NEUROLOGIA E NEUROBIOPATOLOGIA DELL’APPARATO … · 2015. 5. 7. · Le ricerche di neuroanatomofisiologia hanno posto l’accento sulla presenza di un cervello viscerale che indica

LA MEDIC INA BIOLOGICA APRILE - GIUGNO 2015

THE GUT BRAIN MICROBE AXIS:IL CERVELLO VISCERALE– NEUROLOGIA E NEUROBIOPATOLOGIA DELL’APPARATO DIGERENTESECONDA PARTE

THE GUT BRAIN MICROBE AXIS: THE VISCERAL BRAIN– NEUROLOGY AND NEUROBIOPATHOLOGY OF THE DIGESTIVE SYSTEM

SECOND PART

Nella storia della medicina l’intestino èconsiderato una semplice cloaca deputa-ta a svolgere funzioni, se non marginali,sicuramente secondarie rispetto ad orga-ni “nobili” come il cervello ed il cuore. Solo la Medicina Tradizionale Cinese pro-muove l’intestino a Ministro delle dismis-sioni, ma sempre e comunque come orga-no di secondaria importanza. La scoperta che l’intestino è sede indi-pendente di integrazione ed elaborazioneneurale costituisce una innovazione conimplicazioni rilevanti circa la valutazionedelle relazioni organismo-intestino-mi-crobiota, in cui l’intestino possiede, ri-spetto al cervello, un ordine “altro”; un al-tro tipo di strutturazione, ma non per que-sto meno chiaro ed ordinato. Le ricerche di neuroanatomofisiologiahanno posto l’accento sulla presenza diun cervello viscerale che indica l’impor-tanza dell’intestino nella vita organica edemozionale. L’Apparato gastrointestinale dei Mammi-feri possiede la peculiare proprietà di es-sere dotato di un Sistema Nervoso intrin-seco (Sistema Nervoso Enterico, SNE, de-finito anche come secondo cervello o cer-vello viscerale) in grado di regolare auto-nomamente tutte le funzioni digestive.

CERVELLO VI-SCERALE, NEUROBIOPATOLOGIA, MI-CROBIOMA, LOW DOSE, OMOTOSSICO-LOGIA, -HOMACCORD®

SUMMARY: In the history of medicine theintestine has always been considered a simplesewer appointed to perform functions, if notmarginal, certainly less important than those ofthe “noble” organs, such as the brain and theheart. Only Traditional Chinese Medicine promotes it,considering it the Minister of disposals, but stilla “second line” organ. The discovery that the intestine is theindependent seat of neural integration andprocessing, constitutes an innovation withrelevant implications regarding the evaluationof the body-gut-microbiota relationship, inwhich the intestine has, compared to the brain,“another” order, another type of structure, butnot lacking in clarity and order. The neuroanatomic-physiologic research hasfocused on a visceral brain that indicates theimportance of the intestine relating to organicand emotional life. The GastrointestinalApparatus of Mammals has the peculiarproperty of being equipped with an intrinsicNervous System (Enteric Nervous System, ENSalso called second or visceral brain), able toadjust independently all digestive functions.

KEY WORDS: VISCERAL BRAIN,NEUROBIOPATHOLOGY, MICROBIOME, LOWDOSE, HOMOTOXICOLOGY, -HOMACCORD®

RIASSUNTO

PAROLE CHIAVE

M.L. Primo

THERAPEUTIC

S

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Fisiologicamente, la motilità gastrointesti-nale comprende una sequenza di 3 fasi di-stinte che costituiscono il Complesso Mo-torio Migrante Interdigestivo (CMMI) (FIG. 1):1. fase I o fase di quiescenza motoria;2. fase II o fase di incoordinazione mo-toria, caratterizzata da contrazioni irre-golari di frequenza crescente;

I MOVIMENTI GASTROINTESTINALI

I movimenti gastrointestinali sono di du-plice natura: segmentali e peristaltici;attraverso l’attività contrattile essi inte-ressano anche i villi e la muscularis mu-cosae (TAB. 1).

TAB. 1

M.L. Primo, 2014

CONTRAZIONE E RILASCIAMENTO ALTERNATO IN SEGMENTIADIACENTI CIRCA 1 CM. HANNO ORIGINE INTRINSECA PER L’INSORGENZA DEL RITMOELETTRICO DI BASE NELLE FIBRE LONGITUDINALI DI UNA ZONAPACEMACKER POSTA VICINO ALLO SBOCCO DEL DOTTO BILIARE.

PROPULSIVI, SI SOVRAPPONGONO ALLE ONDE SEGMENTALI.FREQUENZA MAGGIORE NEL DUODENO, MINORE NELL’ILEO.IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE LA DIREZIONE è SEMPRE ABORALE.

MOVIMENTO ONDULATORIO E RITMICA ALTERNANZA DIACCORCIAMENTO ED ALLUNGAMENTO. FREQUENZA MAGGIORENEL DUODENO E NEL DIGIUNO, MINORE NELL’ILEO.SCOPO: TRASFERIRE I MATERIALI ASSORBITI NELLA CIRCOLAZIONE.

NELLA PARTE INTESTINALE SI FORMANO CRESTE, PLICHE,FOSSETTE INDIPENDENTEMENTE DALLE CONTRAZIONI DELLAMUSCOLATURA LISCIA; FREQUENZA: 3-4/MINUTO PER UNADURATA DI 30-60 SECONDI.

SEGMENTALI

PERISTALTICI

CONTRAZIONE DEI VILLI

CONTRAZIONE DELLAMUSCOLARIS MUCOSAE

I MOVIMENTI INTESTINALI

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terizzata da periodi di intense contra-zioni e da altri di quiescenza; i periodidurano ≈ 90 minuti. Le contrazioni progrediscono in sensoaborale: iniziano nello stomaco e si pro-pagano nell’intestino per favorire lospostamento delle ingesta verso l’ano. L’innesco del CMMI dipende dall’inte-grità dell’innervazione vagale che pro-

3. fase III o fronte d’attività, caratteriz-zata da gruppi di contrazioni propagateche presentano la frequenza massimaleconsentita dal ritmo elettrico basale diquel determinato tratto del tubo dige-rente e che spingono in senso oro-abo-rale i contenuti endoluminali.

Tra i pasti la motilità intestinale è carat-

voca il rilascio di motilina (la responsa-bile del CMMI).Le strutture coinvolte nella motilità delTratto gastroenterico sono numerose(TAB. 2).

