NIPD im Kontext der 11-14 Wochen-Untersuchung

Vergleich unterschiedlicher Teststrategien

Darmstadt 2012 • Praxis für Pränatalmedizin Prof. Scharf

Komb. NT-Test

• Breit aufgestellt

• Testleistungszahlen T21

• Testleistungszahlen T18

• Testleistungszahlen T13

• Testleistungszahlen FBD

• Testleistungszahlen Syndrome

• Testleistungszahlen PE/IUGR

• NT -> Echo/Doppler

• Sensitivität Down-Syndrom 90%• Falsch-Positiv-Rate (FPR) bei allen

untersuchten Schwangerschaften 5%• Spezifität (100%-FPR) 95%• Positiver Vorhersagewert (PPV) 2,5 %

(Wie wahrscheinlich ist es bei auffälligem Testergebnis, daß das Kind tatsächlich krank ist?)

• Negativer Vorhersagewert (NPV) > 99,9%

(Wie wahrscheinlich ist es bei unauffälligem Testergebnis, daß das Kind tatsächlich gesund ist?)

2012 NIPD

• cffDNA-Fragmente, (noch) kein vollständiges humanes Genom• Herkunft: Placenta (-> Placentamosaike -> falsch-negative und

falsch-positive Ergebnisse mgl.)• Bisher nur freie Trisomie 21 (keine fetale Mosaik-Trisomie), Frequenz 0,14%

-> bezogen auf Trisomie 21: Medizinischer Test, kein Diagnoseverfahren-> keine Aussage zu T18, T13, 45,X0, Mikrodeletionen, monogene Erbleiden,

genetisch bedingte Syndrome (Frequenz ca. 0,1%)-> keine Aussage zu fet. Fehlbildungen und somatischen Syndromen

(Frequenz 2-4%, davon 80% in 11-14 SSW diagnostizierbar), IUGR, Präeklampsie)

PT - PraenaTest

• Bisher nur Trisomie 21• Nicht bei Zwillingen• Test, kein

Diagnoseverfahren (Mosaike, nicht gesamte DNA)

• Testleistungszahlen

• Sensitivität Down-Syndrom 96-98%• Falsch-Positiv-Rate (FPR) bei allen

untersuchten Schwangerschaften 0,2% (=1/500) bis 0,3 % (=1/300) (=25x niedriger als bei NT-Test mit 5% = 1/20)

• Spezifität (100%-FPR) 99,8 %• Positiver Vorhersagewert (PPV) ? %

(Wie wahrscheinlich ist es bei auffälligem Testergebnis, daß das Kind tatsächlich krank ist?)

• Negativer Vorhersagewert (NPV) >> 99,9%

(Wie wahrscheinlich ist es bei unauffälligem Testergebnis, daß das Kind tatsächlich gesund ist?)

• 2-3% der Untersuchung ohne verwertbares Ergebnis

Gendiagnostikgesetz

• Genetisches SCREENING verboten

--> PraenaTest als „Suchverfahren“ verboten

--> Aktuelle Gesellschaftsdiskussion => GEISTERDISKUSSION

PraenaTest ohne Ultraschall?

• 10-20-30 Screening• fällt nicht unter GenDG• nicht konsequent:

Suche nach auff. 4KB: Einstieg in genetische US-Diagnostik

• Komb. NT-Test• fällt unter GenDG

• PraenaTest• fällt unter GenDG

-> PraenaTest ohne vorherigen NT-Test (breit aufgestellt):

- medizinisch unsinnig- unethisch

- juristisch unhaltbar

Anwendungskonzept 1NT-Test gefolgt von PraenaTest, wenn NT-Test auffällig

• Sensitivität unverändert (Gesellschaftskritik entfällt)• Spezifität deutlich verbessert• Deutlich weniger invasive Eingriffe an gesunden Feten• Deutlich weniger Aborte bei gesunden Feten

Modellrechnung

• 10.000 Schwangerschaften

• Darin enthalten:

• 10 Fälle Trisomie 21 (Prävalenz 1:700 bis 1:1000 = 0,14%)

• 200 fetale Fehlbildungen (Prävalenz 1:50 = 2%)

• 8 Fälle anderer zytogenetischer Pathologien

• 500 Fälle IUGR (Prävalenz 5%)

