Dr. Elías Delgado ÁlvarezProfesor de la Facultad de Medicina . Universidad de Oviedo. Asturias. España.

Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología y Nutrición

Hospital Universitario Central de Asturias

Servicio de Salud del Principado de Asturias - SESPA

”NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN DIABETES”

SGLT-2 y SGLT-1 una buena combinación

Agenda

Dr Elías Delgado ÁlvarezEndocrinología y Nutrición - Hospital Universitario Central de Asturias

2

• Panorama actual– Cifras – Evolución del grado de control.– Memoria metabólica– Guías Actuales

• Glucosúricos: ¿son todos iguales?.–Fisiología–Selectividad–Ensayos clínicos

– Eficacia: HbA1c, Gb, G post, peso, TA.– Seguridad

• Mensajes para recordar.

” SGLT-2 y SGLT-1 una buena combinación”

382 million people have diabetes

By 2035, this number will rise to 592 million

IDF Diabetes Atlas6th Edition (2013)

27,5%

47 %

Prevalence of of the metabolism of CHO disorders (� 25% of the population)

Prevalence IC 95 %

DM total 13,79 12,84-14,74

DM known 7,78 6,97-8,59

DM unknown 6,01 5,35-6,66

Inpared glucose tolerance 9,21 8,23-10,19

Impared fasting glucose 3,44 2,91-3,28

IGT+IFG 2,23 1,72-2,75

Adjusted for age, sex and populationcorregido

El DCCT-EDIC, UKPDS, STENO 2… nos han dejado

mensajes importantes (años 1993, 1998, 2008)

Buscar A1C <7.0% (6,5% o menos)

• Desde el debút clínico de la enfermedad ….

• Especialmente en personas jóvenes, de mediana edad y

libres de complicaciones vasculares.

¡ Si queremos prevenir las complicaciones

debemos ser agresivos en el CONTROL DE LA

GLUCOSA tanto en DM1 y DM2 al debút y en

los momentos iniciales de la enfermedad ¡

Un abordaje terapéutico racional ha de estar

basado en:

1.- Aspectos fisiopatológicos conocidos.

2.- Usar terápias combinadas

3.- Estrategia de adelantarse al mal control

ABORDAJE TERAPÉUTICO RACIONAL :

Cronología de la introducción de fármacos para la diabetes

Kahn SE. Lancet 2014;383:1068-83

¿ Otra familia nueva, donde

la debo usar ?

Garber et al. Endocr Pract 2013;19(Suppl.2):1–48

AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; AG-I, alpha-glucosidase inhibitor; GLN, glinide; QR, quick release; SGLT-2i, sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor

AACE glycaemic control algorithm 2013

DPP4-i �

SU/GLN �

Entry HbA1c <7.5%Entry HbA1c <7.5%

MONOTHERAPY*MONOTHERAPY*

� Metformin (MET)

� GLP-1RA

� DPP4-i

� AG-I

� SGLT-2i**

� TZD

� SU/GLN

If HbA1c >6.5%

after 3 months add

second drug

(dual therapy)

LIFESTYLE MODIFICATION(including medically assisted weight loss)

Entry HbA1c ≥7.5%Entry HbA1c ≥7.5%

GLP-1RA �

If not at goal after

3 months proceed

to triple therapy

DPP4-i �

TZD �

**SGLT-2i �

Basal insulin �

Colesevelam �

Bromocriptine QR �

AG-I �

+

MET

or

other

first-

line

agent

DUAL THERAPY*DUAL THERAPY*

SU/GLN �

GLP-1 RA �

If not at goal after

3 months proceed

to or intensify

insulin therapy

TZD �

**SGLT-2i �

Basal insulin �

Colesevelam �

Bromocriptine QR �

AG-I �

+

TRIPLE THERAPY*TRIPLE THERAPY*

MET

or

other

first-

line

agent

*Order of medications listed is a suggested hierarchy of usage; **based upon phase 3 clinical trial data

Entry HbA1c >9.0%Entry HbA1c >9.0%

NO SYMPTOMS SYMPTOMS

DUAL THERAPY

TRIPLE THERAPY

ORINSULIN± OTHERAGENTS

ADD OR INTENSIFYINSULIN

Few adverse events or

possible benefitsUse with

caution� �

PROGRESSION OF DISEASE

Diabetes Care, January 2015

17

Decreased Glucose UptakeIncreased Lipolysis

Increased GlucoseReabsorption

Decreased Glucose Uptake

IncreasedGlucose Production

Islet a-cell

IncreasedGlucagon Secretion

Islet b-cell

DecreasedInsulin Secretion

CHO digestion and absorption

SulfonylureasMeglitinides

GLP-1/DPP4 inhibitors

GLP-1/DPP4 inhibitors

Metformin TZDs

TZDsMetformin

TZDs

a-glucosidase inhibitors

Adapted from DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.

