1

ImmunsupressionImmunsupressionBengt von Zur-MühlenBengt von Zur-Mühlen

njurmedicinarenjurmedicinareTransplantationskirurgenTransplantationskirurgen

Akademiska sjukhusetAkademiska sjukhuset

Saltsjöbaden Saltsjöbaden 7 februari 20137 februari 2013

2

1954 transplanterades en njure från Ronald till tvillingbrodern Richard.

"We were told it was "We were told it was impossible and that we were impossible and that we were playing God and shouldn't playing God and shouldn't

do it,”do it,”

Dr. Joesph E Murray, fick Nobelpriset 1990

FÖRSTA NJURTRANSPLANTATIONENFÖRSTA NJURTRANSPLANTATIONEN

3

DONATIONSRÅDETDONATIONSRÅDETOPINIONSUNDERSÖKNING 2008OPINIONSUNDERSÖKNING 2008

80 % KAN TÄNKA80 % KAN TÄNKASIG ATT DONERASIG ATT DONERA

4

1 501 738Anmälda i donationsregistret

10 januari 2013

5

ANTAL ORGANDONATORER PER MILJON ANTAL ORGANDONATORER PER MILJON INVÅNAREINVÅNARE

13,813,8

34,434,4

6Universitetssjukhuset i Lund

Universitetssjukhuset MAS, Malmö

Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Akademiska sjukhuset, Uppsala

Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge

Transplanterande kliniker i Sverige

7

19641964 NJURE på Serafimerlasarettet 19741974 PANKREAS 19841984 LEVER 19881988 HJÄRTA Dessförinnan hade man gjort 13 transplantationer med hjärtan som importerats och ett antal transplantationer av svenskar i andra länder. 19901990 LUNGA och HJÄRTA+LUNGA

TRANSPLANTATIONER I SVERIGETRANSPLANTATIONER I SVERIGE

http://www.bartleby.com/107/illus490.html

8

ORGANDONATORER SVERIGE 2001-2012ORGANDONATORER SVERIGE 2001-2012

9

TRANSPLANTERADE OCH VÄNTELISTATRANSPLANTERADE OCH VÄNTELISTA

10

NJURE – AVLIDEN DONATOR OCH NJURE – AVLIDEN DONATOR OCH LEVANDE GIVARELEVANDE GIVARE

11

5-ÅRS GRAFT ÖVERLEVNAD HAR 5-ÅRS GRAFT ÖVERLEVNAD HAR FÖRBÄTTRATSFÖRBÄTTRATS

Sen era

Tidig era

12

BÄTTRE RESULTAT MED LEVANDE GIVAREBÄTTRE RESULTAT MED LEVANDE GIVARE

13

BÄTTRE RESULTAT MED BÄTTRE MATCHBÄTTRE RESULTAT MED BÄTTRE MATCH

MM = mismatchmen man utgår

sällan från matchning

14

OLIKA IMMUNSUPPRESSIVA PROTOKOLL OLIKA IMMUNSUPPRESSIVA PROTOKOLL GER OLIKA RESULTATGER OLIKA RESULTAT

15

IMMUNFÖRSVARETIMMUNFÖRSVARET

16

Mekaniskt - hud, slemhinna

Sekret - magsaft, enzymer, slem

Cilier

Normalflora – tarm

Inflammation• Bakterier stimulerar bildandet av cytokiner (IL-1, IL-6 …)• Komplementaktivering• Fagocytos (neutrofila/makrofager)• Cytotoxicitet• Virus aktiverar interferon

OSPECIFIK IMMUNITETOSPECIFIK IMMUNITET

17

HumoraltB-celler - mognar i Benmärgen

Bildar antikroppar - IgM, IgG, IgA, IgD och IgE

• Neutralisation• Opsonisering• Komplementaktivering• Cytotoxicitet

CellulärtT-celler - mognar i Thymus (’rensar’ autoimmuna)

• T Helper CD4+ - aktiveras och bildar cytokiner• T cytotoxisk CD8+ - binder till MHC klass I -- avstötning• T minnes – CD4+/CD8+ •T reg (tidigare supressor) FoxP3 - tolerans

