescentes por idade:

•Zidovudina (AZT) solução oral - desde o nascimento•Lamivudina (3TC) solução oral - desde o nascimento•Didanosina (DDI) em pó - a partir de 2 semanas de idade•Estavudina solução oral - desde o nascimento•Tenofovir comprimidos 300 mg - adolescentes com mais de 40kg de peso.•Abacavir solução oral - a partir de 3 meses de idade•Darunavir 75 e 150 mg - a partir de 6 anos de idade•Darunavir 300 mg - crianças e adolescentes com mais de 40kg de peso.•Nevirapina suspensão oral - a partir de 2 semanas de idade•Efavirenz solução oral - a partir de 3 anos de idade•Fosamprenavir suspensão oral - a partir de 6 anos de idade•Enfuvirtida (T20) injetável - a partir de 6 anos de idade•Ritonavir solução oral (reforço associado aos outros IP) - desde o nascimento•Lopinavir/ritonavir solução oral - a partir de 2 semanas de idade•Lopinavir/ritonavir baby dose - a partir de 10kg e se a criança for capaz de engolir.•Raltegravir comprimido 400mg - adolescentes a partir de 16 anos de idade.•Tipranavir solução oral - a partir de 2 anos de idade•Tipranavir cápsula 250mg - crianças e adolescentes com mais de 36kg de peso.

Suplemento II – Atualização do Manejo da TARV em Pediatria

TARV inicial em crianças

Associações de 2 ITRN para uso combinado com ITRNN ou IP

Associações preferenciais

Crianças e adolescentes

<40 quilos

Crianças e adolescentes

>40 quilos

AZT + 3TCou

ABC + 3TC

AZT + 3TCou

ABC + 3TCou

TDF + 3TC

Associações alternativas

AZT + ABCAZT + ddl

Uso em circunstâncias especiais

d4T + 3TC

Antirretrovirais para os esquemas após falha terapêutica de acordo com a faixa etária.

Nota técnica – 21/10/2010

Nota técnica – 23/03/2011

Notas técnicas – 22/08/2011

Notas técnicas – 22/08/2011

Critérios de indicação de Inibidores de Protease para crianças e adolescentes

A associação lopinavir/ritonavir é considerada o inibidor de protease preferencial para crianças a partir de 14 dias de vida que têm indicação de medicamento desta classe no esquema terapêutico. Só está indicado no tratamento inicial da criança infectada pelo HIV se a avaliação clínico-laboratorial e a genotipagem pré-tratamento do paciente não permitir a associação de um ITRNN para compor o esquema com dois ITRN ou nos casos de toxicidade e efeitos adversos ao ITRNN (1b, B).


O fosamprenavir está indicado para crianças a partir de 6 anos de idade, como alternativa ao uso de

lopinavir/r, em casos de intolerância a este medicamento e em situações em que o teste de

genotipagem recente (realizado nos últimos 12 meses) mostre melhor perfil de sensibilidade do FPV/r

comparado ao LPV/r (4, C):Teste de genotipagem recente:

•LPV/r: resistência intermediária(I) e FPV/r: sensível(S) ou

•LPV/r: resistência completa(R) e FPV/r: resistência intermediária(I)


O fosamprenavir está indicado para crianças a partir de 6 anos de idade:

• como alternativa ao uso de lopinavir/r, em casos de intolerância a este medicamento E

•em situações em que o teste de genotipagem recente (realizado nos últimos 12 meses) mostre melhor perfil de

sensibilidade do FPV/r comparado ao LPV/r (4, C):

Teste de genotipagem recente:•LPV/r: resistência intermediária(I) e FPV/r: sensível(S) ou

•LPV/r: resistência completa(R) e FPV/r: resistência intermediária(I)

Fosamprenavir/r

Posologia: 18mg/kg/dose, com dose máxima de 700mg, associado ao ritonavir 3mg/kg, dose máxima de 100mg de 12/12 h, administrado com alimentos ou após as refeições.

Como regra geral:•Crianças com peso corporal menor ou igual a 38Kg, o fosamprenavir deve ser prescrito na apresentação de

suspensão oral (50mg/mL) e o ritonavir na apresentação de solução oral (80mg/mL) até as doses máximas de cada

medicamento. •A partir de 39 kg de peso corporal a criança recebe a dose

de 700mg de fosamprenavir (1 comprimido de 700mg) a cada 12h e 100mg de ritonavir (1 cápsula de 100mg) a cada 12h.