Hyperglycemia

Fisiopatología y farmacoterapia de la hiperglicemia de la diabetes tipo 2

Increase Insulin Secretion

Improve Insulin Sensitivity

Insulin Independent

Glucosa

Túbulo colector

Segmento S1

Segmento

S2 y S3

Reabsorción

Reabsorción renal de la glucosa

Adaptado de Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81

TCP

No glucosa

Prácticamente, toda la glucosa filtrada se reabsorbe, por lo que no aparece glucosa en orina

Volumen filtrado de plasma al día = 180 L

Concentración normal de glucosa = 1000 mg/L (100mg/dL)

Glucosa filtrada a diario = 180 L/día *1000mg/L = 180g

> 99% de la glucosa procedente de la filtración glomerular se reabsorbe en el TCP

TCP: túbulo contorneado proximal

MECANISMO DE TRANSPORTE DE LA GLUCOSA

• 1) Transporte de la glucosa acoplado a Sodio (Na+), (SGLT).

• 2) Sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT).

GLUT

Expresan en

Los tejidos del organismo

14 miembros

Familia de proteínas

acarreadoras

se

todos

existen

de esta

SGLT

Expresan

Epitelios de absorción

se

en Intestino delgadoSGTL1

Tubo renalSGTL2

Transportadores de glucosaacoplados a Sodio

Proteínas facilitadoras deltransporte de glucosa

SGTL1SGTL1

Presencia de SGLT-1 y SGLT-2 en intestino y en el riñón

20Tahrani, Abd A et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Vol1, Issue 2, 140 - 151

SGLT2 es un transportador de gran capacidad y de baja afinidad

SGLT1 es un transportador de gran afinidad y de baja capacidad

Familia de Inhibidores de SGLT-2

22Tahrani, Abd A et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Vol1, Issue 2, 140 - 151

Reabsorción de glucosa en una persona no diabética

(glucemia <180 mg/dl)

Glomérulo Túbulo contorneado proximal

Reabsorción de glucosa hacia el tejido

Inicial Distal

Glucosa SGLT1SGLT2

Orina

Adaptado, con autorización, de Rothenberg et al.

SGLT = cotransportador de sodio-glucosa.

Rothenberg PL et al. Póster presentado en: 46º Congreso anual de la Asociación

europea para el estudio de la diabetes; Septiembre de 20-24, 2010; Estocolmo, Suecia

Reabsorción de glucosa en una persona con DM2

(glucemia >180 y <240 mg/dl)

Glomérulo Túbulo contorneado proximal

Mayor reabsorción de glucosa hacia el tejido que en la situación normal

Inicial Distal

Orina

Adaptado, con autorización, de Rothenberg et al.

SGLT = cotransportador de sodio-glucosa.

Rothenberg PL et al. Póster presentado en: 46º Congreso anual de la Asociación europea

para el estudio de la diabetes; Septiembre de 20-24, 2010; Estocolmo, Suecia

Glucosa SGLT1SGLT2

Inhibición del SGLT2:

Una nueva estrategia para reducir la hiperglucemia

• La inhibición del SGLT2 disminuye la glucosa plasmática al aumentar la excreción urinaria de glucosa

Rothenberg PL et al. Póster presentado en: 46º Congreso anual de la European Association for the Study of Diabetes; 20-24 de septiembre de 2010; Estocolmo, Suecia.