SPECIFIK IMMUNITETSPECIFIK IMMUNITET

18

Klass I (”T-celler”)HLA-A, HLA-B och HLA-CFinns i nästan alla kärnförande cellerPresenterar endogena peptidfragment för CD8+ celler

Klass II (”B-celler”)HLA-DR, HLA-DQ och HLA-DPFinns företrädesvis i vissa av immunsystemets cellerPresenterar exogena peptidfragment för CD4+ celler

MHC - Major Histoincompatibility ComplexMHC - Major Histoincompatibility Complexkodar för HLA - Human Leukocyte Antigenskodar för HLA - Human Leukocyte Antigens

19

1. Ag (antigen)

2. Tas upp av antigenpresenterande cell

3. Presenteras för T hjälparcell

4. Cytokiner stimulerar B-celler

5. Plasmacell producerar antikroppar

6. Antikropparna fäster på antigen

7. T hjälparceller aktiverar T cytotox

Klass II

Klass I

20

TEST FÖR GRAD AV IMMUNSUPPRESSION?TEST FÖR GRAD AV IMMUNSUPPRESSION?

Phythemagglutinin (PAH) stimulerar CD4+ T-celler.

Dessa isoleras, lyseras och sedan mätes frisläppt ATP som mått på stimulerbarhet.

21

1951 - kortison enda tillgängliga läkemedlet

1959 - azatioprin, vilket i kombination med kortison var standardbehandling till slutet av 70-talet

1978 - cyklosporin, vilket gav betydligt färre rejektioner. Under 80-talet tillkom tacrolimus.

1996 - mykofenolatmofetil (MMF),

1998 - basiliximab, IL-2 receptoranatgonist, används som induktionsbehandling.

2001 - sirolimus och senare även everolimus

2012 - belatacept

IMMUNSUPPRESSIONIMMUNSUPPRESSION

22

TRENDER IMMUNSUPRESSIONTRENDER IMMUNSUPRESSION

23

CyklosporinTacrolimus

SirolimusEvereolimus

MMF

Azathiporin

Belatacept

24

Steroider Prednisolon Prednisolon®, Precortalon® (iv) Methylprednisolon Solu-Medrol®

Calcineurininhibitorer CNICyklosporin A (CyA) Sandimmun Neoral® Takrolimus (FK 506) Prograf®, Advagraf®

Antimetaboliter Mykofenolatmofetil (MMF) CellCept®Enterocoated Natrium- mykofenolat (EC-MPS) Myfortic® Azatioprin Imurel®, Azatioprin®

mTOR-inhibitorer Sirolimus Rapamune® Everolimus Certican®

Costimulering blockadBelatacept - Nulojix®

Antikroppar IL-2 antikroppar - Basiliximab (mus/human) Simulect®Anti-thymocytglobulin (ATG) ATG-Fresenius®, Thymoglobulin®

Anti CD20 - Rituximab Mabthera®

ÖVERSIKTÖVERSIKT

25

Steroider Prednisolon Prednisolon®, Precortalon® (iv) Methylprednisolon Solu-Medrol®

STEROIDERSTEROIDER

Ingår standardmässigt i alla protokoll•Inj Solu-Medrol 500 mg iv preop, 100 mg 6h postop

•T Prednisolon trappas ned till 5 mg dagligen

På grund av biverkningar med steroidutlöst diabetes, osteoporos, atrofi, viktuppgång … drivs försök med

• Steroidfrihet - tidig utsättning första veckan

• Steroidminimering

26

Cyklosporin A (CyA) - cyklisk peptidSandimmun Neoral® 2 gånger dagligen

Takrolimus (FK 506) - makrolidPrograf® 2 gånger dagligenAdvagraf® 1 gång dagligen

CALCINEURINHÄMMARE CNICALCINEURINHÄMMARE CNI

Prograf®Prograf®

Sandimmun®Sandimmun®

27

TROUGH LEVEL OCH C2TROUGH LEVEL OCH C2

CyAStor inter- och intraindividuell variation

- ny beredning utvecklades i mitten av 90-talet

- en del centra anser att C2 ger bättre korrelation med AUC än C0

Tacrolimus Bättre korrelation mellan trough level och AUC

C0

C2

28

ANTIMETABOLITERANTIMETABOLITER

Cellcept®

Myfortic®

Imurel®

Immunsystemets viktigaste förstärkning är celldelningAzatioprin omvandlas till 6-merkaptopurin och blockerar AMP och GMP

MMF - Mykofenolatmofetil är mer lymfocytspecifik och hämmar purinsyntesen

MMF i Cellcept hydrolyseras till MPA.