– Nel periodo post-prandiale l’attivitàmotoria interdigestiva (TABB. 3 , 4) vienebruscamente interrotta e sostituita dacontrazioni apparentemente incoordi-nate, di ampiezza variabile, finalizzatead ottimizzare la digestione e l’assorbi-mento.

La normale attività motoria gastrointe-stinale deriva dall’integrazione di mec-canismi di controllo che si estendono avari livelli, dalla cellula muscolare lisciaal SNC.

– Il controllo miogenico è determinatodalle caratteristiche elettrofisiologiche edalla sensibilità contrattile delle cellulemuscolari lisce che subiscono depola-rizzazioni spontanee lente di membra-na attribuite al ritmo elettrico basale(onde lente).

Questi eventi mioelettrici originano dal-le cellule interstiziali di Cajal (N.d.R.:vedi La Med. Biol., 2015/1; pp. 32-4 eFig. 5), cellule non neuronali specializ-zate, localizzate nella muscolaris mu-cosae del canale alimentare. La propagazione delle onde lente avvie-ne distalmente e circonferenzialmenteattraverso le gap-junctions intercellularied è associata a contrazioni muscolarisolo quando, sotto l’influenza di stimolineuroendocrini, si sovrappongono i po-tenziali d’azione.

– Il controllo neurogenico è affidatoall’innervazione estrinseca (vagale esimpatica) ed alla rete neuronale intra-murale (SNE), comprendente i ganglimioenterici e sottomucosi.

Le fasi I e III del CMMI richiedono unfunzionamento ottimale del SNE; alcontrario, la durata della fase II dipendeda stimoli estrinseci; essa decrescequando questi diminuiscono (ad esem-pio durante il sonno).

FIG. 1M.L. Primo, 2014

LE FASI DEL COMPLESSO MOTORIO MIGRANTE INTERDIGESTIVO (CMMI) SI VERIFICANO DURANTE LA VEGLIA E IL SONNO

TAB. 2

STRUTTURE COINVOLTE NELLA MOTILITÁ DEL TRATTO GASTROENTERICO

M.L. Primo, 2014

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La molecola di zucchero ha funzionesimile a quella di un “codice di avvia-mento postale” che indica dove tra-sportare la proteina sulla superficiedella cellula, innescando il rilascio delsegnale: in quel distretto intestinale ènecessaria una maggiore attività vasco-lare.

– Inoltre, la motilità e la estrema flessi-

La motilità post-prandiale normale ri-chiede un’innervazione vagale intatta.

Riflessi neuronali e meccanismi endo-crini/paracrini concorrono alla regola-zione dei processi motori e secretori siadurante il periodo interdigestivo siapost-prandiale. Inoltre, pattern motori post-prandiali so-no regolati dalle proprietà chimico-fisi-che del contenuto intraluminale. Il contenuto intestinale previene ilCMMI e modifica la motilità intestinaletrasformando il pattern tipico del perio-do di digiuno in pattern motorio tipicodel periodo post prandiale.

La parete intestinale accoglie vari stratidi muscolatura liscia: longitudinale, cir-colare e muscularis mucosae (FIG. 2); imovimenti di quest’ultima, provocatidalla presenza di chimo nel tenue, ser-vono ad aumentare la superficie di con-tatto, favorendo l’assorbimento, così co-me le contrazioni intermittenti con ac-corciamento ed allungamento dei villiintestinali. Questi ultimi, attraverso un meccani-smo di “spremitura”, consentono loscorrimento della linfa dal vaso chiliferocentrale nel Sistema linfatico.

Erroneamente si ritiene che le alterazio-ni in altezza dei villi intestinali sianocorrelate a patologie come il Morbo ce-liaco: in realtà è la disbiosi grave a pro-vocare le alterazioni del meccanismo dispremitura riducendo la superficie di as-sorbimento (FIG. 3).

I batteri intestinali, infatti, influenzanola formazione dei vasi sanguigni del vil-lo e la presenza di una ricca flora inte-stinale tende a far aumentare di dimen-sioni i villi richiedendo la proliferazionedei capillari che li irrorano, mantenen-done il trofismo. – Questo processo avviene nel tenue edè – a propria volta – stimolato dai bat-teri.

I batteri intestinali stimolano le celluledella mucosa intestinale a legare unamolecola di zucchero ad una proteinaspecifica.

bilità del villo è mantenuta dai PUFA:una carenza in acidi grassi polinsaturirende la membrana degli enterociti me-no mobile e più facile a “strappi”, favo-rendo – così – il leaky gut.

Gli LC-PUFA (acidi grassi polinsaturi acatena lunga) sono particolarmente in-teressanti; sono componenti delle mem-brane cellulari e precursori degli eico-

Pattern ciclico di contrazioni fasicheintense che originano nello stomaco

(grande curvatura, terzo superiore delcorpo = pacemaker) che migrano

lentamente lungo il tenue finoalla valvola ileo-cecale

Non è stata stabilita alcunarelazione tra le fasi del sonno ed

il CMMI

Il ciclo interdigestivo notturnoha una periodicità più corta

Il CMMI è più frequente

La Fase III attraversa il piccolo intestinolentamente durante la notte

L’attività della Fase II scomparedurante il sonno

Non appena un fronte di attività arriva all’ileo terminale,

un altro comincia nello stomaco

Il ciclo continua finchènon è interrotto

dall’ingestione di cibo

ATTIVITÁ MOTORIA INTERDIGESTIVA

Pulisce lo stomaco e il tenue da:

❏ residui solidi indigeribili

❏ frammenti cellulari

❏ batteri

ATTIVITÁ MOTORIA INTERDIGESTIVA

Una pulizia non efficace comporta:

❏ la persistenza di residui indigeribili nello stomaco per un lungo periodo (distensione gastrica cronica, bezoar)

❏ lo sviluppo di sovracrescita batterica nel tenue (SIBO) (meteorismo, alterazione dell’assorbimento di nutrienti e/o di vitamine)

PERIODO POST PRANDIALE

PERIODO INTERDIGESTIVO

RRDDIIGGEESSTTIIVVAA

ERIODO POST PRANDIALE

ERIODO INTERDIGESTIVO

TAB. 3

TAB. 4

M.L. Primo, 2014

M.L. Primo, 2014

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lon immodificati e vengono fermentatidai batteri utili dell’intestino (Bifidobat-teri ed in minor misura Lattobacilli). I prodotti ultimi di tale fermentazionesono – appunto – gli acidi grassi a cate-na corta.

