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Nefropatía Membranosa
Gustavo Aroca Martínez - Juan Carlos Conde - Luis Castillo Parodi
Internistas Nefrólogos, Universidad Simón Bolívar, Barranquilla, Colombia
Alex Domínguez-Vargas
MD; PhD (c) Sci Biomed, Universidad Simón Bolívar, Barranquilla, Colombia
INTRODUCCIÓN
La nefropatía membranosa (NM) constituye una de las causas más frecuentes de
síndrome nefrótico en sujetos adultos y ancianos no diabéticos, mientras que en niños
y adolescentes es rara. La incidencia se sitúa en unos 5-10 casos por millón de
población y año. Es una enfermedad causada por antígenos específicos y anticuerpos
dirigidos contra ellos, que se depositan en la cara externa de la membrana basal
glomerular.
Clásicamente se han diferenciado dos grandes subtipos de NM, las NM primarias o
idiopáticas (NMI) y las NM secundarias. En las primeras, el antígeno responsable era
desconocido y no existía una enfermedad o fármaco relacionado con el
desencadenamiento del cuadro, mientras que en las segundas el proceso era causado
por enfermedades sistémicas, tumores, infecciones o fármacos diversos. En los últimos
años se ha logrado identificar el antígeno podocitario contra el que se desencadena el
proceso de formación de anticuerpos (autoinmunidad) en un 60 -75 % de los casos de
NMI.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Nefropatía Membranosa primaria o Idiopática (NMI)
La búsqueda del antígeno responsable de los casos primarios o idiopáticos ha sido
infructuosa durante muchos años. El grupo de Ronco fue el primero en demostrar la
participación decisiva de un antígeno podocitario, la endopeptidasa neutral paterna en
casos de NM antenatal en niños de madres con deficiencia congénita de la
endopetidasa1, aunque los casos de NMI atribuibles a este mecanismo son muy raros.
Más recientemente, se ha demostrado que otra proteína podocitaria, el receptor de la
fosfolipasa A2 del tipo M (PLA2R en sus siglas en inglés) constituye el antígeno
responsable de un 70-80% de las NMI2. Los anticuerpos formados contra esta proteína
(IgG4 principalmente) atraviesan el capilar glomerular y se unen a la proteína a lo
2
largo de la vertiente externa, o subepitelial, de la pared capilar, formando los típicos
depósitos subepiteliales2. Dado que el PLA2R es un constituyente normal del podocito,
podemos considerar la NMI como una enfermedad autoinmune, al menos en los casos
debidos a la formación de anticuerpos anti-PLA2R. Los mecanismos que ponen en
marcha estos procesos de autoinmunidad son desconocidos. Estudios recientes han
mostrado una base genética, asociada a determinados alelos HLA y a los genes que
codifican PLA2R, que predispone a la enfermedad3.
En el año 2014, se identificó un segundo anticuerpo contra un antígeno del podocito el
THSD7A (dominio de la trombospondina tipo 1 que contiene 7A), responsable del 5 al
10% de los casos primarios. Hoy en día, Larsen et al ha documentado pacientes que
pueden portar los dos tipos de anticuerpos. Los casos de NMI con anti-PLA2R y
antiTHSD7A negativos (10-20 %) probablemente son debidos a otros antígenos
específicos contra los que se desencadena un proceso similar, pero aún no han sido
identificados. Además de la citada neutral-endopeptidasa, se ha sugerido el papel
patogénico de la aldosa reductasa y la superóxido-dismutasa4. Recientemente, se ha
demostrado la participación de antígenos procedentes de la leche de vaca, plantados
en la vertiente externa de la pared capilar, como responsables de membranosas
primarias del niño5.
La determinación de anti-PLA2R ha supuesto un gran avance en el diagnóstico
diferencial rápido de las NM, que permite distinguir las formas primarias de las
secundarias. La positividad de anti-PLA2R en un paciente es fuertemente indicativa de
su carácter primario, aunque un porcentaje de NM secundarias puede tener también
anti-PLA2R positivos (Tabla 1).
3
Tabla 1. Positividad de los anticuerpos contra el receptor de la Fosfolipasa A2
del tipo M (anti-PLA2R) en las entidades en los que han sido evaluados
Tipo de NM Porcentaje aproximado de
pacientes con anti-PLA2R positivos
Primaria o Idiopática 70 – 80 %
Asociada a Tumores 20 – 25 %
Lúpica 5 %
Infección por el virus de la
Hepatitis B
8 %
Fuente: Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A y cols. Risk HLA-DQA1 and PLA (2)
R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2011.
El sistema del complemento ejerce un papel patogénico importante en esta entidad.
Los anticuerpos, una vez depositados en la pared del capilar glomerular, activan dicho
sistema. Los factores terminales del complemento (C5b-9) o perforina alteran la
estructura podocitaria y distorsionan sus diafragmas de hendidura, provocando la
aparición de proteinuria masiva6.