I Myfortic - Enterocoated Natrium- mykofenolat (EC-MPS) är MPA skyddat av ett hölje och sägs ge mindre GI biverkningar

29

MPA AUCMPA AUC

C0 korrelerar dåligt med den totala dosexponeringen och plasmakoncentration är inte liktydig med intracellulär effekt.

MPA AUC anses korrelera bättre med risken för rejektion eller toxicitet

Kan bestämmas med en 3 punktsmätning och ref intervall anges 30-60 :

C 0

C 30 min

C 120 min

Centra i Sverige använder sig av AUC algoritm från FDCC-studien där man studerade Fixed Dose jämfört med Concentration Controlled Dose

30

Sirolimus Rapamune® Everolimus Certican®

mTOR mammalian Target of Rapamycin mTOR mammalian Target of Rapamycin PSI Proliferation Signal InhibitorsPSI Proliferation Signal Inhibitors

Sirolimus registrerades 2001 och har strukturella likheter med tacrolimus men en helt annan verkningsmekanism.

Binder sig till TOR och hämmar signalen från IL 2 receptorn.

Everolimus kom senare och har kortare halveringstid

SirolimusEverolimus

Signal IL2

31

mTOR / PSImTOR / PSI

Fördelar

•Inte nefrotoxiska som CNI

•Prövas vid malignitet

Nackdelar

•Högre rejektionsfrekvens

•Mer svårstyrda med lång halveringstid

•Sämre sårläkning

•Tyngre biverkningsprofil med afte, ödem, pneumonit

32

ANTIKROPPARANTIKROPPARMonoklonala antikropparIL-2 receptor blockad -

Basiliximab (mus/human) Simulect®

I Sverige ges induktion med Basiliximab dag 0 och dag 4

Anti CD20 Rituximab Mabthera®

Ingår i AB0 inkompatibla protokoll eller vissa rejektioner

Polyklonala antikropparAnti-thymocytglobulin (ATG) ATG-Fresenius®, Thymoglobulin®

Används i USA för induktion men i Sverige induktion vissa transplantationer (hjärta, pankreas) och vid rejektion

33

BELATACEPTBELATACEPT

Belatacept Nulojix®

Nyligen registrerat

Ges som infusion varannan vecka första tre månaderna sedan var fjärde vecka tills vidare

Inte nefrotoxisk

Bättre metabol profil

I kombination med MMF

34

Dag -30 -9 -8 -3 -1 0 (4) (7)

Mabthera

Tacrolimus

MMF

Prednisolon

Octagam

SoluMedrol

Simulect Simulect

AB0 INKOMPATIBELAB0 INKOMPATIBEL - över blodgruppsbarriären- över blodgruppsbarriären

Sedan 2000-talets början:

Splenektomi har ersatts med Mabthera

Plasmaferes har ersatts med specifik Immunadsorption

Immunsuppression Sverige 2010

… det inte kan uteslutas att små skillnader i plasmakoncentrationer kan vara av betydelse för såväl effekten som risken för biverkningar hos den individuella patienten …

IMMUNOSUPPRESSIVA BEDÖMS SOM ICKE UTBYTBARA

Bioekvivalensstudier har 3 parametrar: • AUC: Area under kurvan • Cmax: Maximal plasma koncentration

• Tmax: Tid till Cmax

Sida 1Sida 2Sida 3Sida 4Sida 5Sida 6Sida 7Sida 8Sida 9Sida 10Sida 11Sida 12Sida 13Sida 14Sida 15Sida 16Sida 17Sida 18Sida 19Sida 20Sida 21Sida 22Sida 23Sida 24Sida 25Sida 26Sida 27Sida 28Sida 29Sida 30Sida 31Sida 32Sida 33Sida 34Sida 35Sida 36Sida 37