Reabsorción de la

glucosa

Normoglucemia

Glucosa

SGLT1

SGLT2

Ta

rdía

Pre

coz

Glo

mé

rulo

Tú

bu

lo p

roxi

ma

l

Ta

rdía

Pre

coz

Glo

mé

rulo

Tú

bu

lo p

roxi

ma

l

Disminución de la

reabsorción de

glucosa

Normoglucemia con el inhibidor del SGLT2

Glucosa

SGLT1

SGLT2

Excreción de la

glucosa

Inhibidor del SGLT2

25

Canagliflozin-Induced SGLT2 Inhibition Lowers Renal Threshold for Glucose (RTG)

• Phase 1 and 2 clinical studies in subjects with T2DM showed that canagliflozin lowered RTG and

increased urinary glucose excretion

T2DM + CANA3.9-5.0 mmol/L

70-90 mg/dL

Healthy10 mmol/L180 mg/dL

T2DM13.3 mmol/L240 mg/dL

300250200150100500

25

50

75

100

125

Urin

ary

gluc

ose

excr

etio

n (g

/day

)

RTG RTG RTG

CANA

Plasma glucose (mg/dL)Adapted with permission from Abdul-Ghani MA et al.T2DM = type 2 diabetes mellitus.1. Oku A et al. Diabetes. 1999;48(9):1794-1800. 2. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3. Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. 4. Nair S, Wilding JP. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):34-42.

Mecanismo de acción• Canagliflozina es un inhibidor del SGLT2 que reduce la

reabsorción de la glucosa filtrada disminuye el umbral renal para

la glucosa (RTG) e induce una excreción urinaria de glucosa de

aproximadamente 80-100 g/día.

– reduce la glucosa plasmática en los pacientes con DM-2 de mediante

un mecanismo independiente de la insulina

– aumenta la pérdida calórica (300-400 kcal al día) � pérdida de peso

– efecto osmótico y el efecto diurético � disminución de la presión

arterial sistólica

27

Selectividad SGLT-2 / SGLT-1

28

J Diabetes Invest Vol. 5 No. 3 May 2014

NAP1001: CANA Doses >200 mg Reduced Postprandial Glucose & Insulin More Than Explained by UGE1

29

• CANA doses >200 mg have been shown to reduce PPGE more than lower doses,

despite similar effects on UGE1

• Reductions in glucose and insulin observed only in first meal after dosing

• Hypothesis: Higher doses of CANA transiently inhibit intestinal SGLT1 during drug absorption

Time (Hours)0 1 2 3 4

Pla

sma

Glu

cose

(m

g/dL

)

80

90

100

110

120

130

140

150

160PlaceboCANA 100mg and 200mgCANA >200mg

Time (Hours)0 1 2 3 4

Ser

um In

sulin

(µ

U/m

L)0

10

20

30

40

50

60

70

UG

E0-

2h (

g)

0

1

2

3

4

5

6

7

100mg and 200mg

>200mg

Plasma Glucose Serum Insulin Urinary Glucose Excretion

Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):669-672. UGE: Urinary Glucose Excretion

Study Design (N = 54)Screening Baseline Double-blind treatment

Day –31 Follow-up–11 –10 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

Follow-up

Period 1

(DAPA 10 mg)

Randomization

MMTT

Study

drug

12-14 day

washout

MMTT &

24-h RTG

In-houseIn-house In-house

Period 2

(DAPA 10 mg)

Period 1

(CANA 300 mg)

Period 2

(CANA 300 mg)

MMTT &

24-h RTG

Study

drug

MMTT, mixed-meal tolerance test.

Sha S. et al Diabetes Obes Metab. 2015; 17: 188–197, 2015.

Pharmacodynamic Differences Between Canagliflozin 300 mg and Dapagliflozin 10

mg for Urinary Glucose Excretion, Renal Threshold

for Glucose, and Postprandial Plasma Glucose Excursion in Healthy Participants

Canagliflozin 300 mg Gives Greater Increase in UGE and

Greater Reduction in RTG Versus Dapagliflozin 10 mg

Data are mean ± SE.

• Both drugs give similar effects over the first 4 hours

• Greater effects were seen with CANA 300 mg over the remainder of day

Time, hours

0 4 8 12 16 20 24

Cum

ula

tive U

GE (

g)

0

10

20

30

40

50

60

CANA 300 mg (n=54)

DAPA 10 mg (n=54)

Time Interval, hours

0-4 4-10 10-14 14-24

RT

G (

mg/d

L)

55

60

65

70

75

80

85

90

CANA 300 mg (n=54)

DAPA 10 mg (n=54)

Sha S. et al Diabetes Obes Metab. 2014 Nov 25. [Epub ahead of print]

Canagliflozin 300 mg Delays and Reduces PPG Excursion

No effect seen with Dapagliflozin 10 mg compared to baseline

• Effect of CANA 300 mg on PPG is not due to UGE

- Similar UGE was observed over 0 to 2 hours with DAPA 10 mg

Time, hours

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Pla

sm

a G

lucose (

mg/d

L)

80

100

120

140

160 Baseline (n=54)

CANA 300 mg (n=54)

DAPA 10 mg (n=54)

SE, standard error.