Nefropatías Membranosas secundarias
La NM es un prototipo de enfermedad renal causada por complejos inmunes. Se acepta
que los antígenos implicados (de origen infeccioso, farmacológico, tumoral o de otras
diversas procedencias) se depositan primero entre la membrana basal glomerular
(MBG) y los podocitos; los anticuerpos específicos generados contra estos antígenos
atraviesan la MBG para acoplarse con aquellos, dando lugar a la formación in situ de
los complejos inmunes. Existen numerosas entidades que pueden desencadenar una
NM secundaria; las más importantes se muestran en la (Tabla 2). La identificación
4
precisa de la causa es esencial, dado que el tratamiento específico de la enfermedad
(por ejemplo, resección del tumor, suspensión del fármaco desencadenante o
tratamiento de la infección responsable) conduce en muchos casos a la resolución del
síndrome nefrótico1,2.
Tabla 2. Causas más importantes de Nefropatía Membranosa Secundaria
Infecciones Paludismo, Filariasis, Esquistosomiasis, Sífilis, Lepra,
Infección por el virus de la hepatitis B o C.
Tumores Cáncer de colon, estómago, pulmón, melanoma, linfomas.
Fármacos Antiinflamatorios no esteroideos, Metales pesados (oro,
mercurio), Captopril, Penicilamina, Fluconazol, Probenecid,
Trimetadiona, Levamisol, terapia antiTNF.
Enfermedades
Sistémicas
Lupus Eritematoso Sistémico, Sjogren, Enfermedad mixta
del tejido conectivo, Sarcoidosis, Tiroiditis autoinmune,
Enfermedad por IgG4
Fuente: Fulladosa X, Praga M, Segarra A y cols. Glomerulonefritis membranosa.
Nefrología 2007; 27 (Supl 2): 70-86.
CUADRO CLÍNICO
En el 80 % de los casos la NM se presenta con un síndrome nefrótico completo
(proteinuria >3.5 g/24h, hipoalbuminemia, hiperlipidemia)7,8,9. La mayoría de los
casos, por tanto, son diagnosticados con relativa presteza, porque el paciente percibe
el edema típico del síndrome nefrótico. En el resto de los casos se detecta proteinuria
no nefrótica y el diagnóstico puede retrasarse considerablemente por la ausencia de
síntomas. Aunque la presencia de microhematuria es relativamente frecuente, la
hematuria macroscópica es muy rara y obliga a descartar la presencia de trombosis de
las venas renales o tumores urológicos.
5
Las manifestaciones clínicas y complicaciones son las de un síndrome nefrótico
(edema, hiperlipidemia, hipercoagulabilidad). Las trombosis venosas y, en ocasiones,
el tromboembolismo pulmonar consecuencia de la hipercoagulabilidad pueden ser la
primera manifestación clínica. El edema suele instaurarse de manera menos progresiva
aunque existe una gran variabilidad. Analíticamente, los pacientes muestran las
anomalías características del síndrome nefrótico (hiperlipidemia, hipoalbuminemia y
descenso de proteínas totales). Los niveles de complemento sérico son normales1,2,3.
En el momento del diagnóstico, la mayoría de NM presenta una función renal normal y
la tensión arterial suele ser también normal. La aparición de hipertensión arterial suele
relacionarse con el desarrollo de insuficiencia renal crónica. Los casos con proteinuria
masiva e hipoalbuminemia grave pueden presentar un deterioro progresivo de función
renal en los primeros meses de curso clínico. Además, como en todos los tipos de
síndrome nefrótico grave, pueden desencadenarse episodios de fracaso renal agudo
reversible, por dosis excesivas de diuréticos o uso de bloqueantes del sistema renina-
angiotensina-aldosterona en pacientes con inestabilidad hemodinámica secundaria a la
hipoalbuminemia. En los casos más graves puede detectarse la presencia de glucosuria
renal y otras manifestaciones de tubulopatía10, lo que probablemente se deba a
tubulotoxicidad directa de la proteinuria masiva.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La NM se caracteriza por un engrosamiento uniforme y difuso de la pared de los
capilares glomerulares, sin proliferación celular asociada. El engrosamiento es debido a
la presencia de depósitos de complejos inmunes a lo largo de la pared capilar. La
microscopía óptica revela, con las tinciones apropiadas (plata) unas imágenes muy
características de la enfermedad, las llamadas “púas” o “spikes” en su expresión
inglesa (Figura 1). Se trata de prolongaciones espiculares de la membrana basal hacia
el exterior que tratan de englobar los depósitos inmunes. Se distinguen cuatro estadios
anatomopatológicos de la NM: en el estadio I, se observan los depósitos de
inmunocomplejos, pero la pared capilar es aún normal, sin engrosamiento o con un
mínimo ensanchamiento difícil de diferenciar de la normalidad óptica. En el estadio II,
son ya evidentes el engrosamiento de la pared capilar glomerular y las “púas” o
6
“spikes” en las tinciones con plata. En el estadio III, las prolongaciones de la
membrana basal han logrado ya rodear los inmunocomplejos y las paredes capilares
muestran un claro engrosamiento y desestructuración. Finalmente, en el estadio IV se
observa una esclerosis avanzada, tanto de numerosos glomérulos como del
túbulointersticio1,2-5.
Figura 1. Imágenes características de los “spikes” o “púas” en la pared
capilar
Fuente: Fulladosa X, Praga M, Segarra A y cols. Glomerulonefritis membranosa.