Questi abbassano il pH endoluminalefavorendo la crescita delle specie pro-biotiche che inibiscono quella dellespecie patogene; hanno anche funzionetrofica sull’intestino. Gli acidi grassi hanno – inoltre – funzio-ne antinfettiva favorente la crescitadell’epitelio intestinale e modulante lamotricità; non mancano effetti sistemiciquale quello antinfiammatorio dell’ac.butirrico, rilevatosi utile nel trattamentodella Malattia intestinale cronica.

– L’utilizzo di sinbiotici come Proflo-ra™ è – quindi – complemento indi-spensabile per il buon funzionamentodel SNE.

Il contenuto calorico del pasto ingeritomodifica la durata del pattern motoriopost prandiale nel piccolo intestino,prolungandolo. L’analisi dei ritmi circadiani evidenziache l’attività motoria post prandiale delpiccolo intestino durante le ore diurneè diversa da quella notturna.

– Molti individui avvertono i movimentidel colon dopo aver mangiato: i pastigrassi stimolano maggiormente la com-parsa di onde pressorie nel colon rispet-to ai pasti ricchi in carboidrati, mentrepasti ricchi in aminoacidi tendono adinibire la motilità.

La risposta del colon al pasto ha unacomponente centrale ed una gastrica. Gli effetti più prolungati originano dallastimolazione delle cellule neuroendo-crine; l’effetto usuale è un mixing delledue.

– I pattern motori post prandiali si mo-dificano negli stati di malattia; in corsodi diarrea – ad esempio – aumenta ilnumero dei movimenti anterogradi eretrogradi, mentre nella stipsi questisono meno evidenti.

FIG. 2

FIG. 3

M.L. Primo, 2014

M.L. Primo, 2014

STRUTTURA DEL VILLO INTESTINALE

LA COMPLESSA STRUTTURA INTERNA DEL VILLO INTESTINALE

FOTOMICROGRAFIA MOSTRANTE L’ORLETTO A SPAZZOLA DEL VILLO INTESTINALE

CAPILLARI

CELLULE MUCOSE

LATTEALE

ORLETTO A SPAZZOLA

APICE DEL VILLO

CELLULA MUCOSA

CELLULA EPITELIALECOLONNARE

NERVO

RETE CAPILLARE

ARTERIOLA

VASO LINFATICO

VENULA

LAMINA PROPRIA

MUSCULARIS MUCOSAE

MUSCOLI CHE MUOVONOI VILLI INDIETRO E AVANTI

PER ESPORRE LESUPERFICI EPITELIALI AICONTENUTI INTESTINALI

CONDOTTO DI UNA GHIANDOLA ANNESSA

STRATO MUSCOLARECIRCOLARE INTERNO

MESENTERE

MESOTELIO

STRATO MUSCOLARE LONGITUDINALEINTERNOLINFONODO

GHIANDOLA NELLA SOTTOMUCOSA

LAMINAPROPRIA

SUBMUCOSA

MUSCOLARIS MUCOSAE

PLESSOSUBMUCOSO

VILLO

GHIANDOLA NELLA LAMINA PROPRIA

STRATO MUSCOLARECIRCOLARE INTERNO

PLESSO MIENTERICO

sanoidi (ARA, DHA, prostaglandine,trombossani, leucotrieni) coinvolti neiprocessi di infiammazione, di coagula-zione e di risposta immunitaria.

L’assunzione quotidiana di olio dioliva spremuto a freddo in bottigliascura, il consumo di noci, semi di li-no, zucca e girasole, preserva la scor-

ta intestinale dei PUFA, favorendo lamotilità e l’assorbimento delle vita-mine liposolubili.

La microflora intestinale fermenta glizuccheri residui con sintesi di acidigrassi a catena corta (acidi lattico, butir-rico, acetico, propionico). Inulina, FOS e GOS raggiungono il co-

Movimenti causati dallamuscolaris mucosae

Movimenti causati dalle fibremuscolari dei villi intestinali

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fetti della microflora sulla motilità delcolon:

• i fattori neuroendocrini intestinali.– La microflora fisiologica si associaad un incremento di cellule ente-roendocrine secernenti serotonina emotilina sia nell’ileo sia nel colon,anche se questo effetto è in parte at-tribuibile ai SCFA (Short Chain FattyAcids) - acidi grassi a catena corta.

• il Sistema Immunitario associato al-le mucose. – La colonizzazione batterica è es-senziale per il normale sviluppo delMALT.

• il rilascio di sostanze prodotte daibatteri o prodotti della loro fermen-tazione, come i peptidi chemiotatti-ci (ad esempio la formil-metionil-leucil-fenilalanina) che hanno azio-ne modulatoria sulle funzioni delSNE e sulla sensibilità viscerale.Il lipopolisaccaride batterico (LPS)modula le risposte motorie sia a li-vello del SNE sia a livello della con-trattilità del muscolo liscio intestina-le, stimolandolo. Gli SCFA prodotti a livello colicoagiscono sulla funzione motoriaileale in seguito al reflusso ileo-co-lico, provocando contrazioni pro-lungate e le c.d. “clustered contrac-tions”.

I rapporti tra motilità e microbiota pos-sono alterarsi per disbiosi, favorendol’insorgenza di sintomatologia gastroin-testinale.

I batteri “nemici” sono in grado di per-cepire che il loro numero è tale da potersferrare un attacco massiccio al micro-biota, diventando – al contempo – par-ticolarmente aggressivi.

– Alcuni farmaci (antibiotici, citostatici)e le infezioni del segmento colico pos-sono favorire le alterazioni motorie esensoriali. Le alterazioni primitive dellamotilità favoriscono un’aumentata cre-scita batterica soprattutto a livello deltenue [sindrome da overgrowth batteri-co o SIBO (N.d.R.: vedi La Med. Biol.,2011/4; 3-11)], una ridotta capacità del-

la microflora residente a competere conagenti infettivi virulenti e successivatraslocazione batterica con conseguen-ze locali e sistemiche.