Data are mean ± SE.

Sha S. et al Diabetes Obes Metab. 2014 Nov 25. [Epub ahead of print]

Canagliflozin (CANA) potential for inhibit systemic SGLT1 is very low

Xu et al, Presented at ADA 2013Liang Y. et al. PLoS ONE. 2012;7(2):e30555.

Estimated free peak plasma concentration for 300 mg dose (~100 nM)%

of C

ontr

ol A

MG

U

ptak

e

AMG: alpha-methyl-D-glucopyranoside (a selective SGLT1/2 substrate)

(IC50 = 684 ± 159 nM) SGLT1(IC50 = 4.4 ± 1.2 nM) SGLT2

50% of inhibitory effect

Efecto de canagliflozina sibre SGLT-1/SGLT-2

• Canagliflozina (CANA) es un inhibidor 150 veces más potente de los SGLT2 que de

los SGLT11-5

• Con Canagliflozina 300 mg se observa una inhibición transitoria de los SGLT-1 a

nivel del intestino delgado que no produce malabsorción de glucosa. 1,3

• Esa inhibición local de los SGLT-1 con la dosis de 300 mg produce una mayor

reducción de la Glucosa Postprandial que con la dosis de 100 mg. 1

• La potencia de Canagliflozina para inhibir los SGLT-1 sistémicos es muy baja. 2,4,5

• Se espera una mínima inhibición de los SGLT-1 sistémicos en los pacientes tratados

con canagliflozina. 5

.

1. Canagliflozin SmPC

2. Liang Y,. PLoS ONE. 2012;7(2):e30555EMA. (2013).

3. Invokana EPAR. Retrieved from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-

_Public_assessment_report/human/002649/WC500156457.pdf

4. Xu et al, Presented at ADA 2013FDA. (2013). E5. ndocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Canagliflozin as an Adjunctive Treatment to Diet and Exercise Alone or Co-administered with Other

Antihyperglycemic Agents to Improve Glycemic Control in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus NDA 204042.Summary of Clinical Pharmacology Studies

Desarrollo clinico de Canagliflozina: 9 estudios fase III

Monotherapy Dual Combination Triple Combination Insulin +/- oral(s)

Combo con INSULIN(Substudy DIA3008)

18 wks N=1718

Combo con SU(Substudy DIA3008)

18 wks N=127

Monoterapia(DIA3005)

26 / 26 wks N=587

Combo con MET/PIO(DIA3012)

26 / 26 wks N=344

Combo con MET/SU (DIA3002)

26 / 26 wks N=469

Pbo-control

H2H

Ensayos en poblaciones especiales de pacientes con diabetes tipo 2Estudios controlados con placebo / add-on to current diabetes treatment

Pacientes ancianos - Bone Safety and Body Comp

(DIA3010)26 / 78 wks N=716

Pacientes ancianos - Bone Safety and Body Comp

(DIA3010)26 / 78 wks N=716

Insuficiencia renal(DIA3004)

26 / 26 wks N=272

Insuficiencia renal(DIA3004)

26 / 26 wks N=272

Estudio de seguridad CV(DIA3008: CANVAS)

Event-driven N=4330

Estudio de seguridad CV(DIA3008: CANVAS)

Event-driven N=4330

Combo con MET vsSITA

(DIA3006)26 / 26 wks N=1284

Combo con MET vs GLIM

(DIA3009)52 / 52 wks N=1452

Combo con MET/SU vs SITA

(DIA3015)52 wks N=756

Monoterapia Doble Terapia Triple Terapia Insulin +/- oral(s)

Variación de la HbA1c con respecto al valor basalEstudios en fase 3 controlados con placebo

* p < 0,001Basado en modelos de ANCOVA, datos previos al rescate (LOCF)

Var

iaci

ón

med

ia d

e M

C d

e la

Hb

A1

c(%

) co

n

sust

racc

ión

del

efe

cto

del

pla

ceb

o (

IC d

el 9

5%

)

CANA 100 mg CANA 300 mg

Media basal HbA1c (%) 8,0 7,9 8,4 8,1 7,9 8,3 7,7

Monoterapia(DIA3005)

N =584

Metformina(DIA3006)N = 1284

SU(DIA3008)N = 127

Met/SU(DIA3002)N = 469

Met/Pio(DIA3012)N = 342

Insulina (DIA3008)N = 1718

Tratamiento en curso en personas de edad avanzada

(DIA3010)N = 714

Combinaciones complementarias con

Todos a las 26 semanas, salvo 18 semanas en los subestudios de SU e insulina de DIA3008

Stenlof et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(4):372-82.

Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 13 de septiembre de 2013 [Publicación electrónica previa a la impresión]

Wilding JP et al. Int J Clin Pract. 13 de octubre de 2013 [Publicación electrónica previa a la impresión]

Matthews D, et al. Póster presentado en 48º Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD);1-5 de octubre de 2012: Berlín, Alemania, (P764)

Bode B et al. Hosp Pract. 2013;41(2):72-84.

Forst T et al. Póster presentado en el 4º Congreso mundial de controversias para el consenso en la diabetes, la obesidad y la hipertensión (CODHy), 8-11 de noviembre de 2012; Barcelona, España, (P64).

Fulcher G et al. Póster presentado en las 73ª sesiones Científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (P1124).

-0,91*

-1,16*

-0,77 *

-0,62 *

-0,74 *

-0,83 *

-0,71 *

-0,92 *

-0,62 *

-0,76 *

-0,65 *

-0,73 *

-0,57 *

-0,70 *

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

-1,4

-1,6

36

DAPA- Variación de la HbA1c con respecto al valor basal

37Parikh, et al. Poster at 48th EASD Annual Meeting 2012; poster 744.

Variación de la HbA1c con respecto al valor basal a lo largo del tiempo Estudio controlado con medicación activa (glimepirida) de tratamiento complementario de

metformina (DIA3009)V

aria

ció

n m

edia

de

MC

±EE

de

la H

bA

1cb

asal

(%

)

BASAL 8 12 18 26 36 44 52

Semanas

-0,12%(IC del 95%: –0,217; -0,023)

-0,01%(IC de 95%: –0,109; 0,085)

Dosis de glimepirida:

• Media (mediana) de la dosis máxima alcanzada - 5,6 mg (6,0 mg)

• 82% de los pacientes con ≥ 4 mg/día

CANA 300 mgCANA 100 mgGlimepirida

Basado en el modelo de ANCOVA, datos previos al rescate (LOCF)

HbA1c media basal (%): 7,8N = 1450

Cefalu WT et al. Lancet. 2013; 382(9896):941-50.

0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1

-1,2

38

Variación de la HbA1c (MMRM) *

39

0 8 12 18 26 36 44 52

Semanas

Momento basal (%)

64 78 88 104

Variación media de MC

-0,68%

–0,58%

–0,38%-0,20%

(IC del 95%: –0,34, -0,06)

–0,30%

(IC del 95%: –0,44, –0,16)

7,8 7,8 7,8

*N = 1450 (momento basal); N = 1377 (semana 8); N = 1355 (semana 12); N = 1327 (semana 18); N = 1264 (semana 26); N = 1241 (semana 36);

N = 1142 (semana 44); N = 1079 (semana 52); N = 1019 (semana 64); N = 889 (semana 78); N = 830 (semana 88); N = 786 (semana 104).

–1,2

–1,0

–0,8

–0,6

–0,4

–0,2

0

Va

ria

ció

n m

ed

ia d

e M

C (±

EE

)

con

re

spe

cto

al

valo

r b

asa

l (%

)

Cefalu WT y cols. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (65-LB).

Variación de la HbA1c con respecto al valor basal a lo largo del tiempo Estudio de producto activo (sitagliptina) añadido a metformina + SU (DIA3015)

Basado en el modelo de ANCOVA (LOCF)CANA 300 mg SITA 100 mg

Var

iaci

ón

med

ia d

e M

C ±

EE d

e la

Hb

A1

c b

asal

(%

)

BASAL 6 5212 18 26 34 42

Semanas

HbA1c media basal (%): 8,1N = 755

-0.37 (IC de 95%: -0,500; -0,250)

Schernthaner G et al. Diabetes Care. 2013; 36(9):2508-15

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

40

Variación de la GPA y la glucosa posprandial

(GPP) (LOCF)

41

Valor basal (mmol/l) Variación media de MC

9,1

163,8 mg/dl

9,4

169,2 mg/dl

–1,7 mmol/l

(30mg/dl)

–0,3 mmol/l

(5,4 mg/dl)