Nefrología 2007; 27 (Supl 2): 70-86.
Es importante señalar que los estadios anatomopatológicos tienen una pobre
correlación con el pronóstico y con la respuesta al tratamiento, a excepción de la
fibrosis túbulointersticial7,8. Por otra parte, en el estadio I, la microscopía óptica no
permite la diferenciación con otras causas de síndrome nefrótico, como las lesiones
mínimas. Es necesaria la inmunofluorescencia, que muestra depósitos de IgG y C3 a lo
largo de la pared capilar, y la microscopía electrónica, cuyo hallazgo característico es la
presencia de depósitos electrodensos distribuidos homogéneamente por la vertiente
subepitelial de todos los glomérulos (Figura 2).
7
Figura 2. Microscopia electrónica en un caso de nefropatía membranosa.
Depósitos de inmunocomplejos (flecha) distribuidos regularmente a lo largo
de la cara externa de la membrana basal
Fuente: Fulladosa X, Praga M, Segarra A y cols. Glomerulonefritis membranosa.
Nefrología 2007; 27 (Supl 2): 70-86.
La (Tabla 3) resume los datos histológicos que deben orientar hacia la sospecha de una
NM secundaria11,12, como son la presencia de marcadores de activación de la vía
clásica del complemento, la presencia de inmunocomplejos en mesangio o
subendotelio, además de los típicos depósitos subepiteliales, y la predominancia de
IgG1-3 en lugar de la IgG4 característica de la NMI. La presencia de proliferación
celular glomerular y los cuerpos tubuloreticulares en células endoteliales son también
datos de sospecha de membranosa secundaria, sobre todo lúpica1.
8
Tabla 3. Datos Histológicos diferenciales entre las nefropatías membranosas
primarias y secundarias.
Nefropatías Membranosas Primarias
o Idiopáticas
Nefropatías Membranosas
Secundarias
Depósitos de C3 en la
inmunofluorescencia; ausencia de C1q y
otros marcadores de activación de la vía
clásica del complemento
Depósitos de C1q y otros marcadores de
activación de la vía clásica del
complemento
Depósitos de Inmunocomplejos
exclusivamente en localización
subepitelial e intramembranoso
Depósitos de inmunocomplejos en
mesangio y subendotelio además de
subepitelio
Predominancia de IgG1 y 3, también
otros tipos IgA, IgM
Predominancia de IgG4
Ausencia de Proliferación celular en
glomérulo
Puede existir proliferación celular
mesangial y endotelial
Presencia de estructuras tubuloreticulares
en las células endoteliales (sobre todo en
la membrana Lúpica)
Fuente: Yoshimoto K, Yokoyama H, Wada T y cols. Pathologic findings of initial
biopsies reflect the outcomes of membranous nephropathy. Kidney Int 2004; 65:148-
153.
CURSO CLÍNICO
Los pacientes con proteinuria no nefrótica presentan, en su mayoría, una evolución
favorable, con función renal estable y sin hipertensión7,8. En algunos casos, la
proteinuria puede aumentar hasta el desarrollo de un síndrome nefrótico completo,
9
pero por otra parte la aparición de remisiones espontáneas es más frecuente que en
los pacientes con síndrome nefrótico. Entre los pacientes con síndrome nefrótico, se
pueden distinguir tres modos diversos de evolución: aparición de remisión espontánea,
persistencia del síndrome nefrótico con función renal conservada y persistencia del
síndrome nefrótico con deterioro progresivo de función renal.
La aparición de remisiones espontáneas es una característica clave en la NM,
observable en un 30-45 % de los casos13,14. Se entiende por remisión espontánea la
desaparición del síndrome nefrótico con mantenimiento de la función renal, en
ausencia de tratamiento con corticosteroides o cualquier tipo de tratamiento
inmunosupresor. Las remisiones se definen como parciales cuando la proteinuria
disminuye por debajo del límite nefrótico (3.5 g/24 h) pero continúa siendo superior a
0.3 g/24h (algunos autores prefieren situar el límite en 0.5 g/24h) y completas cuando
la proteinuria se estabiliza por debajo de 0.3 g/24h1,5.
La frecuente aparición de remisiones espontáneas es un hecho conocido desde las
primeras descripciones de la NM. Las mujeres y los enfermos con escasa proteinuria
tienen una probabilidad mayor de remisión espontánea, así como los pacientes con
función renal completamente preservada. En un estudio multicéntrico español reciente,
que revisó la evolución a largo plazo de más de 300 casos de NM con síndrome
nefrótico que no habían sido tratados con corticosteroides u otros inmunosupresores15,
se confirmaron estos datos, pero se observó también que la aparición de remisión
espontánea puede verse en pacientes con graves proteinurias al comienzo de la
enfermedad (Tabla 4). Así, un 26 % de los pacientes con proteinurias iniciales > 8
g/24h y un 21% de los casos con más de 12 g/24h desarrollaron estas remisiones en
ausencia de tratamiento inmunosupresor. Como se observa en la (Tabla 4), un elevado
porcentaje de los enfermos que desarrollaron remisión espontánea recibieron
tratamiento con IECA o ARA II. Otros aspectos interesantes a destacar son que la gran
mayoría de remisiones aparecieron en los primeros dos años de la enfermedad y que la
proteinuria no desapareció abruptamente, sino que mostró un descenso gradual.