• 500-1000 Fälle spätere Präeklampsie (Prävalenz 5-10%)

• kombinierter NT-Test: 9 von 10 Fälle Trisomie 21 korrekt identifiziert, 160 von 200 Fälle fet. FB (80% Sensitivität), 7 von 8 Fällen sonstiger zytogenetischer Pathologien, 400-800 Fälle zukünftiger IUGR/PE-Fälle

• ABER: FPR für Trisomie 21: 3-5% -> 300-500 Fälle

• PraenaTest: FPR für Trisomie 21 < 1%

• PraenaTest bei 300 + 9 für Trisomie 21 beim NT-Test auffällig getesteten Schwangerschaften:

• 9 Fälle von Trisomie 21 testpos.

• 1 (=0,3%) bis 3 (=1%) Fälle gesunder Feten testpos. (FPR <1%)

• 297 - 299 gesunde Feten vor CVS oder AC „bewahrt“

• CAVE Jeder 300te PränaTest falsch-negativ!

2012 Fazit NT gefolgt von NIPD

• GenDG: Fakultativ, IGeL

• NIE „SCREENING“, durch GenDG verboten

• Suchstrategie der ersten Wahl: Kombinierter NT-Test: Breit aufgestellt, summarisch frühestes und empfindlichstes Suchverfahren für fetale Pathologien

• Trisomie 21: PraenaTest nur geringfügig sensitiver (90-95% NT vs 96-98% PraenaTest), aber 25 mal spezifischer

• Indikation PraenaTest: Auffälliges Ergebnis für T21 im komb. NT-Test

• Senkt FPR von 5% auf 0,2 %

• Senkt im Rechenmodell bei 100% Anwendung des NT-Test (=bei allen Schwangeren) in Dtl. pro Jahr damit Punktionsfrequenz von 35´000 auf 1400

• Jeder 300te PränaTest ist falsch

• -> Falsch-negativ-Rate max. 4 Stück/Jahr

Anwendungskonzept 2NT-Test gefolgt von PraenaTest, wenn NT-Test unauffällig

• Prinzip: Kurz-sequentielles, eigentlich kombiniertes (paralleles) Testverfahren• NT-Test und dann PraenaTest, obwohl NT-Test unauffällig• medizinisch und ökonomisch nicht sinnvoll, aber nicht „verboten“• annähernd gleiche Sensititivität: Nur denkbarer Benefit, wenn PT die

10% Falsch-Negativen beim NT-Test detektieren würde

PraenaTestWie und worüber müssen wir aufklären?

• Existenz des PraenaTests?

-> jede unnötige Amniozentese ist eine AC zuviel -> Frage der Patientin mit Abort nach AC und unauff. Genetik: War es wirklich nötig?

• Wenn ja:

Komb. NT-Test oder (> 13+6 SSW) gezielte fetale Fehlbildungsdiagnostik vor PraenaTest (Fehlbildungen, Syndrome, and. Aneuploidien, Risikoprofil für Präeklampsie u/o IUGR nicht übersehen)

• Frage:

• PT nur bei auffälliger NT anbieten?

• PT auch bei unauff. NT anbieten (=Kombinationstest NT-PT)?

• Wie berate ich beim Nachweis von Softmarkern?

2012 NT gefolgt von NIPD - Konsequenzen für die Praxis

• Kein PraenaTest ohne vorherigen komb. NT-Test und frühe fetale FB-Diagnostik

• Hoher Beratungsaufwand

• Hohe Kosten -> hohe häufig falsche/überzogene Erwartungshaltung der Patienten (Es wird NICHT „Alles“ ausgeschlossen!)

• Dienstvertrag, kein Werkvertrag (Geschuldet wird vom Dienstverpflichteten die Leistung, in Abgrenzung zum Werkvertag jedoch nicht der Erfolg)

2012 NT gefolgt von NIPD - Konsequenzen für die Praxis

• Kein ärztlich validierter Befund

• Aufklärungs- und Beratungsrisiko ausschließlich bei anbietendem Arzt

• Keine wirtschaftlichen Beziehungen zwischen anbietendem Arzt und LifeCodexx

• FAZIT

• Keine Aufklärungspflicht über PraenaTest im „Normalfall“??

• Aufklärungspflicht über PraenaTest bei auff.älligem NT-Ergebnis für T21!!