TipranavirEVIDÊNCIAS DISPONÍVEIS

DADOS DE EFICÁCIA• RESIST 1 e 2:

– ensaios clínicos de fase III, multinacionais, randomizados, abertos.

– Randomização 1:1, grupo tipranavir/r e outro IP/r, norteado por genotipagem e histórico do paciente.

– Análise de não-inferioridade do tratamento em 48 semanas

– Desfechos primários de eficácia:• proporção de pacientes com resposta ao tratamento

na semana 48.• tempo de falha terapêutica até a semana 48.

a) Redução de 1 log; b) CV < 400 cópias; c) CV < 50 cópias; d) Magnitude da redução da CV

e) Elevação da contagem LT-CD4

EVIDÊNCIAS DISPONÍVEIS DADOS DE SEGURANÇA EM CRIANÇAS

• Ensaio Clínico 1182.14 (PACTG 1051) – estudo aberto, randomizado de fase I/IIa, realizado em

26 centros na Europa, América do Norte e América Latina.

– objetivo primário foi verificar a segurança e tolerabilidade. Pacientes entre 2 e 18 anos de idade.

– Os pacientes elegíveis foram randomizados (1:1) para TPV/r baixa dose (TPV 290mg/m2 e RTV 115mg/m2, duas vezes ao dia) e alta dose (TPV 375mg/m2 e RTV 150mg/m2, duas vezes ao dia), combinados com regime antirretroviral otimizado sem inibidor de protease (OBR) orientado por genotipagem.


O tipranavir/r é considerado um inibidor de protease de uso restrito para resgate, em pacientes em falha virológica com idade entre 2 anos até 18 anos incompletos, segundo os

critérios a seguir (1b, A):Teste de genotipagem recente:

•TPV/r: atividade plena (S) e LPV/r e FPV/r com resistência intermediária (I) ou completa (R).

•Se o TPV/r e o DRV/r estiverem com o mesmo perfil de resistência, com atividade plena (S) ou com resistência

intermediária (I), a escolha entre ambos na estruturação do esquema de resgate dependerá do número de mutações para cada um deles, da faixa etária da criança e da capacidade de

deglutir comprimidos.

Tipranavir/r

•Posologia: 14mg/Kg/dose de peso corporal de tipranavir e 6mg/Kg de ritonavir ou 375mg/m2 de tipranavir e 150mg/m2

de ritonavir, de 12/12h, administrados de preferência com alimento. Dose máxima de tipranavir 500mg e ritonavir 200mg

de 12/12h.•Recomendação geral:

•Crianças a partir de 2 anos de idade até alcançarem o peso corporal de 35kg: tipranavir na formulação de solução oral (100mg/mL) e ritonavir em solução oral (80mg/mL) até as

doses máximas de cada medicamento. •Crianças a partir de 36kg de peso corporal: tipranavir de

500mg (2 cápsulas de 250mg) a cada 12 horas e 200mg de ritonavir (2 cápsulas de 100mg) a cada 12h.

DarunavirEVIDÊNCIAS DISPONÍVEIS

DADOS DE EFICÁCIA

DarunavirEVIDÊNCIAS DISPONÍVEIS

DADOS DE SEGURANÇA EM CRIANÇAS


O darunavir/r é considerado um inibidor de protease de uso restrito para resgate, em pacientes em falha virológica a partir de 6 anos de idade, segundo os critérios a seguir:

Teste de genotipagem recente:•DRV/r: atividade plena (S) e LPV/r e FPV/r com resistência

intermediária (I) ou completa (R). •DRV/r: resistência intermediária (I) e ausência de outro IP/r

com atividade plena (S).•Se o TPV/r e o DRV/r estiverem com o mesmo perfil de resistência, com atividade plena (S) ou com resistência

intermediária (I), a escolha entre ambos na estruturação do esquema de resgate dependerá do número de mutações para cada um deles, da faixa etária da criança e da capacidade de

deglutir comprimidos.