10
Los factores que significativamente predijeron una remisión espontánea fueron la
función renal y la cuantía de la proteinuria en el momento del diagnóstico de la
enfermedad, el tratamiento con IECA o ARA II y la reducción de más de un 50% de la
proteinuria basal durante el primer año de evolución. El pronóstico a largo plazo de los
enfermos con remisión espontánea completa o parcial fue excelente, con muy escasas
recaídas (6%) y una supervivencia renal del 100%. No se conocen los mecanismos
implicados en estas remisiones espontáneas1,9,10.
Tabla 4. Aparición de remisiones espontáneas según la proteinuria inicial.
Influencia del
tratamiento con IECA o ARA II
Proteinuria basal
(g/24h)
Remisión espontánea
(%)*
Pacientes tratados**
con IECA/ARA II (%)
3.5 – 8 (n=186) 69 (37.1) 59 (85.5)
8 – 12 (n=91) 24 (26.3) 17 (70.8)
> 12 (n=51) 11 (21.5) 7 (63.6)
• Número y porcentaje de pacientes con remisión espontánea según nivel de
proteinuria
** Número y porcentaje de pacientes con remisión espontánea tratados con
IECA/ARA II
Fuente: Du Buf-Vereijken PWG, Branten AJW, Wetzels JFM. Idiopathic membranous
nephropathy: Outline and rationale of a treatment strategy. Am J Kidney Dis 2005;
46:1012-1029.
Por el contrario, un 15-20% de los casos presenta un curso clínico agresivo, con
proteinuria masiva y un rápido declinar (a lo largo de los primeros 12-24 meses de
11
evolución) de la función renal16,17. Es importante diferenciar estos casos de evolución
agresiva, de los casos de fracaso renal agudo por factores reversibles, como puede ser
el uso excesivo de diuréticos o factores funcionales sobreañadidos al proceso
(hipotensión, depleción de volumen). El pronóstico de los casos agresivos, en ausencia
de tratamiento, es pobre16,17 aunque algunos presentan remisiones espontáneas de la
proteinuria seguidas de una estabilización o mejoría de la función renal18.
Finalmente, el resto de pacientes (40-60 %) presenta un síndrome nefrótico
mantenido, sin desarrollar remisión espontánea ni deterioro de función renal. Aunque
esta situación puede persistir años, el pronóstico renal es malo en caso de no remitir el
síndrome nefrótico, y el enfermo está expuesto a las complicaciones típicas del
síndrome nefrótico: trombosis venosas o un mayor riesgo de accidentes
cardiovasculares por la persistente dislipemia.
El conocimiento de estas variables evolutivas de la enfermedad es clave para un
correcto manejo de los pacientes con NM y para la prescripción de tratamientos
inmunosupresores.
MARCADORES PRONÓSTICOS
Los pacientes con NM necesitan un seguimiento inicial muy estrecho, con revisiones
cada 1-2 meses, para seguir la evolución de proteinuria y función renal. Los cambios
en estos parámetros van a anunciar la aparición de remisión espontánea o de un curso
agresivo, y estas evoluciones dispares suelen definirse en los primeros meses de
observación. La evolución de la proteinuria y la función renal durante los primeros 6
meses ha sido formulada matemáticamente por el Toronto Registry of
Glomerulonephritis para ser aplicada a cada caso individual, con el conocido Toronto
Risk Score19. El modelo ha sido validado en varios países y ofrece una seguridad de un
85-90 % para predecir un curso clínico desfavorable. Los pacientes, según este
modelo, se agruparían en las siguientes categorías: bajo riesgo de progresión (función
renal normal, proteinuria persistentemente < 4 gr/24h durante 6 meses), riesgo medio
(función renal normal y proteinuria 4-8 g/24h durante 6 meses) y riesgo elevado
(proteinuria > 8 g/24h durante 6 meses, independientemente de la función renal).
12
El grupo de Wetzels ha realizado varios estudios mostrando que una excreción urinaria
elevada de IgG y de algunas proteínas de bajo peso molecular como la α-1
microglobulina y la ß2-microglobulin es un marcador excelente para predecir el
desarrollo de insuficiencia renal, con una sensibilidad del 88 % y una especificidad del
91%20,21. La ventaja de estos marcadores urinarios respecto al Toronto Risk Score es
que no necesitan ser evaluados a lo largo de un periodo de tiempo, sino que su
medición única al comienzo del proceso arroja una muy importante información
predictiva. Sin embargo, no han sido aún validados por otros grupos.
Pero muy probablemente el marcador que va a cambiar nuestra sistemática de
monitorización de la NM es la determinación seriada de anti-PLA2R, en los enfermos
con positividad para estos anticuerpos22,23. Varios trabajos han descrito que el
tratamiento inmunosupresor disminuye significativamente los títulos de anti-PLA2R, y
que los pacientes que van a desarrollar una remisión, bien espontánea o inducida por
tratamiento, muestran un descenso de los títulos. Interesantemente, la disminución de
anti-PLA2R precede en varias semanas-meses el inicio de mejoría clínica, manifestada
por disminución de proteinuria. Los valores elevados de anti-PLA2R pueden predecir
también la recidiva de la enfermedad tras el trasplante renal.