L’importanza del CMMI nel controllodell’ecosistema intestinale è supportatadal fatto che le malattie caratterizzateda alterazioni intestinali motorie sonocontrassegnate da un eccesso di crescitabatterica. Il ritmo di espansione è – infatti – moltoelevato e continuo con un numero me-dio di divisioni cellulari tra 0,5 e 4/die :un’aumentata espulsione della florabatterica attraverso le feci può essereottenuta in volontari sani accelerandoil transito e l’effetto opposto deceleran-dolo.

Alterazioni della flora intestinale sono ti-piche dei disordini motori di entità seve-ra (caratterizzati da assenza o anomaliedel CMMI) come la Pseudo-ostruzioneintestinale cronica, la Sclerodermia, leNeuropatie autonomiche, l’Enteropatiada radiazioni o nel contesto di patologiemeno gravi come il Colon irritabile o laMalattia diverticolare del colon.

Da tempo si ritiene che le disbiosi svol-gano un ruolo chiave nelle alterazionisensoriali motorie coliche e nella genesidi sintomi quali dolore, alterazionidell’alvo, gonfiore e distensione addo-minale. Vi è un rapporto stretto tra severità delCMMI e grado di contaminazione bat-terica Gram-.

Una grave conseguenza è la trasloca-zione batterica, favorita anche da alte-razioni dell’epitelio, dalla presenza ditossine nel lume intestinale, da aumen-tata permeabilità intestinale (Leaky GutSyndrome) e dalla riduzione delle difeseimmunitarie, da cui sepsi ed insufficien-za multi-organo.

L’alterazione dell’ecosistema causata dagastroenteriti acute o dall’assunzione si-stemica di antibiotici può provocare co-lon irritabile (SII) anche per mesi, ingran parte degli individui, a volte anchedopo un solo ciclo di antibioticoterapia,

La motilità del colon rappresenta unodei principali sistemi di controllo del tu-bo digerente, favorendo l’eliminazionedei batteri patogeni e/o stanziali lumi-nali. Il rapporto microflora-mobilità è bidire-zionale, in quanto l’attività motoria delcolon è uno dei principali fattori di con-trollo della crescita batterica tramite l’e-spulsione dei batteri in eccesso.

Molte delle conoscenze sugli effetti del-la microflora sulla funzione sensoriale-motoria intestinale derivano da studi inanimali nati ed allevati in ambiente ste-rile (germ-free).

– Sono storiche le osservazioni che ilcieco di ratti germ-free risulti aumentatodi volume di circa dieci volte rispetto al-la norma e che lo svuotamento gastricoed il transito intestinale siano rallentatirispetto agli animali di controllo. Studi più recenti confermano come laflora batterica possa produrre cambia-menti funzionali e morfologici nellestrutture preposte al controllo dell’atti-vità motoria gastrointestinale.

Ad esempio, introducendo il Bacteroi-des thetaiotaomicron in ratti germ-freesi determina un aumento dell’espressio-ne genica intestinale di enzimi e di pro-teine coinvolte nel trasporto e nel rila-scio di neurotrasmettitori enterici e diproteine strutturali del muscolo lisciointestinale. Esperimenti animali in vivo sull’attivitàmotoria del colon hanno dimostrato chela flora batterica è in grado di ridurre itempi di transito intestinale, sia interdi-gestivi sia post prandiali.

RAPPORTI TRA MOTILITÀ EMICROBIOTA

La flora anaerobia contribuisce soprat-tutto alla propulsione intestinale ed allariduzione del volume cecale grazie alLactobacillus acidophilus e al Bifido-bacterium bifidum; Escherichia coli haeffetto inibitorio.

Tre variabili sono responsabili degli ef-

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particolarmente in corso di eradicazio-ne da Helicobacter pylori.

UNA FUNZIONALITÀ INTESTINALEALTERATA DIPENDE DA UN DISTURBO DELLE EMOZIONI OSONO LE ALTERAZIONI DELLAFUNZIONE INTESTINALE E DELMICROBIOTA AD INTERFERIRESULLA VITA EMOZIONALE?

Recenti ricerche evidenziano stretti col-legamenti tra cervello, microbiota edintestino (GUT BRAIN MICROBE AXIS)e che lo stato emotivo e la formazionedei ricordi sarebbero influenzati dallaflora batterica intestinale.

Alcuni ricercatori hanno cominciato aconsiderare alcuni effetti sull’umoremediati dai batteri residenti. I batteri del microbiota rinforzano ladistribuzione di sostanze, come la PCR,che favoriscono l’infiammazione. Questa molecola riduce il livello di se-rotonina, l’ormone della felicità.

– Probabilmente è per questo motivoche i pazienti affetti da disturbi intesti-nali cronici sono spesso depressi e di

malumore durante le fasi infiammato-rie.

I probiotici, in particolare i Bifidobatterie i Lattobacilli, influiscono positivamen-te costituendo un punto fermo della te-rapia, influenzando la concentrazionedei fattori di crescita dei messaggeri ce-rebrali e delle citochine infiammatoriecome la IL6. – Viceversa lo stress influenza anche lacomposizione della flora batterica delTratto intestinale.

Esponendo gli animali di laboratorio asituazioni stressogene è risultato chenell’intestino si moltiplicano specificheserie batteriche. I ricercatori hanno registrato anche unaumento dei messaggeri del Sistema Im-munitario, in particolare della IL6 eduna diminuzione della noradrenalinanel Tronco Cerebrale, come accade nel-le persone depresse. Si è anche ridotta la densità dei recettoricerebrali per il GABA e la concentrazio-ne di BDNF nell’ippocampo.Se i topi stressati sperimentalmente ven-gono trattati con antibiotici, il livello deimessaggeri immunitari non aumenta:ciò conferma che sono i batteri i primi

FIG. 4

Brain gut microbe communication in health and disease

Frontiers in physiology. Vol 2, 2001; 10.3389/fphys.2001.00094

responsabili dell’eccesso di mediatoripro-infiammatori (FIG. 4).

I germi comunicano tra loro (quorumsensing) e con l’organismo ospitante. Migliaia di cellule nervose ricevono se-gnali dagli organismi unicellulari e li ri-trasmettono al cervello attraverso il va-go.

Alcuni batteri producono triptofano, l’a-minoacido precursore della serotoninaresponsabile della peristalsi intestinale. – Anche quando i ricercatori hanno re-secato il vago, gli effetti dei batteri per-mangono ad indicare un ruolo indipen-dente e primario dei batteri intestinalinella comunicazione tra intestino e cer-vello.