Va

ria

ció

n m

ed

ia d

e M

C (±

EE

)

con

re

spe

cto

al

valo

r b

asa

l (m

mo

l/l)

0 6 12 18 26 34 42 52

Punto temporal (sem)

-2,0

-1,5

-0,5

-1,0

0

GPP a las 2 horas (semana 52)

Valor basal (mmol/l) 16,0 16,4

288 – 295 mg/dl

GPA

0

–1

–2

–3

–4

–1,3 mmol/l

(23,4 mg/dl)

P<0,001

LOCF, última observación extrapolada; GPA, glucosa plasmática en ayunas; GPP, glucosa posprandial; SITA, sitagliptina; CANA, canagliflozina; MC,

mínimos cuadrados; EE, error estándar.

Schernthaner G et al. Diabetes Care. 2013; 36(9):2508-15

Variación porcentual del peso corporal basal

Estudios en fase 3 controlados con placebo

* p < 0,001 † p < 0,05 Basado en modelos de ANCOVA, datos previos al rescate (LOCF)

Me

dia

de

MC

co

n s

ust

racc

ión

de

l efe

cto

de

l pla

ceb

o

Var

iaci

ón

po

rce

ntu

al d

el p

eso

co

rpo

ral (

IC d

el 9

5%

)

-2,2*

Media basal Peso (kg)) 87,2 83,0 92,8 94,1 97,0 89,5

CANA 100 mg CANA 300 mg

Monoterapia(DIA3005)

N =584

Metformina(DIA3006)N = 1284

SU(DIA3008)N = 127

Met/SU(DIA3002)N = 469

Met/Pio(DIA3012)N = 342

Insulina (DIA3008)N = 1718

Tratamiento en curso de personas de edad

avanzada(DIA3010)N = 714

Combinaciones complementarias con

Stenlof et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(4):372-82.

Lavalle-González FJ et al. Diabetologia. 13 de septiembre de 2013. [Publicación electrónica previa a la impresión]

Wilding JP et al. Int J Clin Pract. 13 de octubre de 2013 [Publicación electrónica previa a la impresión]

Matthews D, et al. Póster presentado en 48º Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD);1-5 de octubre de 2012: Berlín, Alemania, (P764)

Bode B et al. Hosp Pract. 2013;41(2):72-84.

Forst T et al. Póster presentado en el 4º Congreso mundial de controversias para el consenso en la diabetes, la obesidad y la hipertensión (CODHy), 8-11 de noviembre de 2012; Barcelona, España, (P64).

Fulcher G et al. Póster presentado en las 73ª sesiones Científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (P1124).

1,0

0,0

-1,0

-2,0

-3,0

-4,0

-5,0

-3,3*

-2,9*

-2,5*

-0.4

-1.8†

-1,4*

-2,0*

-2,7*

-3,7*

-1,9*

-2,4* -2,3*

-3,0*

86,8

42

The above are not head to head studies and direct comparisons should not be made.

*Statistically significant vs placebo by hierarchical testing rule (p<0.001, except monotherapy trials); adjusted

mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF).

1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–242. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–384. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med 2012;156:405–15.

DAPA: Reducción significativa de peso a la semana 24

-4,5-4,0-3,5-3,0-2,5-2,0-1,5-1,0-0,50,00,51,0

Ch

an

ge

in

we

igh

t, k

g (

95

% C

I)

Añadidoa SU3

Añadido a metformina2

Monoterapia1 Añadidoa insulina4

Peso al inicio (kg): 90.19 85.89 81.10 94.5

–2.2

–3.2

–2.9*

–0.9

–2.3*

–0.7

–1.7*

0.0

Dapagliflozina 10 mg Placebo

Variaciones de la composición corporal y el peso Estudio controlado con medicación activa (glimepirida) de tratamiento complementario de

metformina (DIA3009)

Variación de la composición corporal (subgrupo de análisis de DEXA)

N = 312

CANA 100 mgGlimepirida

CANA 300 mg

Pérdida de peso a lo largo del tiempo

Var

iaci

ón

po

rce

ntu

al m

ed

ia d

e M

C (±E

E) c

on

re

spe

cto

al

valo

r b

asal

P

eso

co

rpo

ral

Masa adiposaMasa magraSemana BASAL 4 8 12 18 26 36 44 52

-5,7%*(-4,7 kg)

Peso corporal medio basal (kg): 86,6N = 1450

* p < 0,001Basado en el modelo de ANCOVA, datos previos al rescate (LOCF))

CANA 300 mgCANA 100 mgGlimepirida

-5,2%*(–4,4 kg)

Las variaciones del peso en comparación con glimepirida en el subgrupo de análisis de DXA (-

5,3 kg y -5,0 kg con CANA 100 mg y 300 mg, respectivamente) fueron semejantes a las de la

cohorte total.