TRATAMIENTO
El mejor conocimiento de la historia natural de la membranosa y un número discreto,
aunque importante, de estudios clínicos controlados, ha mejorado en los últimos años
el enfoque terapéutico de la entidad. Se acepta hoy en día que el tipo de tratamiento
debe adaptarse a las características de cada paciente, teniendo sobre todo en cuenta
las tres variantes evolutivas que comentamos en el apartado de “Curso Clínico”:
posibilidad de remisión espontánea, presentaciones agresivas y persistencia del
síndrome nefrótico sin deterioro de función renal por periodos prolongados de tiempo.
Tratamiento conservador. Periodo de observación sin tratamiento
inmunosupresor
Las recientemente publicadas guías KDIGO sobre tratamiento de las enfermedades
glomerulares24 recomiendan la instauración de tratamiento inmunosupresor solamente
en aquellos pacientes que mantienen proteinuria nefrótica tras un periodo de
13
observación de al menos 6 meses, y siempre que la proteinuria no tenga una clara
tendencia a la disminución durante dicho periodo. En esta fase de observación deben
instaurarse una serie de medidas conservadoras encaminadas a disminuir los riesgos
del síndrome nefrótico, disminuir el edema o facilitar la aparición de remisiones
espontáneas como los IECA o ARA II15. De este periodo de observación deberían
excluirse aquellos pacientes en los que se observa un progresivo deterioro de función
renal (incremento de la creatinina >30 % del valor basal durante los primeros 6-12
meses de evolución), los que presentan complicaciones causadas por el síndrome
nefrótico (por ejemplo tromboembolismo pulmonar) o los casos con hipoalbuminemia
extrema.
Durante el periodo de observación los pacientes deberían seguir una dieta baja en sal y
recibir diuréticos (Tiazidas, Furosemida, Antagonistas mineralocorticoides) en las dosis
y combinaciones requeridas para disminuir el edema y permitir una vida normal. El
tratamiento con IECA o ARA II, además de su indicación en pacientes hipertensos,
disminuye la cuantía de la proteinuria y facilita la aparición de remisiones espontáneas,
como se comentó anteriormente. Sin embargo su uso debe de ser cauteloso,
particularmente en enfermos sin hipertensión o con un volumen circulante efectivo
comprometido por hipoalbuminemia severa. La terapia hipolipemiante se debe
instaurar en pacientes con dislipidemia.
Un tema controvertido es la indicación de tratamiento anticoagulante. A pesar de que
la evidencia se basa solamente en estudios observacionales, las guías KDIGO
recomiendan su instauración en pacientes con hipoalbuminemia importante12, aunque
se ha desarrollado un algoritmo que genera una relación riesgo-beneficio para
anticoagulación profiláctica en pacientes con Glomerulopatía membranosa, y que
puede consultarse en: www.UNCkidney center.org\GN tools-team
14
Tratamiento de los casos con persistencia del síndrome nefrótico y sin
deterioro de función renal
La combinación de corticosteroides y Ciclofosfamida o Clorambucil, administrados de
forma cíclica durante 6 meses (meses 1, 3 y 5, corticosteroides; meses 2, 4 y 6, el
agente alquilante) se conoce como pauta o esquema de Ponticelli (Tabla5). Estudios
multicéntricos liderados por este autor han demostrado de manera concluyente la
efectividad de este tratamiento, cuando se compara con el manejo exclusivamente
conservador. En base a esta evidencia, las guías KDIGO24 recomiendan el esquema
cíclico de Ponticelli como la primera opción terapéutica en la NM. La tasa de remisiones
completas o parciales alcanza el 70-80 % de casos25,26,27, y el efecto favorable del
tratamiento se ha demostrado con seguimientos prolongados. Los efectos secundarios
pueden ser, no obstante, graves.
El equipo de Ponticelli demostró en otro estudio prospectivo que la Ciclofosfamida
conllevaba un menor número y gravedad de complicaciones, por lo que se ha tendido a
abandonar el uso de Clorambucil, a favor de la Ciclofosfamida bien sea oral o en pulsos
IV mensuales, inicialmente propuesto por Falk et al (2002). Medidas preventivas como
el Trimetroprin-Sulfametoxazol para prevenir infección por Pneumocystiis, Nistatina en
enjuagues bucales para prevención de micosis mucosa, y bifosfonatos en pacientes con
riesgo de osteoporosis son necesarias.
Algunos autores prefieren el uso paralelo, no cíclico, de los corticosteroides y agentes
alquilantes16,17, sin que existan estudios que hayan comparado qué pauta es superior.
Estudios prospectivos, por otra parte, han mostrado que el tratamiento único con
corticosteroides, sin agentes alquilantes, no es efectivo28.