È assodato che le destabilizzazioni deltono dell’umore modificano i ritmi deiprocessi digestivi: in particolare le per-sone affette da ansia cronica sono sog-gette ad episodi diarroici, mentre i de-pressi tendono alla stipsi cronica.

– Nel 1996 questa osservazione è stataavvalorata da un Gruppo di ricerca delSt. Bartholomew’s Hospital di Londraindagando in 42 volontari il tempo im-piegato dal cibo per attraversare il Tubodigerente. Nei pazienti depressi il tempo era mag-giore, soprattutto l’evacuazione era ri-tardata rispetto ai controlli sani, mentrenei pazienti con disturbo di ansia iltransito era accelerato, particolarmentenel colon.

– In uno studio successivo sono stati os-servati gli effetti dello stress e dell’ansiasull’ingestione di cibo. Nel protocollo sperimentale, subito do-po aver consumato il pasto, ai volontarivenivano mostrati alcuni volti con diffe-renti espressioni, associati a registrazio-ni sonore neutre o terrificanti. Nel contempo ai partecipanti veniva re-gistrata la dilatazione gastrica. Nei soggetti sottoposti a sensazioni dipaura (“mi si è stretto lo stomaco dallapaura”) lo stomaco si dilatava assai me-no rispetto a coloro che avevano consu-mato il pasto in relax.

Diversi esperimenti condotti suitopi negli ultimi anni hannodimostrato che i batteri intestinaliinviano messaggi al cervello tramite il nervo vago.

Gli alimenti probiotici influenzano la concentrazione dei fattori di crescita, dei messaggeri cerebrali e dei rispettivi recettori, il livello di Interleuchina 6 – una proteina secreta da cellule del Sistema immunitario e che svolge un ruolo nei processi infiammatori.

sulla concentrazione del BDNF nell’ippocampo

sul livello di noradrenalina nel Tronco cerebrale

I batteri intestinali agiscono:

Nervo vago

Nervovago

Vasosanguigno

Interleuchina 6

Epitelio(mucosa

Intestinale)

BatteriIntestinali

Il nervo mediatore sulla densità dei recettori del GABA

in numerose regioni cerebrali

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scatena quando ci si arrabbia e che ren-de “più acidi” anche nei rapporti con glialtri ed il reflusso gastro-esofageo stress-correlato che rappresenta la maggioran-za dei casi clinici legati a questa pato-logia. Il CRH ed altri segnali dello stress au-mentano – inoltre – la permeabilità del-la mucosa intestinale permettendo allesostanze estranee ed ai germi di pene-trare nella parete intestinale favorendol’insorgenza di infiammazione.

Da tempo si sa che lo stress persistentein soggetti affetti da MICI (Malattie In-fiammatorie Croniche dell’Intestino) fa-vorisce la ricomparsa di fasi flogisticheaccompagnate da diarrea, anche ema-tica.

Gli stimoli di allungamento dell’intesti-no attivano alcune regioni del SistemaLimbico, la zona del cervello che ela-bora i sentimenti e che svolge un ruoloprimario nella sensazione di paura. Gli studi si basano su tecniche di ima-ging cerebrale: donne sia vittime di vio-lenza sia affette da colon irritabile sonoipersensibili all’irritazione del retto.

In queste donne due regioni del SistemaLimbico specializzate nell’elaborazionedei sentimenti e della paura rispondonomolto più intensamente della media aduno stimolo artificiale di allungamento.Viceversa l’attività di una regione spe-cializzata nell’inibizione del dolore ri-sulta più flebile.

� LA CAPACITÀ DI APPRENDIMENTODEL CERVELLO PUÒ FARE AMMALARE

In un esperimento alcune persone digenere maschile in buona salute sonostate invitate a sopprimere sistematica-mente la defecazione per una settima-na: l’attività del colon è diminuita inmodo significativo, fatto che ha favoritoun lungo periodo di stipsi in alcuni sog-getti; la stipsi può anche essere imparataqualora per qualunque causa l’accessoalla toilette venga procrastinato ancheper pudore, disgusto o mancanza ditempo.

� ESISTE UN SIGNIFICATO ANCE-STRALE PER CUI LO STRESS PSICOLO-GICO INTERFERISCE SULLA DIGE-STIONE?

Lo stress è una reazione evolutivamenteantica negli animali e nell’uomo: in si-tuazioni critiche promuove il rapido im-piego delle riserve energetiche per au-mentare le probabilità di sopravvivenzadell’individuo. Per gli antenati umani era probabilmen-te vantaggioso svuotare l’intestino nellesituazioni di pericolo per agevolare lafuga. – Lo stesso accade nella risposta di pau-ra dell’animale in fuga. Gli ormoni dello stress svolgono un ruo-lo fondamentale; il fattore di rilasciodella corticotropina (CRH) prodotto insituazioni “impegnative” o di pericolosi lega a specifici siti del Tratto gastroin-testinale.

Qui induce i mastociti a secernere alcu-ne molecole segnale, alle quali il cervel-lo addominale reagisce (nausea, vomi-to, diarrea).

– Questa reazione a catena è utile quan-do l’organismo deve eliminare rapida-mente le sostanze nocive come prote-zione del Tubo digerente: quandoquest’ultimo è attivato da uno stress cro-nico, da traumi psicologici (non si di-mentichi che molte persone, soprattuttodi genere femminile, affette da colon ir-ritabile hanno subito abusi fisici e/o psi-chici durante l’infanzia), o da stati di an-sia cronica, le persone colpite soffronodi diarrea, sensazione di nausea e/o vo-mito e di crampi gastrici persistenti conandamento remittente-intermittente.

Per il loro ruolo nei fenomeni digestivi imastociti intestinali sono definiti anche“effettori terminali” dell’asse SNC-SNE.– Lo stress psichico aumenta il loro nu-mero nella mucosa esofagea; comeconseguenza si allargano gli interstizidella mucosa, i succhi digestivi più aci-di l’attraversano ed il tessuto sottostantesi irrita.

– Questo spiega la pirosi gastrica che si

La conseguenza è una più rapida sensa-zione di sazietà.

Questo meccanismo, se protratto neltempo, porta lo stomaco ad una sorta dinevrosi per cui, se si consumano i pasticon colleghi o familiari con cui si litigasistematicamente o si discute di argo-menti critici, lo stomaco disimpara a di-latarsi durante il pasto.