Toubro S. y cols. Póster presentado en el 4º Congreso mundial de controversias para el consenso en la diabetes, la obesidad y la hipertensión (CODHy), 8-11 de noviembre de 2012; Barcelona, España (P72).Cefalu WT et al. Lancet. 2013; 382(9896):941-50.

Var

iaci

ón

co

n r

esp

ecto

al v

alo

r b

asal

(kg

)

1,02

1,06

-0,89

-2,89

-1,12

-2,51

44

Variación porcentual del peso corporal (LOCF)*

45

0 8 12 18 26 36 44 52

Punto temporal (sem)

Momento basal (kg)

64 78 88 104

Variación porcentual media

de MC

–4,2%

(–3,6 kg)

–4,1%

(–3,6 kg)

0,9%

(0,8 kg)

–5,1%

(IC del 95%: –5,6, –4,5)

(–4,3 kg)

(IC del 95%: –4,8, –3,8)

–5,2%

(IC del 95%: –5,7, –4,6)

(–4,4 kg)

(IC del 95%: –4,9, –3,9)

86,6 86,8 86,6

4

*N = 1450 (momento basal); N = 1425 (semana 4); N = 1436 (semana 8); N = 1438 (semanas 12, 18, 26, 36, 44, 52, 64, 78, 88 y 104).

–6

–5

–4

–3

–2

–1

0

1

2

Cefalu WT y cols. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (65-LB).

Variación de la PAS en la población total y en los pacientes con PAS

≥ 140 mm Hg (6 estudios controlados con PBO agrupados, LOCF)*

46

Las reducciones absolutas de la PAS fueron mayores en el subgrupo de PA elevada que en la población total.

Valor basal (mmHg) 133,1

Población total

131,8 132,7 150,2

PAS ≥ 140 mm Hg

150,2 150,5

–3,3 mm Hg

(IC del 95%: –4,2, –2,4)

–4,5 mm Hg

(IC del 95%: –5,4, –3,6)

–3,2 mm Hg

–5,6 mm Hg

n 1.230 1.425 1.437 407 400 438

Va

ria

ció

n m

ed

ia d

e M

C (±E

E)

con

re

spe

cto

al

valo

r b

asa

l (m

m H

g)

–18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

LOCF, última observación extrapolada; MC, mínimos cuadrados; EE, error estándar.

*Solo se especificó de antemano un análisis estadístico para la población con PAS elevada; Se indican los IC del 95% de la población total.†Los IC del 95% frente al PBO excluyeron el 0.‡p < 0,001 frente al PBO

Weir M et al. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (P1077).

Hipoglucemia• El porcentaje de pacientes con episodios documentados de hipoglucemia fue menor

con CANA 100 y 300 mg que con GLIM (6% y 5% frente al 34%; P < 0,001 con ambas

dosis de CANA)

• La frecuencia de hipoglucemia grave también fue menor con canagliflozina 100 mg

(dos [< 1%] pacientes) y 300 mg (tres [< 1%] pacientes) que con glimepirida (15 [3%]).

47

Cefalu WT et al. Lancet. 2013; 382(9896):941-50.

Pa

cie

nte

s (%

)

Resumen de las reacciones adversas a medicamentos≥ 1% y > placebo en el grupo de datos de los estudios controlados con placebo

PlaceboN = 646

n (%)

CANA 100 mgN = 833

n (%)

CANA 300 mgN = 834

n (%)

Trastornos digestivos

Estreñimiento 6 (0,9) 15 (1,8) 19 (2,3)

Sed 1 (0,2) 23 (2,8) 19 (2,3)

Náuseas 9 (1,4) 18 (2,2) 18 (2,2)

Trastornos renales y urinarios

Poliuria o polaquiuria 5 (0,8) 44 (5,3) 38 (4,6)

Infección urinaria 26 (4,0) 49 (5,9) 36 (4,3)

Trastornos del aparato reproductor y la mama

Balanitis o balanopostitis. 2 (0,6) 17 (4,2) 15 (3,7)