15
Tabla 5. Tratamiento cíclico con corticoides y ciclofosfamida (Esquema
Ponticelli)
Mes 1 Metilprednisolona IV: 1 g diario durante los días 1,2 y 3. Prednisona
oral (0.5mg/kg/día) durante los 27 días restantes
Mes 2 Ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día)
Mes 3 Igual que el Mes 1
Mes 4 Igual que el Mes 2
Mes 5 Igual que el Mes 1
Mes 6 Igual que el Mes 2
Fuente: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis
Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int
Supplements 2012; 2: 139274.
Anticalcineurínicos
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que tanto la Ciclosporina29 como
el Tacrolimus30 son efectivos en la NM, induciendo remisión completa o parcial en más
del 70-80% de casos. Algunos estudios retrospectivos sugieren que el efecto favorable
de los anticalcineurínicos puede ser más rápido y acompañado de menores efectos
secundarios que la pauta de Ponticelli, pero no se han realizado estudios comparativos
de suficiente duración. La dosis inicial habitual de Ciclosporina es 3.5-5.0 mg/kg/d,
acompañada de esteroides, mientras que la de Tacrolimus es 0.05-0.075 mg/kg/d y no
necesita ir acompañada de esteroides30. Las dosis subsiguientes de ambos fármacos
deben de ser ajustadas según niveles sanguíneos. La duración recomendada del
tratamiento se sitúa en 12-18 meses y la suspensión debe ser gradual.
16
Además de su efecto inmunosupresor, los anticalcineurínicos ejercen un efecto
antiproteinúrico directo sobre la estructura del podocito a través de su interacción con
la Sinaptopodina31.La principal limitación en el uso de anticalcineurínicos en la NM es la
elevada tasa de recaídas, cercana al 50 %, que se observa al suspender el fármaco.
Estudios preliminares muestran que la administración de Rituximab antes de iniciar la
reducción de Tacrolimus puede disminuir significativamente el número de recaídas32.
Existen estudios en marcha para evaluar la eficacia de esta terapia secuencial con
Tacrolimus-Rituximab.
Rituximab
Diversas series de casos tratados con Rituximab, algunas de ellas con un número
importante de casos33,34, muestran que el Rituximab induce remisión completa o
parcial del síndrome nefrótico en un 50-60 % de los casos, con una buena tolerancia y
con una tendencia al aumento en el número de remisiones con un seguimiento más
prolongado34. Las dosis empleadas han oscilado entre 375 mg/m2/semana en cuatro
semanas consecutivas o bien 1 gramo cada 15 días por dos dosis. No existe una
correlación entre la depleción de linfocitos CD20 que el fármaco produce y la aparición
de remisiones o recaídas.
Aunque los datos acumulados en los últimos años son muy prometedores, se requieren
estudios controlados para demostrar de forma concluyente el efecto favorable del
Rituximab, aislado o combinado con otras terapias32. En pacientes sensibilizados al
Rituximab una alternativa seria la utilización de anticuerpos monoclonales contra CD20
de 2 y 3 generación Ofatumumab y Obinutuzumab.
Micofenolato
Estudios observacionales sugirieron la eficacia del Micofenolato en la NM35 . Sin
embargo, el único estudio controlado publicado hasta la fecha36 no demostró que los
enfermos tratados tuvieran un menor número de remisiones que los controles tratados
conservadoramente. Otros estudios observacionales sugieren que el Micofenolato
puede jugar un papel beneficioso en casos resistentes a otras terapias o que presentan
17
ya grados diversos, no avanzados, de insuficiencia renal37, pero se requieren más
estudios con este tipo de pacientes.
ACTH
La administración subcutánea de ACTH sintético ha mostrado una estimable eficacia en
pacientes con NM y síndrome nefrótico en series retrospectivas de casos y en un
estudio piloto prospectivo38,39. Estudios controlados actualmente en marcha informarán
de su eficacia a largo plazo y los efectos secundarios causados por el fármaco.
Tratamiento de las formas agresivas con deterioro progresivo de función renal
En este tipo particular de pacientes, el uso de anticalcineurínicos es difícil dada la
posible nefrotoxicidad de estos fármacos, y no existe experiencia con Rituximab,
Micofenolato u otros fármacos. Por ello, la opción terapéutica más aceptada es la pauta
de Ponticelli16, 17. Un estudio prospectivo controlado, recientemente publicado40, que
comparó la pauta de Ponticelli con la Ciclosporina y el tratamiento conservador en este
tipo de enfermos han confirmado esta postura, al mostrar que los primeros tuvieron
unos resultados estadísticamente superiores a los de los otros dos grupos.
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefrótica
Dado el buen pronóstico de estos casos, no existe indicación de tratamientos
inmunosupresores. El uso de IECA o ARA II en dosis apropiadas para mantener una
TA< 130/80 mmHg y ejercer un efecto antiproteinúrico sostenido, es la base del
tratamiento37,38.
Objetivos del tratamiento
Es importante recalcar que, mientras que en otras entidades como la nefropatía IgA el
pronóstico de pacientes con proteinuria >1g/24h es desfavorable, en la NM existe una
tolerancia mayor a cuantías superiores de proteinuria41,42. De hecho la inducción de
remisión parcial (proteinuria Figura 3), pueden considerarse satisfactoria.