Darunavir/r

Posologia: As doses preconizadas do DRV/r para pacientes pediátricos com idade entre 6 e 18 anos e com peso corporal

≥ 20 kg são as seguintes:•≥ 20 a <30 kg: 375 mg do DRV/50 mg do ritonavir de 12/12h:

administrar 2 comprimidos de 150mg e 1 comprimido de 75mg de darunavir e 50mg de ritonavir solução oral

(80mg/mL) de 12/12h.•≥ 30 a <40 kg: 450 mg do DRV/60 mg do ritonavir de 12/12h, administrados: 3 comprimidos de 150mg de darunavir e 60mg

de ritonavir solução oral (80mg/mL) de 12/12h.•≥ 40 kg: 600 mg do DRV/100 mg do ritonavir de 12/12h, administrados: 2 comprimidos de 300mg de darunavir e 1

cápsula de 100mg de 12/12h.

Formulário de solicitação de ARV de uso restrito



Panorama do manejo da Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes

1

84

14

148

1

1

8

1

5

5

1056

1

156

15

2825

352

523

156 15

11

333

674

997

9 6

8

20175 152 55 31

102 1144

200170

56 7

49 36 10 1

62 48 29

59 56 292

10 12 3

1

Distribuição dos serviços de atendimento ambulatorial em HIV e aids e unidades dispensadoras de medicamentos por UF. Janeiro de 2011.

14

12

SAE: 711

SAE que atende pediatria: 285

SAE exclusivo pediátrico: 20

UDM: 676

Total de SAE: 731

1

1

1

1

3

1

8

1

5

8

15

6

1

7

121

27

Fonte: D-DST/Aids/HV - 2010

•Atualmente existem no Brasil 4.006 menores de 13 anos em TARV e cerca de 3.800 adolescentes até

18 anos incompletos (AGO/2011).

•683 crianças e adolescentes até 18 anos estão utilizando medicamentos de 3ª linha.

•Orçamento para o acesso universal aos antirretrovirais no Brasil é da ordem de R$ 846,7 milhões e o investimento brasileiro em ARV para

crianças (até 13 anos) é de R$ 9,7 milhões.

Dados gerais

Distribuição percentual de crianças em uso de ITRN. JAN/2000 a DEZ/2010

FONTE: MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Distribuição percentual de crianças em uso de ITRNN. JAN/2000 a DEZ/2010


Distribuição percentual de crianças em uso de IP. JAN/2000 a DEZ/2010


Crianças e adolescentes até 18 anos em uso de ARV de 3ª linha


Esquemas ARV com custo em crianças até 15 anos: 1ª linha (DEZ/2010)

Esquema número de crianças (<15 anos) custo/paciente/mês

1a linha

1. AZT+3TC+ LPV 1442R$ 159,14 37,49%

2. AZT+3TC+ EFZ 1133R$ 133,80 29,45%

3. AZT+3TC+ NVP 506R$ 83,27 13,15%

4. AZT+ ddI+ LPV 276R$ 210,25 7,17%

5. AZT+ ddI+ EFZ 223R$ 184,91 5,80%

6. AZT+ ddI+ NVP 83R$ 134,38 2,15%

TOTAL 1a linha3.847




2a linha

TDF+ 3TC+ LPV 305R$ 242,14 16,57%

3TC+ d4T+ LPV 273R$ 416,69 14,85%

ABC+3TC+ LPV 111R$ 218,43 6,03%

3TC+ d4T+ EFZ 110R$ 391,35 5,99%

3TC+ ddI+ LPV 84R$ 234,45 4,55%

AZT+3TC+ TDF+LPV 81R$ 265,60 4,40%

1.841




3a linha

TDF+3TC+DRV/r+ RAL 31R$ 2.268,17 14,09%

TDF+3TC+ DRV/r 19R$ 1.289,67 8,86%

TDF+3TC+ LPV+ RAL 15R$ 1.220,64 6,84%

TDF+3TC+ EFZ+ DRV/r 14R$ 1.330,73 6,44%

TDF+3TC+ DRV/r+ T20 11R$ 3.423,40 5,23%

3TC+ LPV+ RAL 11R$ 1.114,18 4,83%

3TC+ LPV+ T20 11R$ 2.304,37 5,23%

219



913 exames até 18 anos de idade em 2009.

ObrigadoMinistério da Saúde

Secretaria de Vigilância em SaúdeDepartamento de DST, Aids e Hepatites Virais

[email protected]

http://www.aids.gov.br/

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