I pazienti affetti da questi disturbi fun-zionali del Tratto superiore spesso la-mentano un senso precoce di sazietà,dolore, tensione come se avessero un“mattone sullo stomaco”. Eppure dal punto di vista organico il lo-ro stomaco appare normale, pur funzio-nando solo in parte.

Lo stomaco è molto più di un orga-no digerente. Possiede la straordinaria capacità diespandersi e fungere da serbatoio:può contenere ogni volta l’ammon-tare di tre pasti sostanziosi.

– La parete dello stomaco è cedevo-le: lo stomaco può facilmente dila-tarsi senza far aumentare la pressio-ne nel suo lume.Il cibo non forza il contenuto gastri-co a risalire nell’esofago e neppurea scendere nel tenue se non quandoè il “momento giusto”.

Le funzioni enteriche maggiormente in-fluenzate dal SNC sono anche quelleche vengono forzate dal cervello a par-tecipare a forme particolari di malattiementali. Il fatto che vi siano sintomi gastrointe-stinali associati a malattia mentale nondeve sorprendere. I crampi e la diarrea accompagnanospesso situazioni di ansia. Poiché il SNC influenza il SNE, è con-cepibile che una mente disturbata possatrasmettere i propri problemi agli organidell’Apparato gastro-enterico disturban-done le funzioni, ma nulla impedisce alSNE di auto-procurarsi disturbi enterici,indipendentemente da qualsiasi coman-do che il secondo cervello riceva dalprimo.

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nale, oltre che la durata del passaggiodegli alimenti nel Tubo digerente. È possibile modificare la soglia del do-lore per gli stimoli viscerali riducendol’ipersensibilità dell’Apparato digerenteper lunghi periodi di tempo.

Presumibilmente i metodi psicotera-peutici influenzano anche il “catastro-fismo”, ossia la tendenza dei pazientiad immaginare lo scenario peggiore perogni movimento percepito nel Trattogastrointestinale.

Spesso i pazienti fanno vita ritirata, ri-fiutano gli inviti a pranzo, evitano di sa-lire sui mezzi pubblici e – talora – ri-nunciano a partire per le vacanze.

Nella misura in cui si cullano nella si-curezza domestica, crampi, diarrea eflatulenza insorgono in modo sporadicoper ripresentarsi in modo molesto al so-lo pensiero di allontanarsi da casa.

Gli antidepressivi sono talora efficacicontro questi disturbi perché influenza-no il livello di serotonina presente inelevata concentrazione nel Tratto ga-stro-enterico, ma a volte gli SSRI scate-nano la stessa sintomatologia iatrogenaper cui vengono assunti.

FASI DELLA MATRICE E DISTURBIFUNZIONALI: I FARMACI -HOMACCORD®

I farmaci omotossicologici -Homac-cord®, oggetto di analisi approfondita edi originale interpretazione da parte diMilani (2005), sono preparati omeopa-tici complessi in diluizione D in formu-lazione gocce e fiale iniettabili conte-nenti prevalentemente 2-3 unitari in di-luizioni scalari.“Gli -Homaccord® sono, di fatto, deipluri (pauci) -Injeel® forte variamente ri-combinati ad effetto nel:a) range basso-medio = ipomolare

(low dose); attenuato, simile al toxi-con ponderale.

b) range medio-alto: amolare (no do-se) ; effetto inverso (similia simili-bus).”

Il termine “accordo di potenza” indicastessa quantità (dose) per ciascuna (ana)delle diluizioni di ogni unitario presentenello stesso -Homaccord®, non neces-sariamente la stessa dell’altro/i unitario/icompresente/i. Tutto ciò “accorda” il farmaco con laBiochimica, l’Elettrochimica e l’Energiadell’organismo (Bio-magnetismo) e conl’espressione genica (Milani, 2005).

Nelle cellule, in ogni momento vi sonogeni che si attivano per produrre protei-ne mentre altri rimangono silenti con unpassaggio continuo da uno stato all’al-tro. Nel 2008 Alterovic e Coll. (Harvard Me-dical School), utilizzando uno specificosoftware in grado di tradurre in musicale proteine e l’attività genica (ogni se-gnale fisiologico era rappresentato dauna sola nota) hanno scoperto che ilsuono armonico di una cellula sana di-venta sempre più disarmonico man ma-no che la stessa entra in sofferenza emuore per apoptosi o necrosi.

Basando la ricerca su dati ricavati dastudi sull’espressione genica nel tumoredel colon ed analizzando oltre 3.000proteine coinvolte nella malattia, i ricer-catori hanno confrontato la “musica”

CONTROLLO DELLA FUNZIONEENZIMATICA E DELLA MOTILITÀ

GASTROINTESTINALE ATTRAVERSOLA MODULAZIONE DEL

TONO VAGALE E SIMPATICO

Tropismo per la mucosadigestiva

Modulazione degli stati infiammatori(basse diluizioni)

e regolarizzazione della funzione mucosalesia secretiva sia immunologica

(medie-alte diluizioni)

Bryonia D2-D6-D10-D15-D30-D200-D1000

Tropismo per il fegato(basse diluizioni)

e per la funzione epato-biliare(medie-alte diluizioni)

Drenaggio epato-biliare

Stimolazione degli enzimi epatici

Lycopodium D3-D10-D30-D200-D1000

Tropismo per l’intestino tenuee per il crasso

Modulazione degli stati infiammatori(basse diluizioni)

e regolarizzazione della funzione intestinale(medie-alte diluizioni)

Colocynthis D3-D10-D30-D200Nux vomica D2-D10-D15-D30-D200-D1000

Normalizzazione della funzioneneuro-vegetativa

NUX VOMICANUX VOMICA-HOMACCORD-HOMACCORD®®

FIG. 5

Diverse forme di Psicoterapia allevianoi sintomi migliorando la qualità di vitapiù e meglio degli inibitori del re-uptakedella serotonina (SSRI) solitamente uti-lizzati in questi casi.

La Psicoterapia sembra avere effetto so-prattutto perché modifica la percezionedegli stimoli interni, facendo acquisirela sensazione di avere un miglior con-trollo delle funzioni gastrointestinali. La terapia – inoltre – allevia l’ansia, ladepressione ed il disturbo post trauma-tico da stress spesso concomitanti allaSindrome del colon irritabile.