18
Figura 3. Supervivencia renal según la evolución a remisión completa (RC),
remisión parcial (RP), o ausencia de remisión (NR)
Fuente: Troyanov S, Wall CA, Miller JA y cols. Idiopathic membranous nephropathy:
definition and relevance of a partial remission. Kidney Int 2004; 66:1199-1205
Estrategias globales de tratamiento
Dadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora, es
importante diseñar una estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las
características particulares de cada caso. En la (Figura 4) se esquematiza una de estas
estrategias.
19
Figura 4. Estrategias terapéuticas en la nefropatía membranosa según las
diferencias formas de presentación
Fuente: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis
Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int
Supplements 2012; 2: 139274.
Estrategias terapéuticas en la nefropatía membranosa según las
diferentes formas de presentación
(1) Todos los casos, salvo los descritos en (2)
Periodo de observación de al menos 6
meses, con tratamiento Conservador:
dieta sin sal, diuréticos, IECA/ARB.
Seguimiento estrecho. Posibilidad de
Remisión Espontánea
(2) Presentaciones agresivas, con
pérdida progresiva de función
renal o riesgo de complicaciones
graves del Síndrome Nefrótico:
Esteroides + Ciclofosfamida
(Esquema Ponticelli)
(3) Persistencia del Síndrome Nefrótico > 6 – 12
meses, sin tendencia a la disminución de
proteinuria y con función renal estable:
Esteroides + Ciclofosfamida
Anticalcineurinicos (Ciclosporina, Tacrolimus)
Rituximab
Micofenolato
ACTH
(4) Pacientes con proteinuria no
Nefrótica:
IECA, ARB
20
NM y transplante renal
No existen estudios controlados acerca del tratamiento más efectivo en los pacientes
con recidiva de NM o NM de novo en el riñón trasplantado. Algunos estudios
observacionales sugieren que el Rituximab puede ser una opción efectiva en un
elevado porcentaje de estos casos43.
Referencias Bibliográficas
1. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B y cols. Antenatal membranous
glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med
2002; 346:2053-2060. [Pubmed]
2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G y cols. M-type phospholipase A2
receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med
2009; 361:11-21 [Pubmed]
3. Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A y cols. Risk HLA-DQA1 and
PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;
364:616-626 [Pubmed]
4. Prunotto M, Carnevali ML, Candiano G y cols. Autoimmunity in
membranous nephropathy targets aldose reductase and SOD2. J Am Soc
Nephrol 2010; 21:507-519 [Pubmed]
5. Debiec H, Lefeu F, Kemper MJ y cols. Early-childhood membranous
nephropathy due to cationic bovine serum albumin. N Engl J Med 2011;
364:2101-2110 [Pubmed]
6. Schulze M, Brunckhorst R, Frei U, y cols. Elevated urinary excretion of the
C5b-9 membrane attack complex of complement indicates progression of
membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 1992; 3:614-622.
7. Glassock RJ. Diagnosis and natural course of membranous nephropathy.
Semin Nephrol 2003; 23:324-32.[Pubmed]
21
8. Cattran DC. Idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 2001;
59:1983-1994. [Pubmed]
9. Fulladosa X, Praga M, Segarra A y cols. Glomerulonefritis membranosa.
Nefrología 2007; 27 (Supl 2): 70-86
10. Praga M, Andrés A, Hernández E y cols. Tubular dysfunction in nephrotic
syndrome: incidence and prognostic implications. Nephrol Dial Transplant 1991;
6:683-688. [Pubmed]
11. Jennette JC, Iskandar SS, Dalldorf FG. Pathologic differentiation between
lupus and nonlupus membranous nephropathy. Kidney Int 1983; 24:377-385
[Pubmed]
12. Yoshimoto K, Yokoyama H, Wada T y cols. Pathologic findings of initial
biopsies reflect the outcomes of membranous nephropathy. Kidney Int 2004;
65:148-153. [Pubmed]
13. Schieppati A, Mosconi L, Perna A y cols. Prognosis of untreated patients
with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:85-89
[Pubmed]
14. Donadio JJV, Torres VE, Velosa JA y cols. Idiopathic membranous
nephropathy: The natural history of untreated patients. Kidney Int 1988;
33:708-715 [Pubmed]
15. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A y cols. Spontaneous Remission of
Nephrotic Syndrome in Idiopathic Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol
2010; 21:697-704. [Pubmed]
16. du Buf-Vereijken PWG, Branten AJW, Wetzels JFM. Idiopathic
membranous nephropathy: Outline and rationale of a treatment strategy. Am J
Kidney Dis 2005; 46:1012-1029. [Pubmed]
22
17. Torres A, Domínguez-Gil B, Carreño A y cols. Conservative versus
inmunosuppresive treatment of patients with idiopathic membranous
nephropathy and deteriorating renal function. Kidney Int 2002; 61:219-227.
[Pubmed]
18. Polanco N, Gutiérrez E, Rivera F y cols. Spontaneous remission of nephrotic
syndrome in membranous nephropathy with chronic renal impairment. Nephrol
Dial Transplant 2012; 27:231-234 [Pubmed]
19. Cattran, DC, Pei Y, Greenwood C y cols. Validation of a predictive model of
idiopathic membranous nephropathy: its clinical and research implications.