Candidiasis vulvovaginal 10 (3.2) 44 (10,4) 49 (11,4)

Adaptado de las diapositivas fundamentales de Janssen para la reunión del Meeting of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee del 10 enero 2013:

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM336236.pd

Food and Drug Administration (FDA). Informe de Janssen para la reunión del Meeting of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee del 10 enero 2013: Disponible en:

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/%20EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM334551.pdf. Consultado por última vez el 22 de octubre de 2013

La dislipidemia y el aumento del hematocrito fueron AA notificados con frecuencia

Canagliflozina: micosis genital

• CANA 100 y 300 mg causó mayores tasas de micosis genital que la medicación de control

• Los AA de micosis genital en mujeres y varones fueron en general leves o moderados,

respondieron al tratamiento convencional y motivaron pocos abandonos del estudio

– La mayoría de los AA de micosis genital en los varones y las mujeres se diagnosticaron basándose en

la historia clínica sin necesidad de evaluación diagnóstica y muchos fueron tratados por los propios

pacientes

• Las infecciones micóticas genitales con CANA fueron más frecuentes en las mujeres que en

los varones; la máxima incidencia se observó durante los 4 primeros meses de tratamiento, y

luego se atenuó el ritmo de aumento

• La mayoría de los AA de micosis genital en los varones tratados con CANA se produjeron

durante el primer año de tratamiento, y luego se atenuó el ritmo de aumento

49Nyirjesy P et al. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; 21-25 de junio; Chicago, Illinois, (P1069).

Canagliflozina: infecciones

urinarias• Los AA de IU en los pacientes tratados con CANA

– fueron en general leves o moderados

– tuvieron una duración parecida a los de los pacientes tratados con PBO

– reaparecieron en una proporción de pacientes semejante a la observada con placebo

– motivaron pocos abandonos del estudio

• No se observaron aumentos significativos de las IU altas ni acontecimientos graves con CANA

50Nicolle LE et al. Póster presentado en las 73ª sesiones científicas de la American Diabetes Association (ADA), 2013; Jun. 21-25; Chicago, Illinois, (P1139).

Time to Event Analysis for MACE-plusAll Phase 2/3 Studies

Note: includes all studies with data base lock prior to 31-Jan-12; mITT analysis set; events within 30 days of last dose

Pro

babi

lity

of a

MA

CE

-plu

s E

vent

0.05

0.04

0.03

0.02

0.01

0.00

0 6 12 18 26 39 52 65 78 91 104

All CANA 6305 6224 6000 5715 5539 5227 4065 1935 1039 462 91

Number of Subjects at RiskStudy Week

HR=0.91 (95% CI: 0.68, 1.22)

All CANA

Non-CANA

KM estimate

Non-CANA 3327 3282 3161 2991 2848 2650 1985 931 508 213 42

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM336236.pdf

PANORAMA ACTUAL:

1.- La epidemia del siglo XXI

2.- Hemos mejorado pero tenemos trabajo por hacer

para mejorar el futuro de nuestros pacientes.

3.- Diagnóstico precoz y control exquisito en los

estadios iniciales.

4.- Abordaje terapéutico basado:

en aspectos fisiológicos.

Combinaciones

Estrategia de adelantarse al fallo.

5.- Multitud de posibilidades terapéuticas nuevas.

6.- Guías clínicas nos orientan.

7.- Al final cada “médico-paciente” decide.

Mensajes para recordar.

Inhibidores de SGLT-2:

1.- Inhibición de SGLT-2 disminuye reabsorción de glucosa en nivel

renal.

2.- Disminuyen la hiperglucemia independiente de insulina.

3.- Al menos igual control metabólico que con SU y mejor que con

I-DPP4 pero con disminución de peso y sin hipoglucemias4.- Ligera inhibición de SGLT-1 retrasa la absorción intestinal de

glucosa contribuyendo en una mejoría de la glucemia postprandial

sin producir efectos adversos.

5.- Utilización de fármacos con una menor selectividad frente

SGLT-2 puede resultar más atractiva aunque necesitamos estudios

comparativos de eficacia.

Mensajes para recordar.

Combinar magistralmente……

EVIDENCIACIENTIFICA

SENTIDOCOMUN

EXPERIENCIACLíNICA

NECESIDADES/EXPECTATIVAS/PREFERENCIAS del PACIENTE.

Casi nada está prohibido !!!!!

¡ Muchas gracias por su atención ¡