Una forma particolare di Psicoterapia,l’Ipnositerapia mirata agli organi addo-minali rappresenta il gold standard peril controllo dei disturbi disfunzionalidell’Apparato digerente.

– Con questa tecnica il terapeuta sfruttasuggestioni che, dopo alcune sedute,procurano la sensazione di controllosull’intestino. Vengono impiegate inoltre, come perogni Ipnositerapia, formule di rinforzodell”IO”.

L’Ipnositerapia influenza la secrezionegastrica, la peristalsi gastrica ed intesti-

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prodotta dalle cellule neoplastiche ri-spetto a quelle sane, scoprendo che lamusica delle cellule sane è armoniosae che diventa sempre più dissonanteman mano che i segnali fisiologici sucui si basa si spostano verso una condi-zione di de-differenziazione (Fasi a dxdella Tavola delle Omotossicosi).

Il farmaco -Homaccord®, armonioso,potrebbe ristabilire il giusto ritmo, comeun direttore d’orchestra richiama i mu-sicisti indisciplinati.

Nux vomica-Homaccord® attraverso lamodulazione del tono vagale e simpa-tico, normalizzando la funzione neuro-vegetativa, rappresenta il gold standarddei trattamenti volti al controllo dei dis-turbi disfunzionali degli organi dell’Ap-parato gastro-enterico (Milani, 2012)(FIG. 5).

Considerati i campi di azione, si ritieneche il farmaco -Homaccord®, agendosul Sistema Neurovegetativo e sul men-tale (oltre che naturalmente sul sintomofisico), abbia per oggetto regioni delcervello che si attivano nei momenti diprofonda creatività.

Reckeweg parla di “accordo di poten-za”: gli studi sulla creatività di C.J. Limb(ORL e massimo esperto mondiale diimpianti cocleari) si occupano delle ba-si cerebrali della creatività studiando leRM funzionali di jazzisti mentre stannocreando musica.

– L’attività musicale è un ottimo proto-tipo, come già sapeva Reckeweg (Mila-ni, 2005): è spontanea ed ha una scalarelativamente breve: ogni improvvisa-zione può essere espressa in un arcotemporale relativamente corto, ottenen-do al contempo risultati artistici di rilie-vo. Una scala musicale è una scala tempo-rale naturale per un esperimento scien-tifico.

La creatività è una dimensione che co-involge il cervello nel suo complesso:quando si crea si impegnano tutte lefunzioni cerebrali.

In funzione di tali caratteristiche gli -Ho-maccord® rappresentano i farmaci idealiper le patologie disfunzionali – Fasi dellamatrice – dove sintomo fisico, squilibridell’orto/parasimpatico e/o del SNE edel Gut Brain Microbe Axis si intreccia-no in un ampio corteo sintomatologico.

Negli -Homaccord® in toto sono presen-ti 68 unitari: di questi, solo 7 (10%) so-no presenti più di una volta, per cui lacaratteristica di alta individualità e di al-ta specificità terapeutica è evidente e di-chiarata (Milani, 2005).

Gli -Homaccord® – da utilizzare semprenelle patologie disfunzionali – possonoessere agevolmente somministrati con ifarmaci delle altre classi terapeutiche:secondo l’intento di agire prevalente-mente sul sintomo fisico, o sull’organo-Apparato o sullo psichismo.

� I principali farmaci -Homaccord® uti-lizzati nelle patologie disfunzionali ga-stroenteriche sono:

• Acidum phosphoricum-Homaccord®

fiale: instabilità dell’umore con tendenzaal pianto. Gold standard per DFGI con preva-lenza dell’aspetto psichico, globoisterico, emicrania che migliora conuna fasciatura stretta, parestesie.

• Anacardium-Homaccord® gocce,fiale: dumping syndrome, vomito mattuti-no, sensazione di bolo a livello fa-ringeo o anale; nausea e conati divomito con lingua pulita; ulceraduodenale, gastrica anche per trat-tamenti prolungati.

• Berberis-Homaccord® gocce, fiale:grande drenante dell’Apparato ga-stroenterico e genitourinario; moltoefficace nelle patologie biliari, an-che in caso di colelitiasi.

• Chelidonium-Homaccord® gocce,fiale: farmaco epatico di grande impor-tanza, spesso utilizzato contempo-raneamente o in alternanza conNux vomica-Homaccord®.

Durante l’improvvisazione la cortecciacerebrale prefrontale evidenzia un inte-ressante cambiamento di attività: si“spegne” la Regione Prefrontale Latera-le con inibizione della Corteccia Pre-frontale. – Queste aree sono coinvolte nell’auto-controllo consapevole, ma soprattuttonell’autoinibizione e nella valutazionedella negatività o positività delle azioniche si stanno per compiere. Contemporaneamente si attiva la Cor-teccia Mediale Prefrontale coinvoltanella narrazione autobiografica e nel-l’autoespressione. Quest’area fa parte della c.d.”rete di de-fault” (senso del sé).

L’-Homaccord®, per la sua parte “ce-rebrale” D200-D1000, potrebbe sug-gerire un nuovo modello di attivitàassociato ad un diverso modellocomportamentale, costituendo unvalido sostegno alla Psicoterapia co-gnitivo-comportamentale.

Una conferma arriva da recenti studi diNeurobiologia: siamo nati per ammira-re e godere della bellezza e dell’armo-nia che da essa deriva.

Nel cervello umano la bellezza esistecome concetto astratto. La Corteccia Orbito-Frontale Mediale èattivata dalla bellezza, come la Cortec-cia Visiva, più attiva durante la visualiz-zazione di un dipinto che durante l’a-scolto di musica; viceversa per la Cor-teccia Uditiva. – Alla bellezza il nostro cervello dedicauna specifica area, che si attiva quandosperimentiamo il piacere di un’operad’arte o di un brano musicale.

L’effetto generale degli -Homaccord®,differentemente dalla maggior parte de-gli altri “composti” (che possono conte-nere anche catalizzatori, nosodi, orga-noterapici -suis, etc.), è dunque quellodi modellare e modulare (sono “modu-li” come gli accordi musicali) la patolo-gia agendo contemporaneamente sulsintomo, sull’organo/Apparato e sullopsichismo del paziente (Milani, 2005).

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Indicazioni:Colangiti, colecistiti, coliche biliari,epatopatie acute e croniche, ittero,sindrome gastro-cardiaca – soprat-tutto nell’anziano e nella gravida –con aritmia post prandiale, sludgebiliare.