Kidney Int 1997; 51 (3): 901-907 [Pubmed]
20. van den Brand JA, Hofstra J, Wetzels JFM. Low-molecular weight proteins
as prognostic markers in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc
Nephrol 2011; 6 (12): 2846?2853 [Pubmed]
21. Branten AJ, du Buf-Vereijken PW, Klasen IS y cols. Urinary excretion of
?2-microglobulin and IgG predict prognosis in idiopathic membranous
nephropathy: a validation study. J Am Soc Nephrol 2005; 16 (1):
169?174[Pubmed]
22. Hofstra J, Beck LH, Wetzels JFM y cols. Antiphospholipase A2 receptor
antibodies correlate with clinical status in idiopathic membranous nephropathy.
Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6 (6): 1286?1291 [Pubmed]
23. Beck LH, du Buf-Vereijken PW, Klasen IS y cols. Rituximab-induced
depletion of anti-PLA2R autoantibodies predicts response in membranous
nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011; 22 (8): 1543?1550 [Pubmed]
24. Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO)
Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for
Glomerulonephritis. Kidney Int Supplements 2012; 2: 139274.
23
25. Ponticelli C, Zuchelli P, Passerini P y cols. A 10-year follow-up of a
randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in membranous
nephropathy. Kidney Int 1995; 48:1600-1604 [Pubmed]
26. Ponticelli, C, Altieri, P, Scolari, F y cols. A randomized study comparing
methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus
cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol
1998; 9:444-450 [Pubmed]
27. Jha V, Ganquli A, Saha TK y cols. A randomized controlled trial of steroids
and cyclophosphamide in adults with idiopathic membranous nephropathy. J Am
Soc Nephrol 2007; 18:1899-1904 [Pubmed]
28. Cattran DC, Delmore T, Roscoe J, et al. A randomized controlled trial of
prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med
1989; 320:210-215. [Pubmed]
29. Cattran, DC, Appel, GB, Hebert, LA y cols. Cyclosporine in patients with
steroid-resistant membranous nephropathy: A randomized trial. Kidney Int
2001; 59:1484-1490. [Pubmed]
30. Praga M, Barrio V, Fernández-Juárez G, Luño J for the Grupo Español de
estudio de la nefropatía membranosa. Tacrolimus monotherapy in
membranous nephropathy: a randomized controlled trial. Kidney Int 2007;
71:924-930.[Pubmed]
31. Mathieson PW. Proteinuria and immunity-an overstated relationship?. N Engl J
Med 2008; 359:2492-2494.[Pubmed]
32. Segarra A, Praga, Ramos N. Successful treatment of membranous
glomerulonephritis with Rituximab in calcineurin inhibitor-dependent patients.
Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:1083-1088. [Pubmed]
24
33. Bomback AS, Derebail VK, McGregor JG. Rituximab therapy for
membranous nephropathy: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol 2009;
4:734-74 [Pubmed]
34. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A. Rituximab in idiopathic membranous
nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012; 23:1416-1425 [Pubmed]
35. Choi MJ, Eustace JA, Gimenez LF. Mycophenolate mofetil treatment for
primary glomerular diseases. Kidney Int 2002; 61:1098-1114 [Pubmed]
36. Dussol B, Morange S, Burtey S. Mycophenolate mofetil monotherapy in
membranous nephropathy: a 1-year randomized controlled trial. Am J Kidney
Dis 2008; 52 (4):699-705 [Pubmed]
37. Segarra A, Amoedo ML, Martínez García JM y cols. Efficacy and safety of
¿rescue teraphy¿ with mycophenolate mofetil in resistant primary
glomerulonephritis-A multicenter study. Nephrol Dial Transplant 2007;
22:1351-1360. [Pubmed]
38. Rauen T, Michaelis A, Floege J y cols. Case series of idiopathic membranous
nephropathy with long-term beneficial effects of ACTH peptide 1-24. Clin
Nephrol 2009; (6):637-42 [Pubmed]
39. Ponticelli C, Passerini P, Salvadori M y cols. A randomized pilot trial
comparing methylprednisolone plus a cytotoxic agent versus synthetic
adrenocorticotropin hormone in idiopathic membranous nephropathy. Am J
Kidney Dis 2006; 47:233-240. [Pubmed]
40. Howman A, Chapman TL, Langdon MM y cols. Immunosuppression for
progressive membranous nephropathy: a UK randomised controlled trial. Lancet
2013; 381:744-751. [Pubmed]
41. Cattran DC, Reich HN, Beanlands HJ y cols. The impact of sex in primary
glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:2247-2253. [Pubmed]
25
42. Troyanov S, Wall CA, Miller JA y cols. Idiopathic membranous nephropathy:
definition and relevance of a partial remission. Kidney Int 2004; 66:1199-1205
[Pubmed]
43. Sprangers B, Lefkowitz GI, Cohen SD y cols. Beneficial effect of Rituximab
in the treatment of recurrent idiopathic membranous nephropathy after kidney
transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:790-7 [Pubmed]