• Colocynthis-Homaccord® gocce,fiale: Sindrome del colon irritabile, spa-smi o coliche caratterizzate dal mi-glioramento “piegandosi in due”.DFGI legati a collera e frustrazioniaffettive.

• Ignatia-Homaccord® gocce, fiale: instabilità dell’umore con tendenzaal pianto, globo isterico, reflusso ga-stro-esofageo e dispepsia nel bam-bino, soprattutto se molto piagnuco-loso, cefalea come se si avesse unchiodo in fronte. L’eloquio è inter-rotto da sbadigli e “lunghi sospiri”,come se mancasse il respiro.

• Nux vomica-Homaccord® gocce, fiale: gold standard dei DFGI. Indicato per qualsiasi disturbo degliorgani dell’Apparato gastroenterico,meteorismo, disturbi dopo uso oabuso di nicotina, caffè, alcol.

• Veratrum-Homaccord® gocce, fiale:gastroenteriti con numerose scari-che diarroiche, specie se con tene-smo, spasmi intestinali e meteori-smo, incontinenza dello sfintereanale, dispepsia dei lattanti e deibambini piccoli in generale.

UN SISTEMA NERVOSO ENTERICOFUNZIONALE NON RAGGIUNGELA SOGLIA DELLA PERCEZIONE

La teoria che il cervello sia responsabiledi tutti i disturbi dell’Apparato gastroin-testinale senza lesioni anatomiche dellostesso ha sempre avuto molto seguito.La possibilità alternativa che anomaliedel SNE possano essere causa di distur-bi ha finora goduto di scarsa considera-zione.

– Poiché le ipotesi che considerano l’o-rigine psicosomatica delle malattie so-no difficili da individuare, è facile attri-buire funzioni enteriche alterate a pro-

cessi mentali inconsci. Quando un’attività che il SNC ha dele-gato al secondo cervello non vieneespletata correttamente la causa potreb-be essere nel SNE.

– Il dolore o il fastidio che un pazienteavverte provenire dall’addome corri-sponde ad un dolore o fastidio realeprovocato da alterazioni chimiche odella motilità intestinale; è probabileche il SNE non funzioni alla perfezione. Nessun organo, nessun Sistema lo fa.

Ciò che bene evidenzia la mancanza dichiarezza nella definizione è il fatto chenessuno sa esattamente cosa siano lemalattie funzionali dell’Apparto gastro-enterico, ed in particolare quelle del-l’intestino.

– Di fatto non è stato ancora determina-to se un’alterazione funzionale corri-sponda ad una malattia o a diverse ma-lattie.

L’alterazione funzionale dell’intestinoviene diagnosticata in presenza di ungruppo di sintomi a volte contraddittorie non sempre contemporaneamentepresenti. La diagnosi è di esclusione; dopo averescluso che i sintomi accompagnino al-tre condizioni cliniche come le MICI, leparassitosi intestinali, l’intolleranza allattosio od al glutine, la celiachia, il car-cinoma del colon, etc.

Un altro aspetto poco chiaro è che leeventuali biopsie intestinali effettuateper altra causa non includono l’interospessore della parete intestinale; labiopsia sufficientemente profonda perincludere i gangli del plesso mientericorischia di perforare l’intestino: l’altera-zione funzionale dell’intestino non èuna motivazione sufficiente per tale ri-schio, anche medico legale.

Altra difficoltà diagnostica è anche le-gata al fatto che le indagini endoscopi-che vengano effettuate per ovvi motivia digiuno e dopo una dieta ristretta di al-cuni giorni: trattandosi di disturbi di fun-zione legati alla digestione, essi – ovvia-

mente – non si palesano in queste con-dizioni di riposo funzionale.

La classica risposta che il paziente, inansia per la propria salute, riceve è “leiè sano”..., ma questo non corrispondealla realtà clinica poichè si tratta di unadisfunzionalità gastro-enterica correlataa flogosi cronica e ad iperattivazionemastocitaria: una situazione di Vicaria-zione Progressiva che apre la strada apatologie autoimmunitarie e degenera-tive fino a forme carcinomatose, anchefavorite dall’abuso di PPI (carcinomagastrico) e di antiacidi (demenza da Al-luminio).

CONCLUSIONI

I DFGI sono caratterizzati da disturbicronici riferibili all’Apparato gastrointe-stinale, senza la presenza di alterazionianatomopatologiche o fisiologiche.

Poichè non sono di univoca interpreta-zione, nel passato erano stati formulatidue modelli (psicosomatico e somatop-sichico), secondo che si ritenesse preva-lente l’aspetto mentale rispetto al corpoo viceversa.

– Nel modello psicosomatico si ipotiz-zava che il disturbo funzionale fosse larappresentazione corporea di disturbipsicologici per cui il distress dovevaprecedere lo stigma sul corpo. – Nel modello somatopsichico era laconvivenza con un disturbo funzionalea favorire lo stress cronico a propria vol-ta fonte di disagio psichico.

Il modello attuale di riferimento alla ba-se del disturbo funzionale è quellobiopsicosociale dove si integrano fattorisociali, psicologici e biologici.

– Tali fattori svolgono un ruolo predi-sponente precipitante e/o perpetuantetramite il Gut Brain Microbe Axis.

La Terapia Omotossicologica e la Nutra-ceutica Fisiologica di Regolazione, at-traverso la fine regolazione PNEI, pos-sono alleviare i sintomi, agendo con-

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temporaneamente da neuro- ed immu-nomodulatori, costituendo la vera pre-venzione quando ancora le manifesta-zioni sono inquadrabili nelle Fasi diMatrice e non la prevenzione del giornodopo quando si palesano alterazioniematochimiche o strumentali (naturaleevoluzione dei DGFI non trattati) legatea variazioni fenotipiche ed epigenetichenon più suscettibili di guarigione. �

La Prima Parte dell’articolo è stata pubblicata inLa Medicina Biologica 2015/1; 27-37.

Letteratura

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autore

Dott.ssa Maria Letizia Primo – Specialista in Psichiatria e Medici-na legale

– Docente al Percorso FormativoPermanente Triennale di Omeopa-tia, Omotossicologia e DisciplineIntegrate

Via Pergolesi, 21

I – 10154 Torino

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www.medibio.it → La Medicina Biologica

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